專利名稱：用于無創(chuàng)測(cè)量血糖的設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療領(lǐng)域和特定疾病的治療，尤其涉及一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢患者的血糖水平的設(shè)備。
背景技術(shù)：
糖尿病及其并發(fā)癥對(duì)個(gè)人、家庭、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和國家產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟(jì)影響。由于直接和間接費(fèi)用，在2007年僅在美國用于糖尿病的年度開支估計(jì)超過$1700億(American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U. S. in 2007.DiabetesCare. 2008March, 31 (3) :1-20) 在2010年，用于糖尿病的衛(wèi)生保健支出預(yù)計(jì)占全世界衛(wèi)生保健總支出的11. 6%。估計(jì)全球?qū)⒂写蠹s2. 85億人在2010年患有糖尿病，占世界成人人口的 6. 6 %,預(yù)測(cè)到 2030 年有 4. 38 億(Intentational Diabetes Federation.DiabetesAtlas, Fourth edition. International Diabetes Federation, 2009)。 近年來，研究最終表明改善的血糖控制減少糖尿病的長(zhǎng)期并發(fā)癥(DCCTResearchGroup. The effect of intensive treatment of diabetes on the developmentand progression oflong-term complications in insulin-dependent diabetesmellitus. North England Journal ofMedicine. 1993 Sdp30 ；329 (14) :977-986 ;UKPDSGroup Intensive blood-glucose controlwith sulphonylureas or insulin comparedwith conventional treatment and risk ofcomplications in subjects with type 2diabetes (UKPDS33) · The Lancet. 1998 S印 12 ;352 (9131) :837-853)。根據(jù)美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)，血糖的自我監(jiān)測(cè)(SMBG)對(duì)用胰島素、口服劑和醫(yī)療營養(yǎng)治療的結(jié)果有積極影口向(American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations, Standardsof medical care in diabetes. Diabetes Care. 2006Jan29 :S4_S42)。在它的出版物“Consensus Statement A European Perspective”中，慕尼黑的糖尿病研究機(jī)構(gòu)推薦SMBG用于所有類型的糖尿病治療方法，以便實(shí)現(xiàn)接近正常的適當(dāng)血糖控制和值而不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(Schnell O 等人，Diabetes, Stoffwechselund Herz, 2009 ;4 :285-289)。此夕卜，最近由國際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)出版了帶有適當(dāng)推薦的專用指南以支持用于非胰島素治療T2DM患者的SMBG(基于臨床指南任務(wù)小組(International Diabetes FederationClinical Guidelines Taskforce)與 SMBG 國際工作小組(SMBG International Workinggroup)合作的研討會(huì)的建議。Guidelines onSeIf-Monitoring of Blood Glucose inNon-Insulin Treated Type 2 Diabetics. InternationalDiabetes Federation,2009)。SMBG在糖尿病教育和治療中具有若干優(yōu)點(diǎn)。它可以通過提供一種器械幫助促進(jìn)個(gè)人的糖尿病管理，所述器械用于每日生活方式習(xí)慣、個(gè)人血糖分布圖(包括鍛煉和食物攝取對(duì)該分布圖的影響)的影響的客觀反饋，并且由此準(zhǔn)許個(gè)人進(jìn)行必要的變化。而且，SMBG可以支持衛(wèi)生保健團(tuán)隊(duì)提供關(guān)于生活方式組成和降血糖(BG)藥療的個(gè)人定制建議，因此幫助實(shí)現(xiàn)特定血糖目標(biāo)。然而，在常規(guī)(有創(chuàng))SMBG中涉及的不便、花費(fèi)、疼痛和復(fù)雜性導(dǎo)致它的利用不足，主要用于 2 型糖尿病患者中(Mollema ED, Snoek FJ, Heine RJ, Van der PloegHM. Phobia of self-injecting and self-testing in insulin treated diabetespatients -Opportunities forscreening. Diabet Med. 2001 ；18 :671-674 ；Davidson MB，Castellanos M， Kain D， Duran P.The effect of self monitoring of blood glucoseconcentrations on glycated hemoglobin levels indiabetic patients not takinginsulin a blinded,randomized trial. Am J Med. 2005 ;118 (4) :422425 ；Hall RF，JosephDH, Schwartz-Barcott D Overcoming obstacles tobehavior change in diabetesself-management. Diabetes Educ. 2003 ；29 :303-311)。