專利名稱：結(jié)合生物礦物和金屬的脂質(zhì)體，它們的合成以及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物載體及其使用方法。更確切地說，本發(fā)明涉及靶向作用于硬組織 和金屬的脂質(zhì)體。
背景技術(shù)：
為了描述本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技術(shù)，整個說明書引用了多個公開物和專利文獻(xiàn)。這些引用文件各自通過引用結(jié)合在此，如同全文提出的。硬組織包括軟骨、牙齒以及骨骼，并且醫(yī)用植入體是多種多樣病癥和疾病(例如，齲齒、骨質(zhì)疏松癥、骨癌等等)的要求靶向遞送的治療劑的主體。已經(jīng)開發(fā)了許多治療劑來治療這些病癥和疾病。然而，這些治療劑的成功很大程度上受到不能以有效和持續(xù)的濃度被確切地傳遞到目標(biāo)組織的限制。本發(fā)明實現(xiàn)允許遞送多種化合物，例如這些治療劑，而不需要對這些被遞送合物進(jìn)行化學(xué)改性。發(fā)明概沭根據(jù)本發(fā)明，提供了具有以下化學(xué)式的功能化膽固醇Chol-X_T，其中X是一個連接域，T是至少一個結(jié)合硬組織和/或醫(yī)用植入體的靶向部分，并且Chol是膽固醇或其衍生物或類似物。本發(fā)明還包括含至少一種功能化膽固醇的脂質(zhì)體。這些脂質(zhì)體可以包括或包封至少一種可檢出的試劑和/或治療劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供具有以下化學(xué)式的聚乙二醇化磷脂Phos-X-T，其中X是一個連接域，T是至少一個結(jié)合硬組織和/或醫(yī)用植入體的靶向部分，并且Phos是一種磷脂或其衍生物或類似物。本發(fā)明還包括含至少一種聚乙二醇化磷脂的脂質(zhì)體。這些脂質(zhì)體可以包括或包封至少一種可檢出的試劑和/或治療劑。根據(jù)本發(fā)明的又另一個方面，提供了合成這些脂質(zhì)體、功能化膽固醇及這些聚乙二醇化磷脂的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了預(yù)防、治療或抑制骨相關(guān)疾病或病癥和/或口腔疾病或病癥的方法。在一個具體的實施方案中，這些方法包括施用本發(fā)明所述的至少一種脂質(zhì)體。附圖
簡要說明圖IA提供了一種合成阿侖磷酸鹽-三乙二醇-膽固醇的方案。圖IB提供了一種合成聚乙二醇化磷脂的方案。圖IC提供了一種含有以下三個主要組分的結(jié)合生物礦物的脂質(zhì)體的示意圖結(jié)合生物礦物的部分改性的膽固醇、磷酸類脂雙層以及包封在該脂質(zhì)體的中心的親水性抗菌劑。圖2提供了結(jié)合羥基磷灰石(HA)顆粒的脂質(zhì)體的圖像。經(jīng)檢測這些脂質(zhì)體是載有堿性玫瑰精B、熒光素、β -胡蘿卜素或載FITC的HPMA共聚物的常用脂質(zhì)體(分別如圖2Α、2C、2E及2G)，以及載有堿性玫瑰精B、熒光素、β -胡蘿卜素或載FITC的HPMA共聚物的結(jié)合生物礦物的脂質(zhì)體(分別如圖2B、2D、2F及2Η)。圖3是一個用于以下這些指示公式的每個金黃色葡萄球菌的生物膜的集落形成單位的圖。OX是苯唑西林；BL是與苯唑西林結(jié)合的脂質(zhì)體；NBL是沒有與苯唑西林結(jié)合的脂質(zhì)體；EBL是空白結(jié)合脂質(zhì)體；BC是空白對照物。本發(fā)明的詳細(xì)i兌明本發(fā)明包括結(jié)合生物礦物和金屬的脂質(zhì)體。本發(fā)明的這些脂質(zhì)體有效地結(jié)合生物 礦物和其他硬表面，例如骨(例如關(guān)節(jié))、牙齒、羥基磷灰石、磷酸鈣、醫(yī)用植入體(例如骨移植物、金屬植入體、不銹鋼)等等。本發(fā)明的這些遞送載體可以包封親水或疏水化合物。這些遞送載體還可以包封低分子量化合物(例如小的化合物、抗微生物劑、合成代謝劑)以及大的大分子(例如肽、蛋白、DNA、RNA、多糖、合成聚合物以及聚合物偶聯(lián)物)。在一個具體的實施方案中，這些脂質(zhì)體包封至少一種生物活性劑/化合物。本發(fā)明的這些脂質(zhì)體還可作為局部或全身的遞送平臺用于將成像和/或治療劑傳遞到所需的位置(例如骨、骨骼、牙齒或醫(yī)用植入體)。治療劑的例子包括，但不限于，小分子、骨合成代謝劑、酶抑制劑、血管發(fā)生促進(jìn)劑、抗微生物劑、他汀類、BMP類、Wnt信號傳導(dǎo)途徑的干擾劑、抗癌化療劑等等。在一個具體的實施方案中，這些脂質(zhì)體包封氟化物或含氟化物的鹽，例如NaF。這些脂質(zhì)體可以用于將氟化物傳遞到牙齒表面。飲用水中添加氟化物顯著地改善世界各地人們的牙齒健康。但同時它也是將骨骼暴露給氟化物的全身性的方法。因此，需要一種簡單且文化上可以接受的氟化物配方，以便持續(xù)地將附加的氟離子傳遞到牙齒表面。I.