精確、無痛、便宜和易操作設(shè)備的可用性將促進(jìn)更頻繁的測(cè)試(Wagner J，Malchoff C，Abbott G. Invasiveness as aBarrier to Self-Monitoring of Blood Glucose in Diabetes. DiabetesTechnology &Therapeutics. 2005 August ；7 (4) :612-619 ;Soumerai SB，Mah C，Zhan F，Adams A，BaronM，F(xiàn)ajtova V，Ross-Degnan D. Effects of health maintenance organizationcoverageof self-monitoring devices on diabetes self-care and glycemic control.ArchInternMed. 2004 ；164 :645-652)，導(dǎo)致更嚴(yán)格的血糖控制和長(zhǎng)期并發(fā)癥和它們的相關(guān)衛(wèi)生 保健成本的延遲/減小。無創(chuàng)(NI)血糖監(jiān)測(cè)可以減小SMBG的成本并且顯著增加測(cè)試的頻率。NI方法中的主要關(guān)注點(diǎn)是獲得高精度結(jié)果，不管執(zhí)行非直接血液或間質(zhì)液測(cè)量的事實(shí)。所以，在醫(yī)療領(lǐng)域中公知地，為了診斷目的測(cè)量的多個(gè)重要血液成分之一是血糖，尤其對(duì)于糖尿病患者。用于確定血糖濃度的公知和典型技術(shù)是保管血液樣本并且將該血液應(yīng)用于酶催藥物比色條或電化學(xué)探頭。通常，這從手指針刺實(shí)現(xiàn)。對(duì)于可能需要一天幾次測(cè)量血糖的糖尿病患者，顯然可以理解該程序?qū)е潞艽蟮牟贿m、對(duì)皮膚的明顯刺激，并且當(dāng)然，特別當(dāng)手指被針刺時(shí)導(dǎo)致感染。多年來，有許多程序用于監(jiān)測(cè)和測(cè)量人和動(dòng)物中的血糖水平。然而，這些方法通常涉及有創(chuàng)技術(shù)，并且因此具有一定程度的風(fēng)險(xiǎn)，或者使患者至少有些不適。近來，開發(fā)了一些無創(chuàng)程序，但是它們?nèi)匀徊⒉豢偸翘峁┭堑淖罴褱y(cè)量。目前，沒有可行的可靠解決方案。多數(shù)無創(chuàng)監(jiān)測(cè)技術(shù)集中于使用入射輻射，所述入射輻射能夠穿透組織和探測(cè)血液。目前已知的無創(chuàng)血糖測(cè)量方法主要基于光學(xué)技術(shù)。不太成功的和比較罕見的電測(cè)量集中于指定頻率范圍(典型地為1-50MHZ)內(nèi)的水溶液的介電性質(zhì)。在一種形式或另一種中，這樣的方法試圖監(jiān)測(cè)血糖或其他被分析濃度對(duì)血糖自身或?qū)λ亩斡绊懙慕殡婎l率響應(yīng)的影響。盡管對(duì)聲監(jiān)測(cè)的使用進(jìn)行了研究，但是研究主要涉及器官之間的聲速度的差異。這些研究試圖使聲速度變化與慢性或連續(xù)疾病狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。另外，有一大批醫(yī)學(xué)或科學(xué)文獻(xiàn)涉及器官的聲吸收和散射性質(zhì)用于成像、治療甚至診斷目的。在現(xiàn)有技術(shù)中，僅僅測(cè)量一個(gè)參數(shù)。因此，增加了誤差的可能性。Freger (美國專利6，954，662)公開了一種用于測(cè)量通過血液的聲音的速度、血液的傳導(dǎo)率和血液的熱容量的無創(chuàng)技術(shù)和方法(而不是設(shè)備)。其后，計(jì)算三個(gè)測(cè)量中的每一個(gè)的血糖水平并且通過三個(gè)算出的血糖值的加權(quán)平均確定最終血糖值。盡管Freger提到可以對(duì)通過血液的聲音的速度、血液的傳導(dǎo)率和血液的熱容量進(jìn)行測(cè)量，但是未公開任何設(shè)備怎樣可以被構(gòu)造用于實(shí)現(xiàn)這樣的測(cè)量。所以，在這里公開和要求權(quán)利的發(fā)明是Freger的改進(jìn)并且指定了可以在其中實(shí)現(xiàn)這些測(cè)量的專用設(shè)備。所以，需要一種用于通過在單一單體式設(shè)備中監(jiān)測(cè)多個(gè)參數(shù)來測(cè)量血糖水平的更精確無創(chuàng)設(shè)備。所以本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢者中的血糖水平的設(shè)備。這些目標(biāo)由權(quán)利要求和以下描述中的特征實(shí)現(xiàn)，尤其由與優(yōu)選的附加和/或備選實(shí)施例相關(guān)的本發(fā)明的以下優(yōu)選方面實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的這個(gè)和其他目標(biāo)由一種設(shè)備，優(yōu)選單體式設(shè)備實(shí)現(xiàn)，所述設(shè)備能夠通過三個(gè)不同的協(xié)議無創(chuàng)測(cè)量身體的血糖水平。特別地，根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備優(yōu)選地包括包含硬件并且也包含軟件應(yīng)用程序的主單元，和優(yōu)選用于附著到患者的外部單元(一個(gè)或多個(gè))/外部設(shè)備(一個(gè)或多個(gè))(優(yōu)選耳夾)。所述外部單元包括彼此連接的第一和第二部分，其中第一和第二部分位于所述外部單 元所附著的受檢者的一部分的相對(duì)側(cè)面上。例如，當(dāng)所述外部單元附著到患者的耳垂時(shí)，所述兩個(gè)相對(duì)側(cè)面分別位于耳垂的兩個(gè)相對(duì)側(cè)面上。優(yōu)選的是在所述單體式外部單元中包含實(shí)現(xiàn)血糖的三個(gè)獨(dú)立和不同無創(chuàng)測(cè)量的以下三個(gè)元件中的至少一個(gè)。另外，還優(yōu)選的是提供至少兩個(gè)或三個(gè)元件以分別實(shí)現(xiàn)血糖的兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立和不同無創(chuàng)測(cè)量。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，實(shí)現(xiàn)血糖的三個(gè)獨(dú)立和不同無創(chuàng)測(cè)量的至少三個(gè)不同元件設(shè)在單一、單體式外部設(shè)備內(nèi)，例如設(shè)在單一外殼內(nèi)。也應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)和理解每個(gè)測(cè)量通道本身并且獨(dú)自是新的和新穎的。因此每個(gè)測(cè)量通道可以獨(dú)自單獨(dú)(或與另外的其他測(cè)量通道)被使用。通過將三個(gè)測(cè)量通道組合到一個(gè)單體式設(shè)備中，從三個(gè)獨(dú)立和獨(dú)特測(cè)量通道獲得測(cè)量，由此優(yōu)化最終測(cè)量。對(duì)于通過使用超聲進(jìn)行的無創(chuàng)測(cè)量，優(yōu)選發(fā)射器(例如超聲發(fā)射器)和接收器(例如超聲接收器)安裝在外部單元的相對(duì)側(cè)面上。當(dāng)外部單元適配在患者上時(shí)，患者的身體的一部分(例如耳垂)位于發(fā)射器和接收器之間。當(dāng)接收合成信號(hào)時(shí)，在它穿過患者之后，接收器將信號(hào)發(fā)送到主單元供合適的算法進(jìn)行處理。在一些實(shí)施例中，薄膜可以用于覆蓋和保護(hù)發(fā)射器和接收器。為了實(shí)現(xiàn)電磁測(cè)量，電容器被限定在外部單元中。電容器板定位在外部設(shè)備的相對(duì)側(cè)面上并且布置在外部單元的部分之間的身體部分(例如耳垂)充當(dāng)電介質(zhì)。在一些情況下用于防護(hù)或覆蓋發(fā)射器和接收器的薄膜也可以充當(dāng)電容器板。第三技術(shù)基于測(cè)量血糖水平的熱技術(shù)。為此，優(yōu)選加熱器和傳感器設(shè)在外部設(shè)備。優(yōu)選的是將加熱器和傳感器(熱傳感器)設(shè)在外部設(shè)備的相對(duì)側(cè)面。然而根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，優(yōu)選的是將加熱器和傳感器安裝在兩個(gè)相對(duì)側(cè)面的相同側(cè)面上，例如，將加熱器和傳感器定位在外部單元的一個(gè)側(cè)面的尖端上。本發(fā)明的目標(biāo)例如由本發(fā)明的以下方面解決。根據(jù)第一方面，一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢者中的血糖水平的單體式設(shè)備包括超聲壓電元件，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分；電容器板，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞外部裝置可附連的受檢者的身體的所述部分，和連接到所述電容器板的自振蕩裝置；以及加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述設(shè)備還包括用于附著到受檢者的身體的外部裝置(例如耳夾)，其中所述超聲壓電元件、所述電容器板以及所述加熱器和傳感器包含在所述外部裝置內(nèi)。優(yōu)選地也可以有用于控制測(cè)量和計(jì)算血糖水平的主單元；和用于電連接所述主單元和所述外部裝置的裝置，其可以是電流的或無線的。優(yōu)選地，薄膜覆蓋所述超聲壓電元件。所述超聲壓電元件可以優(yōu)選地包括換能器和接收器。 優(yōu)選地，所述電容器板包括薄膜。在這樣的實(shí)施例中，所述薄膜也可以覆蓋所述超聲壓電兀件。一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例可以包括用于確定所述外部裝置的相對(duì)部分之間的距離的裝置。在一些實(shí)施例中，該裝置可以包括磁體和傳感器。優(yōu)選地也可以有設(shè)置所述外部裝置的相對(duì)部分之間的距離的調(diào)節(jié)螺釘。 在一些實(shí)施例中，可以包括環(huán)境溫度傳感器。根據(jù)其他方面，可以單獨(dú)利用單個(gè)測(cè)量通道。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢者中的血糖水平的設(shè)備可以包括外殼；以及電容器板，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分，和連接到所述電容器板的自振蕩裝置。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，該設(shè)備也包括用于基于組織阻抗信號(hào)計(jì)算血糖水平的處理裝置，和用于將組織阻抗信號(hào)傳送到所述處理裝置的裝置。該實(shí)施例可以包括由薄膜組成的電容器板。根據(jù)該實(shí)施例的一個(gè)備選型式，也可以有超聲壓電元件，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分。它可以包括由薄膜組成的電容器板并且所述薄膜可以覆蓋所述超聲壓電元件。該實(shí)施例的一個(gè)不同的備選型式可以包括超聲壓電元件，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分；用于檢測(cè)發(fā)射和接收波之間的相移的裝置；和處理裝置，用于基于所述相移計(jì)算血糖水平并且與所述用于檢測(cè)的裝置通信。根據(jù)該實(shí)施例的第三備選型式，也可以有加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上。它可以包括用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的所述處理裝置的裝置。