脂質(zhì)體在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了靶向作用于生物礦物、植入體、金屬及硬組織的脂質(zhì)體。如上文所述，本發(fā)明的這些脂質(zhì)體可以包括至少一種成像和/或治療劑。在一個實施方案中，這些脂質(zhì)體包括至少一種功能化膽固醇。在一個具體實施方案中，這些脂質(zhì)體包括至少一種具有以下化學(xué)式的化合物Chol-χ-τ，其中X是一個連接域，T是一個結(jié)合硬組織和/或醫(yī)用植入體的靶向部分，并且Chol是膽固醇或其衍生物或類似物。該連接域X是一個包含一個共價鍵的化學(xué)部分或者一個把該靶向部分共價地附接到該膽固醇上的原子的鏈。在一個具體實施方案中，該連接體可以包含從O (B卩，一個鍵)至約500個原子，約I至約100個原子，或者約I至50個原子。該連接體可以被連接到膽固醇的任何合成上可行的位置。在一個優(yōu)選實施方案中，該連接體被附接到膽固醇的-OH位置上。該連接體可以在生理環(huán)境或條件下被生物降解。該連接體還可以是不可降解的，并且可以是在生理環(huán)境或條件下不能被裂解的一個共價鍵或者任何其他化學(xué)結(jié)構(gòu)。示例性的連接體可以包括至少一種任選取代的飽和或不飽和的；直鏈、支鏈或環(huán)的烷基，鏈烯基或芳基的基團(tuán)。該連接體還可以是一種多肽(例如，從約I至約20個氨基酸)。在一個具體實施方案中，該連接體是一種聚合物、共聚物、兩親共聚物或者一個兩親嵌段共聚物(例如一個A-B-A嵌段共聚物)。在又一個實施方案中，該連接體是一種聚合物或一種包含至少一個氧化乙烯(EO)和/或氧化丙烯(PO)段的嵌段共聚物(例如，每個段有I至10個EO或PO單元)。在一個具體實施方案中，該連接體是三乙二醇。靶向部分(T)以下化合物，這些化合物積聚在硬組織(例如牙齒以及骨)和/或醫(yī)用植入體(例如骨移植物/植入體、涂敷羥基磷灰石的金屬植入體、如不銹鋼和鈦合金等金屬植入體、骨科植入體、牙植入體以及骨髓移植物)內(nèi)或上，而不是體內(nèi)的其他任何器官或組織。本發(fā)明的靶向部分包括，但不限于，葉酸、甘露糖、二膦酸鹽(酯)(例如阿侖磷酸鹽)、四環(huán)素及其類似物、唾液酸、丙二酸、N，N- 二羧基甲胺、4-氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、用于硬組織或植入材料(例如，F(xiàn)ab、人源化抗體和/或單鏈可變片段(scFv))的特異性抗體或其片段或衍生物以及肽(例如，包含約2至約100個(特別是6個)D-谷氨酸殘基、L-谷氨酸殘基、D-天冬氨酸殘基、L-天冬氨酸殘基、D-磷酸絲氨酸殘基、L-磷酸絲氨酸殘基、D-磷酸蘇氨酸殘基、L-磷酸蘇氨酸殘基、D-磷酸酪氨酸殘基和/或L-磷酸酪氨酸殘基的肽)。在一個具體實施方案中，該靶向部分是阿侖磷酸鹽。在一個具體實施方案中，該功能化膽固醇通過使具有以下化學(xué)式的一種化合物
權(quán)利要求
1.一種脂質(zhì)體，包括至少一種具有以下化學(xué)式的功能化膽固醇Chol-X-T，其中X是一個連接域，T是至少一個結(jié)合硬組織和/或醫(yī)用植入體的靶向部分，并且Chol是膽固醇或其衍生物或類似物。
2.如權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體，其中所述靶向部分選自下組，該組由以下各項組成二膦酸鹽(酯)、阿侖磷酸鹽、四環(huán)素、四環(huán)素類似物、唾液酸、丙二酸、N，N-二羧基甲胺、4-氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、用于硬組織或植入材料的特異性抗體或其片段或衍生物以及包含約2至約100個選自下組的氨基酸的肽，該組由以下各項組成D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-磷酸絲氨酸、L-磷酸絲氨酸、D-磷酸蘇氨酸、L-磷酸蘇氨酸、D-磷酸酪氨酸以及L-磷酸酪氨酸。
3.如權(quán)利要求2所述的脂質(zhì)體，其中所述靶向部分是阿侖磷酸鹽。
4.如權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體，其中所述的連接體包括一個烷基或者包含至少一個氧化乙烯(EO)和/或氧化丙烯(PO)段的一種聚合物或一種嵌段共聚物。
5.如權(quán)利要求4所述的脂質(zhì)體，其中所述連接體是三乙二醇。
6.如權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體，其中所述功能化膽固醇具有以下化學(xué)式
7.一種脂質(zhì)體，包括至少一種具有以下化學(xué)式的聚乙二醇化磷脂Phos-X-T，其中X是一個連接域，T是至少一個結(jié)合硬組織和/或醫(yī)用植入體的靶向部分，并且Phos是一種磷脂或其衍生物或類似物。