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，一種附著到受檢者的身體的一部分用于無創(chuàng)測(cè)量血糖水平的設(shè)備包括超聲壓電元件，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分；以及用于檢測(cè)發(fā)射和接收波之間的相移的裝置。它可以優(yōu)選地包括處理裝置，用于基于所述相移計(jì)算血糖水平并且與所述用于檢測(cè)的裝置通信。根據(jù)該實(shí)施例的一個(gè)備選型式，也可以有加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上。它可以包括用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的所述處理裝置的裝置。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，一種附著到受檢者的身體的一部分用于無創(chuàng)測(cè)量血糖水平的設(shè)備包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上；以及用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的處理裝置的裝置。通過結(jié)合附圖和權(quán)利要求閱讀以下詳細(xì)描述將顯而易見本發(fā)明的其他目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)。


在說明書的結(jié)束部分特別地指出并且清楚地聲明了本發(fā)明的主題。然而，當(dāng)結(jié)合示出本發(fā)明的實(shí)施例的例子的附圖閱讀時(shí)，通過參考以下詳細(xì)描述可以最佳地理解本發(fā)明(關(guān)于構(gòu)造和操作方法)及其目標(biāo)、特征和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中圖I是本發(fā)明的視圖，顯示了主單元(MU)和個(gè)人耳夾(PEC)；
圖2是PEC的部分剖開和截面的側(cè)視圖；圖3是用于熱測(cè)量通道的一個(gè)實(shí)施例的傳感器-組織結(jié)構(gòu)的視圖；圖4是顯示加熱受檢者中的傳感器-組織結(jié)構(gòu)的原始過程的圖形，反映了不同的血糖水平；圖5是顯示受檢者中的積分和溫度修正等效熱信號(hào)與血糖水平的關(guān)系的圖形；圖6A是用于超聲測(cè)量通道的兩個(gè)超聲壓電元件之間的耳垂的示意圖；圖6B是顯示作為Δφ被測(cè)量的接收和發(fā)射波之間的相移的圖形；圖7是顯示相移與低頻范圍中的輸入換能器頻率的關(guān)系的圖形；并且顯示了在選定頻率的放大相移值，所述選定頻率是在受檢者校準(zhǔn)期間找到的最佳頻率；圖8是在超聲通道中的受檢者的圖形，顯示了經(jīng)溫度修正的相移(在選定頻率測(cè)量)與血糖水平的關(guān)系；圖9是顯示電磁通道的示意圖；圖10是顯示受檢者的經(jīng)溫度修正的電磁信號(hào)(頻率)與血糖水平的關(guān)系的圖形；圖11是耳夾的透視圖；圖12是耳夾的側(cè)視圖；圖13是耳夾的剖開和部分截面的側(cè)視圖；圖14Α是熱通道的元件的透視圖；圖14Β是熱通道的備選實(shí)施例的元件的部分截面端視圖；圖14C是類似于圖14b的視圖并且顯示了備選實(shí)施例；圖15是超聲換能器的第一薄膜的橫截面?zhèn)纫晥D，第一薄膜優(yōu)選地也充當(dāng)電磁通道的電容器的板中的一個(gè)；圖16是超聲換能器的第二薄膜的橫截面?zhèn)纫晥D，第二薄膜優(yōu)選地也充當(dāng)電磁通道的電容器的板中的一個(gè)；圖17A是耳夾的尖端的放大側(cè)視橫截面圖并且顯示了構(gòu)成測(cè)量通道的元件；以及圖17B是耳夾的尖端的一部分的放大頂視橫截面圖。
具體實(shí)施例方式在以下詳細(xì)描述中，為了提供本發(fā)明的透徹理解闡述了許多具體細(xì)節(jié)。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明可以在沒有這些具體細(xì)節(jié)的情況下被實(shí)施。在其他情況下，未詳細(xì)描述公知的方法、程序和部件以免使本發(fā)明的晦澀難解。通過參考附圖和以下描述可以最佳地理解系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例及其優(yōu)點(diǎn)，其中相似的數(shù)字指示各個(gè)圖的相似和相應(yīng)部分。對(duì)優(yōu)選實(shí)施例的參考是為了舉例說明和理解，而不應(yīng)當(dāng)被視為限制。盡管本文中的描述關(guān)于人類患者，但是應(yīng)當(dāng)理解本文中的設(shè)備可以用于測(cè)量包括動(dòng)物的任何受檢者中的血糖。特別地，該設(shè)備包括主單元10，所述主單元包含軟件應(yīng)用程序和用于附著到患者的外部單元12。典型地外部單元被放置在患者的(或受檢者的或動(dòng)物的)耳垂上，因此外部單元將典型地被配置為耳夾。電纜14優(yōu)選地用于提供主單元10和外部單元12之間的工作連接。應(yīng)當(dāng)理解也可以使用無線(例如藍(lán)牙)技術(shù)，并且可以避免電纜。
應(yīng)當(dāng)理解的是外部單元12可以被放置在受檢者的身體的任何其他合適的位置，例如腳趾、手指、拇指和第二指(食指)之間的蹼。通常它應(yīng)當(dāng)是具有類似于耳垂的皮膚和組織特性的身體部分。當(dāng)外部單元在身體上放置在不同于耳垂的地點(diǎn)時(shí)，算法的一些調(diào)節(jié)可能是必要的，原因是皮膚和組織特性在整個(gè)身體上是不均勻的。參考圖1，顯示了一種用于測(cè)量多個(gè)血糖值并且然后獲得最終血糖讀數(shù)的單體式無創(chuàng)設(shè)備。為了增加無創(chuàng)血糖測(cè)量的精度，根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備優(yōu)選地使用一種以上無創(chuàng)方法，優(yōu)選三種無創(chuàng)方法的組合超聲、電磁和熱。這些方法解釋血糖變化的組織生理反應(yīng)，由于兩個(gè)室的離子濃度、密度、壓縮性和水合的變化，導(dǎo)致細(xì)胞、間質(zhì)和血漿室的物理性質(zhì)(例如電和聲阻抗，以及熱傳遞(HT)特性)的變化。如圖I中所示,該無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)儀包括主單元(MU) 10,所述主單元驅(qū)動(dòng)位于被配置為個(gè)人耳夾(PFC) 12(圖I)的外部單元上的多個(gè)不同的傳感器通道，優(yōu)選三個(gè)不同的傳感器通道(優(yōu)選每種技術(shù)一個(gè))。為了執(zhí)行定點(diǎn)測(cè)量，PEC12在測(cè)量期間(大約I分鐘)在外部夾緊到用戶的耳垂并且之后被去除。電纜14(或任何公知的無線(例如藍(lán)牙)技術(shù))連接設(shè)備的這兩個(gè)部件。本發(fā)明的獨(dú)特方面在于(單一)外部單元12容納一個(gè)以上測(cè)量通道/協(xié)議。更優(yōu)選地它容納所有元件以實(shí)現(xiàn)多個(gè)獨(dú)立和不同的無創(chuàng)血糖測(cè)量。優(yōu)選地，外部單元容納元件以通過三個(gè)獨(dú)立和不同的技術(shù)實(shí)現(xiàn)三個(gè)獨(dú)立和不同的無創(chuàng)血糖測(cè)量。該單一外部設(shè)備提供的優(yōu)點(diǎn)在于僅僅單一設(shè)備必須附連到受檢者的身體，這方便了醫(yī)生和/或患者。在優(yōu)選實(shí)施例中外部單元被配置為耳夾12。也應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會(huì)和理解每個(gè)測(cè)量通道本身并且獨(dú)自是新的和新穎的。因此每個(gè)測(cè)量通道可以獨(dú)自單獨(dú)(或與另外的其他測(cè)量通道)被使用。通過將三個(gè)測(cè)量通道組合到一個(gè)單體式設(shè)備中，從三個(gè)獨(dú)立和獨(dú)特測(cè)量通道獲得測(cè)量，由此優(yōu)化最終讀數(shù)。由于水 / 電解質(zhì)移位(Hillier TA, Abbot RD, BarretEJ. Hyponatremia evaluating acorrection factor for hyperglycemia. Am J Med. 1999Apr ；106(4) :399-403 ；Moran SM, RLJamison. The variable hyponatremic response tohyperglycemia. West J Med. 1985Jan ；142 (I) :49-53)，血糖變化通過組織的熱容量(Zhao Z.Pulsed Photoacoustic Techniques andGlucose Determination in HumanBlood and Tissue. Acta Univ. Oul C169. Oulu, Finland, 2002)、密度(Toubal M, AsmaniM, Radziszewski E, Nongaillard B. Acoustic measurementof compressibility andthermal expansion coefficient of erythrocytes. Phys Med Biol. 1999 ;44 :1277-1287)和熱導(dǎo)率(Muramatsu Y, Tagawa A, Kasai T. Thermal Conductivity of SeveralLiquidFoods. Food Sci. Technol. Res. 2005 ；11(3) :288-294)的變化影響熱傳遞(HT)特性。因此，發(fā)生在多層傳感器-組織機(jī)械結(jié)構(gòu)中的熱傳遞過程的改變是血糖濃度的變化的直接結(jié)果(WisslerEH. Pennes1 1948paperrevisited. JAppl Physiol. 1998Jul ；85(1) :35-41)。血糖濃度越高，熱容量越低并且熱導(dǎo)率越低，因此響應(yīng)加熱導(dǎo)致外部組織層的溫度升高越大。由于根據(jù)本發(fā)明的傳感器(一個(gè)或多個(gè))(例如熱敏電阻器(一個(gè)或多個(gè)))優(yōu)選地安裝/附著在表皮層上，因此當(dāng)加熱時(shí)測(cè)量的溫度變化的速率和幅度大于內(nèi)部組織。根據(jù)本發(fā)明的熱方法將特定量的能量施加于組織。優(yōu)選地由已知量的能量施加于組織導(dǎo)致的溫度變化的速率和/或幅度都是組織的熱容量、密度和熱導(dǎo)率的函數(shù)。因此，根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備提供裝置使得通過測(cè)量在組織加熱預(yù)定持續(xù)時(shí)間之后獲得的HT特性的變化優(yōu)選地間接評(píng)價(jià)血糖水平。 圖3顯示了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的傳感器-組織結(jié)構(gòu)。底板充當(dāng)加熱器18并且熱導(dǎo)體20被包括(參見圖17)。熱傳感器22位于導(dǎo)體20之間的中間部分中。如圖2中所示，熱傳感器位于耳夾(PEC) 12的尖端24上。現(xiàn)在參考圖12和13，優(yōu)選地包括熱敏電阻器22，加熱器18和導(dǎo)體20的熱模塊位于耳朵26上，從耳夾12的一個(gè)側(cè)面的末端(例如在耳夾的第一部分上)延伸。相對(duì)表面28(即，耳夾的第二部分)優(yōu)選是空的，不帶有熱敏電阻器元件。換句話說，當(dāng)加熱器18和熱傳感器22位于耳夾的相同側(cè)面上時(shí)是優(yōu)選的。特別地，優(yōu)選的是當(dāng)外部單元12附連到耳垂時(shí)，加熱器18和熱傳感器22關(guān)于耳垂位于相同的側(cè)面上。如圖14A，14B和14C中所示，加熱器18優(yōu)選地被制造為板或塊并且優(yōu)選地由電阻器構(gòu)成。兩個(gè)板20固定到板的頂部以傳導(dǎo)熱能并且充當(dāng)導(dǎo)體20。