8.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述靶向部分選自下組，該組由以下各項組成葉酸、甘露糖、二膦酸鹽(酯)、阿侖磷酸鹽、四環(huán)素、四環(huán)素類似物、唾液酸、丙二酸、N，N-二羧基甲胺、4-氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、用于硬組織或植入材料的特異性抗體或其片段或衍生物以及包含約2至約100個選自下組的氨基酸的肽，該組由以下各項組成D-谷氨酸、L-谷氨酸、D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、D-磷酸絲氨酸、L-磷酸絲氨酸、D-磷酸蘇氨酸、L-磷酸蘇氨酸、D-磷酸酪氨酸以及L-磷酸酪氨酸。
9.如權(quán)利要求8所述的脂質(zhì)體，其中所述靶向部分是阿侖磷酸鹽。
10.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述連接體包括一個烷基或者包含至少一個氧化乙烯(EO)和/或氧化丙烯(PO)段的一種聚合物或一種嵌段共聚物。
11.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述磷脂選自下組，該組由以下各項組成磷脂酰膽堿(PC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)、大豆磷脂酰膽堿(soy PC)、卵磷脂酰膽堿(egg PC)、氫化卵磷脂酰膽堿(HEPC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二肉豆蘧酰磷脂酰膽堿(DMPC)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油(PG)，二肉豆蘧酰磷脂酰甘油(DMPG)，二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)，二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、磷脂酸(PA)、二肉豆蘧酰磷脂酸(DMPA)、二硬脂酰磷脂酸(DSPA)、二月桂酰磷脂酸(DLPA)、二棕櫚酰磷脂酸(DPPA)、含月桂酸、肉豆蘧酸，硬脂酰及棕櫚酸鏈的磷脂酸、磷脂酰乙醇胺(PE )、磷脂酰肌醇以及鞘磷脂。
12.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述聚乙二醇化磷脂具有以下化學(xué)式
13.如權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體,其中所述脂質(zhì)體包封至少一種可檢出的試劑。
14.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體包封至少一種可檢出的試劑。
15.如權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體包封至少一種治療劑。
16.如權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體，其中所述脂質(zhì)體包封至少一種治療劑。
17.如權(quán)利要求15所述的脂質(zhì)體，其中所述的治療劑選自下組，該組由以下各項組成氟化物、氟化鹽、一種抗微生物劑、一種抗生素、一種消炎藥、一種麻醉劑以及一種骨相關(guān)的治療藥物。
18.如權(quán)利要求16所述的脂質(zhì)體，其中所述的治療劑選自下組，該組由以下各項組成氟化物、氟化鹽、一種抗微生物劑、一種抗生素、一種消炎藥、一種麻醉劑以及一種骨相關(guān)的治療藥物。
19.一種組合物，包括至少一種權(quán)利要求I所述的脂質(zhì)體和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
20.一種組合物，包括至少一種權(quán)利要求7所述的脂質(zhì)體和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
21.—種抑制骨相關(guān)疾病或病癥和/或口腔疾病或病癥的方法，所述的方法包括對一位受試者施用如權(quán)利要求19所述的組合物。
22.—種抑制骨相關(guān)疾病或病癥和/或口腔疾病或病癥的方法，所述的方法包括對一位受試者施用如權(quán)利要求20所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物載體及其合成方法和使用方法。
文檔編號A61K9/127GK102811707SQ201180015108
公開日2012年12月5日 申請日期2011年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月8日
發(fā)明者王東, 劉新銘 申請人:內(nèi)布拉斯加大學(xué)董事委員會