這可以通過粘接、膠粘或結(jié)合或任何其他合適的手段實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選地導(dǎo)體20是鋁，但是可以使用任何導(dǎo)熱材料。在板的底部，優(yōu)選地設(shè)有焊盤30，所述焊盤可以用于將加熱器18連接到集成電路板42(參見圖13)。優(yōu)選地，外殼包含所有傳感器(例如熱敏電阻器)模塊化部件。理想地對(duì)于4伏系統(tǒng)，電阻器(例如加熱器板)具有23到43歐姆之間的電阻并且優(yōu)選為33歐姆。它生成在大約15° _45°C范圍內(nèi)的熱并且優(yōu)選為大約42-45攝氏度。可以使用任何合適的熱傳感器。加熱器將熱能送入耳朵中。它在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境溫度15_35°C開始加熱過程。通常耳垂的表面略熱，為28-32°C。加熱器的功率提供優(yōu)選0. 5瓦的最大值和優(yōu)選0. I瓦的最小值。然而根據(jù)其他優(yōu)選實(shí)施例，可以使用優(yōu)選地加熱更長(zhǎng)時(shí)間的帶有更小熱能的加熱器。也可以使用優(yōu)選地加熱更短時(shí)間的帶有更大熱能的加熱器。應(yīng)當(dāng)理解，熱敏電阻器模塊應(yīng)當(dāng)足夠小以適配在耳夾的尖端上。優(yōu)選地構(gòu)成加熱器18的電阻器板為大約5毫米長(zhǎng)，0. 6毫米厚和2. 4毫米寬。導(dǎo)體20優(yōu)選地為I. 5毫米長(zhǎng)，0. 7毫米厚和2. 4毫米寬。至于傳感器22，它優(yōu)選地為I. 30毫米長(zhǎng)，0. 8毫米厚和2. O毫米寬。這些是在市場(chǎng)上可獲得的標(biāo)準(zhǔn)元件；并且因此標(biāo)準(zhǔn)的可用傳感器不與電阻器板和導(dǎo)體一樣寬，而是略微延伸超出導(dǎo)體?？偝叽绲男〔町愂菬o關(guān)緊要的。
熱通道有若干可能的實(shí)施例。在圖14A中顯示了一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例。該實(shí)施例由熱傳感器(熱敏電阻器)22，加熱器18和熱導(dǎo)體20組成。接觸耳垂的熱模塊的表面涂覆有導(dǎo)熱生物相容涂層64。當(dāng)加熱器18被接通時(shí)，熱通量穿過熱導(dǎo)體20和熱敏電阻器22，通過涂層到達(dá)耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的熱吸收取決于血糖水平。熱敏電阻器22測(cè)量耳垂中的溫度的變化，所述溫度的變化受到耳垂的加熱強(qiáng)度和吸收影響。該溫度用于通過數(shù)據(jù)處理進(jìn)行分析以確定血糖水平。圖14B表示熱通道的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例。它由熱傳感器(熱敏電阻器)22，加熱器18和具有高熱導(dǎo)率的金屬薄膜58組成。這些部件(薄膜58，熱敏電阻器22和加熱器18)用導(dǎo)熱粘合劑54膠粘在一起。優(yōu)選地，薄膜58用粘合劑56粘接到PEC12。薄膜58的外表面具有與耳垂的良好熱接觸。當(dāng)加熱器18被接通時(shí)，熱通量穿過熱敏電阻器22和薄膜58到達(dá)耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的溫度變化取決于血糖水平，并且熱敏電阻器22測(cè)量耳垂中的溫度的變化，所述溫度的變化用于數(shù)據(jù)處理和確定血糖水平。在圖14C中顯示了熱通道的第三優(yōu)選實(shí)施例。它由熱傳感器(熱敏電阻器)22， 兩個(gè)加熱器18，印刷電路板(PCB)60和具有高熱導(dǎo)率的金屬薄膜58組成。這些部件(薄膜58，熱敏電阻器22和加熱器18)用導(dǎo)熱粘合劑54粘接在一起。優(yōu)選地，薄膜58用粘合劑56膠粘到PEC12。加熱器18和熱敏電阻器22焊接到PCB60上。薄膜58的外表面具有與耳垂的良好熱接觸。當(dāng)加熱器18被接通時(shí)，熱通量穿過薄膜58到達(dá)耳垂(或身體的其他部分)。耳垂的溫度變化取決于血糖水平，并且熱敏電阻器22測(cè)量耳垂中的溫度的變化，所述溫度的變化用于數(shù)據(jù)處理和確定血糖水平。圖4顯示了加熱受檢者中的傳感器-組織結(jié)構(gòu)的原始過程。加熱過程的不同曲線形狀表示不同的血糖濃度。溫度在圖4中以攝氏度表示。限定表面皮膚溫度和傳感器的初始溫度的邊界條件的環(huán)境溫度也對(duì)該過程有影響。所以，熱過程被積分和歸一化以考慮初始皮膚表面溫度，接著進(jìn)行環(huán)境和皮膚溫度之間的溫差的補(bǔ)償(方程I)。在圖5中顯示了作為血糖濃度的函數(shù)的積分、修正和補(bǔ)償信號(hào)(熱信號(hào))。Heat signal. = j F [Heat — process ).// - Tear ■ (/, - ) -k ■ (Tear - Tumh) (方程I)
_fo—其中h和tf是加熱過程的開始和結(jié)束時(shí)間；Τ·和Tamb是組織和環(huán)境溫度，并且k相應(yīng)地是溫度修正系數(shù)。圖5顯示了受檢者中的積分和溫度修正熱信號(hào)與血糖水平的關(guān)系。可以通過測(cè)量通過組織的聲速度間接地評(píng)價(jià)血糖濃度的變化。當(dāng)血糖濃度增加時(shí)，傳播速度也增加(Zhao Z. Pulsed Photoacoustic Techniques and GlucoseDetermination inHuman Blood and Tissue.Acta Univ.Oul C169.Oulu, Finland,2002 ；Toubal M, Asmani M, Radziszewski E, Nongaillard B.Acoustic measurementof compressibility and thermalexpansion coefficient of erythrocytes. Phys MedBiol. 1999 ；44 :1277-1287 ;美國專利5，119，819)。由于傳播速度線性地取決于血糖濃度，因此組織中的血糖含量越高，超聲波傳播通過它越快，因此減小了傳播的時(shí)間。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，超聲測(cè)量通道由靠近受檢者的耳垂16附連(或可附連)的壓電元件(具體地，超聲發(fā)射器34和超聲接收器36)組成。優(yōu)選地電子電路也被提供用于超聲測(cè)量通道。發(fā)射器34 (超聲壓電元件)位于外部設(shè)備中，使得(當(dāng)外部設(shè)備附連到耳垂時(shí))由發(fā)射器產(chǎn)生的連續(xù)超聲波以特征速度傳播通過耳垂，導(dǎo)致發(fā)射和接收波之間的相移(Δ妒)(圖6B)。壓電元件(發(fā)射器34和接收器36，可選地后面跟著放大器)布置在受檢者的耳垂的每個(gè)側(cè)面的一個(gè)上(例如參見圖6A)。主單元(MU) 10將信號(hào)發(fā)送到發(fā)射器34以發(fā)射信號(hào)。在傳播通過耳垂16之后，接收器36升高接收信號(hào)并且將它發(fā)回MU 10供算法進(jìn)行處理以獲得相應(yīng)的血糖值。在耳夾12的相對(duì)側(cè)面上布置有壓電元件(發(fā)射器36和接收器34)。通常，超聲元件對(duì)機(jī)械壓力敏感。為了保護(hù)元件和保持元件的功效，薄膜38和40優(yōu)選地被放置在超聲元件上(參見圖15和16)。優(yōu)選地，超聲傳導(dǎo)粘合劑或膠水(例如環(huán)氧樹脂)被放置在薄膜和超聲元件之間以將薄膜緊緊地保持在超聲元件上。通常粘合劑或膠水或環(huán)氧樹脂應(yīng)當(dāng)適合于傳導(dǎo)超聲波，因此信號(hào)損失極小。O. 05mm的層通常足以用于粘接材料。由于超聲壓電元件也布置在耳夾中，因此這里它們?cè)俅螒?yīng)當(dāng)被制造得較小。它們 可以是任何合適的尺寸，但是優(yōu)選地在本文中所示的優(yōu)選實(shí)施例中超聲壓電元件為圓形并且直徑為大約9. O毫米且厚度小于3. O毫米。薄膜38，40優(yōu)選地被制造為圓形并且具有大約9. 5毫米的直徑。應(yīng)當(dāng)理解的是任何尺寸是可接受的，只要它適配在耳夾中。導(dǎo)電和生物相容涂層優(yōu)選地被放置在薄膜38，40的外表面上以增強(qiáng)信號(hào)的傳播。典型地O. Olmm的涂層就足夠了。薄膜可以優(yōu)選地由鎳制造，鎳通常是生物穩(wěn)定的并且傳導(dǎo)信號(hào)良好?？梢允褂萌魏纹渌线m的材料，例如金或鈦。優(yōu)選地，薄膜38，40由帶有鎳涂層的銅制造。在一個(gè)備選實(shí)施例中，薄膜可以由不銹鋼制造并且將不需要涂層。在優(yōu)選實(shí)施例中，發(fā)現(xiàn)有利的是一個(gè)薄膜40是平坦的并且另一個(gè)38是凸出的。從適配的觀點(diǎn)來看該“混合”組合提供最佳解決方案，并且將設(shè)備牢固地保持在受檢者的耳垂上。頻率范圍可以從180K赫茲(18KHz)到I兆赫茲(IMHz)并且信號(hào)幅度可以從O. 5伏到3伏。接收信號(hào)幅度可以在5mV到50mV之間。優(yōu)選地接收器將信號(hào)放大大約20倍。如圖15和16中所示，超聲壓電元件優(yōu)選地適配到各自薄膜中，在它們之間有粘合劑(或環(huán)氧樹脂)層。速度是相位相關(guān)的(方程2)V = (I' X d) X 2π / Δφ (方程 2)其中f :頻率(Hz) ;Δφ湘移(弧度)；以及d :傳感器的壓電元件之間的距離(m)。在校準(zhǔn)期間，兩個(gè)最佳頻率被選擇，一個(gè)來自低頻范圍并且一個(gè)來自高頻范圍，其中所述頻率范圍是不交迭的。在校準(zhǔn)之后，在兩個(gè)選定頻率進(jìn)行測(cè)量。圖7顯示了作為函數(shù)族的測(cè)得相移值的圖形，所述函數(shù)族以激勵(lì)頻率作為自變量并且以血糖值作為族的參數(shù)。組織厚度確定測(cè)得相移循環(huán)的部分(上升或下降)。在圖7所示的布置中，循環(huán)的下降部分被顯示，導(dǎo)致G1 ΧΔ爐隨著血糖水平的增強(qiáng)而增加。圖7中的該圖形顯示了相移與低頻范圍中的輸入換能器頻率的關(guān)系。顯示了在選定頻率的放大相移值，所述選定頻率是在受檢者校準(zhǔn)期間找到的最佳頻率。圖形上的不同曲線適用于不同的血糖水平。公知的是超聲波的速度取決于傳播介質(zhì)溫度(美國專利5，119,819 ;Zips A,Faust U.Determination of biomass by ultrasonic measurements. Appl EnvironMicrobiol. 1989 July ；55 (7) 1801-1807 ；Sarvazyan A，Tatarinov A，SarvazyanN. Ultrasonic assessment of tissuehydration status. Ultrasonics. 2005 ；43 661-671)。環(huán)境溫度影響傳感器參數(shù)，而組織溫度影響組織自身中的波傳播。所以，使用環(huán)境和組織溫度的溫度修正是必要的。使用以下公式(方程3)對(duì)測(cè)得放大相移執(zhí)行溫度修正(圖8):
權(quán)利要求
1. 一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢者中的血糖水平的單體式設(shè)備包括 .1.超聲壓電元件，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分； .2.電容器板，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞所述外部裝置可附連的受檢者的身體的所述部分，和連接到所述電容器板的自振蕩裝置；以及 . 3.加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，還包括用于附著到所述受檢者的身體的外部裝置，其中所述超聲壓電元件、所述電容器板以及所述加熱器和所述傳感器包含在所述外部裝置內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設(shè)備，還包括用于控制測(cè)量和計(jì)算血糖水平的主單元；和用于電連接所述主單元和所述外部裝置的裝置。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中薄膜覆蓋所述超聲壓電元件。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的設(shè)備，其中所述超聲壓電元件包括換能器和接收器。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述電容器板包括薄膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述薄膜覆蓋所述超聲壓電元件。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其中所述外部裝置還包括用于確定所述外部裝置的相對(duì)部分之間的距離的裝置。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中用于確定的所述裝置包括磁體和傳感器。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中所述外部裝置還包括設(shè)置所述外部裝置的所述相對(duì)部分之間的距離的調(diào)節(jié)螺釘。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的設(shè)備，還包括環(huán)境溫度傳感器。
12.一種用于無創(chuàng)測(cè)量受檢者中的血糖水平的設(shè)備，包括外殼；以及電容器板，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分，和連接到所述電容器板的自振蕩裝置。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，還包括用于基于組織阻抗信號(hào)計(jì)算血糖水平的處理裝置，和用于將所述組織阻抗信號(hào)傳送到所述處理裝置的裝置。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其中所述電容器板包括薄膜。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，還包括超聲壓電元件，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的設(shè)備，其中所述電容器板包括薄膜。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的設(shè)備，其中所述薄膜覆蓋所述超聲壓電元件。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，還包括超聲壓電元件，其定位在所述外殼的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分；用于檢測(cè)發(fā)射和接收波之間的相移的裝置；和處理裝置，用于基于所述相移計(jì)算血糖水平并且與用于檢測(cè)的所述裝置通信。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，還包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的設(shè)備，還包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上；和用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的所述處理裝置的裝置。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，還包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上；和用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的所述處理裝置的裝置。
22.—種附著到受檢者的身體的一部分用于無創(chuàng)測(cè)量血糖水平的設(shè)備，包括超聲壓電元件，其定位在所述設(shè)備的相對(duì)部分上并且圍繞所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的一部分；以及用于檢測(cè)發(fā)射和接收波之間的相移的裝置。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的設(shè)備，還包括處理裝置，用于基于所述相移計(jì)算血糖水平并且與用于檢測(cè)的所述裝置通信。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的設(shè)備，還包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的設(shè)備，還包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上；和用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的所述處理裝置的裝置。
26.一種附著到受檢者的身體的一部分用于無創(chuàng)測(cè)量血糖水平的設(shè)備，包括加熱器和傳感器，其緊鄰所述設(shè)備可附連的受檢者的身體的所述部分定位在所述設(shè)備上；以及用于將熱傳遞特性傳送到用于計(jì)算血糖水平的處理裝置的裝置。
全文摘要
為了增加無創(chuàng)血糖測(cè)量的精度，該設(shè)備使用三種無創(chuàng)方法的組合超聲、電磁和熱。該無創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)儀包括驅(qū)動(dòng)三個(gè)不同傳感器通道(每種技術(shù)一個(gè))的主單元，所述傳感器通道位于被配置為附連到受檢者的耳垂的耳夾的外部單元上。為了實(shí)現(xiàn)超聲通道，超聲壓電元件定位在耳夾的相對(duì)部分上并且因此定位在耳垂的相對(duì)側(cè)面上。為了實(shí)現(xiàn)電磁通道，電容器板定位在耳夾的相對(duì)部分上并且耳垂充當(dāng)電介質(zhì)。熱通道包括緊鄰耳垂定位在耳夾上的加熱器和傳感器。
文檔編號(hào)A61B5/145GK102858242SQ201180021344
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者艾夫能·蓋爾, 艾力山德·M·瑞克曼, 尤金·奈迪斯, 尤利雅·梅薩爾, 艾力山德·克萊恩斯基, 安那托利·戴柏 申請(qǐng)人:艾迪完整應(yīng)用有限公司