專利名稱：緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋制劑，其控制活性成分從制劑的釋放并且實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的和持續(xù)的釋放。
背景技術(shù)：
緩釋制劑是有用的制劑，其能夠降低給藥頻率并且控制藥劑在血液中的濃度以便維持藥效。例如，使用緩釋制劑可以將藥劑例如布洛芬(半衰期2小時(shí))或鹽酸苯丙醇胺(半衰期4小時(shí))的給藥頻率從每天三次(通常必需的次數(shù))降低到每天兩次。而且，使用緩釋制劑可以控制藥劑例如茶堿在血液中的濃度以便獲得副作用的減少和長時(shí)間的藥效，其中該藥劑具有在其中發(fā)揮藥效或出現(xiàn)副作用的窄的濃度范圍。作為獲得這種緩釋制劑的一種方法，建議使用水溶性聚合物作為緩釋基質(zhì)的水凝膠基質(zhì)(專利文獻(xiàn)I至4)。4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-噠嗪酮(以 下簡寫為“化合物A”)或其藥用可接受的鹽是對(duì)磷酸二酯酶III酶具有抑制效果的化合物，并且已經(jīng)顯示出作為治療藥物用于例如哮喘的疾病的遠(yuǎn)大前途(專利文獻(xiàn)5)。然而，該化合物受到經(jīng)由肝的首過效應(yīng)的極大影響并且具有在血漿中約I. 5小時(shí)的非常短的半衰期。而且，由于眾所周知磷酸二酯酶III酶存在于許多內(nèi)臟中，需要適當(dāng)?shù)乜刂苹衔镌谘獫{中的濃度以便同時(shí)獲得它的活性并且避免副作用的發(fā)生。因此，優(yōu)選地，用于化合物A或它的藥用可接受的鹽的緩釋制劑降低化合物A的血漿最大濃度(Cmax)并且長時(shí)間維持血漿中的有效濃度。另一方面，化合物A的藥用可接受的鹽降低在約4. O或更高的pH范圍的它在水中的溶解度，并且大約在類似于腸道環(huán)境的中性PH范圍變得溶解性相當(dāng)差。因此，產(chǎn)生以下問題含有化合物A的藥用可接受的鹽的制劑在口服給予后的溶解方面是差的并且在對(duì)犬的可吸收性方面是低的，即，在禁食狀態(tài)的生物利用度為約10%。為了改進(jìn)這種差的溶解和可吸收性，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸例如檸檬酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，丙二酸、琥珀酸或馬來酸與化合物A的藥用可接受的鹽一起存在而得到這樣的制劑，其實(shí)現(xiàn)立即釋放(專利文獻(xiàn)6)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)酸例如檸檬酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，丙二酸、琥珀酸或馬來酸與化合物A的藥用可接受的鹽一起存在，并且水凝膠基質(zhì)例如羧基乙烯基聚合物與此混合時(shí)，化合物A從制劑中的溶解可以獨(dú)立于pH而控制(專利文獻(xiàn)7)。然而，這樣得到的制劑僅僅延遲化合物A的達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間(Tmax)，在緩釋制劑必需的性能，即，Cfflax的降低和血漿中有效濃度的維持方面，是不足的。引用列表 專利文獻(xiàn)
[專利文獻(xiàn) I] JP 63-215620 A [專利文獻(xiàn) 2] JP 62-120315 A [專利文獻(xiàn) 3] WO 1998/041210 [專利文獻(xiàn) 4] JP 06-330524 A[專利文獻(xiàn) 5] WO 1991/016314 [專利文獻(xiàn) 6] JP 10-273440 A [專利文獻(xiàn) 7] WO 2007/023729。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供緩釋制劑，其顯示獨(dú)立于PH的化合物A的溶解。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供緩釋制劑，其能夠控制化合物A的Cmax至適當(dāng)?shù)牧坎⑶乙虼四軌蚓S持化合物A在血漿中的水平至這樣的水平達(dá)長時(shí)間，在所述水平藥效可以被期望。解決問題的方法
令人驚奇地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述問題可以通過將化合物A的藥用可接受的鹽與羥丙甲 纖維素混合而解決。也就是說，本發(fā)明提供以下內(nèi)容
(1)緩釋制劑，其特征為，該緩釋制劑包含4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-批啶基甲基氨基)-3(2H)_噠嗪酮的藥用可接受的鹽和羥丙甲纖維素，且在該緩釋制劑中含有數(shù)量小于I質(zhì)量％的有機(jī)酸；
(2)根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其特征為進(jìn)一步包含藥用可接受的惰性載體；
(3)根據(jù)權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其特征為，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-噠嗪酮的藥用可接受的鹽是鹽酸鹽；
(4)根據(jù)權(quán)利要求I至3中任何一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征為，含有數(shù)量為O.5質(zhì)量％或更少的有機(jī)酸，基于總制劑；或
(5)根據(jù)權(quán)利要求I至4中任何一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征為不包含有機(jī)酸。發(fā)明的有益效果
本發(fā)明的緩釋制劑獨(dú)立于PH成功溶解化合物A，盡管化合物A具有依賴于pH的溶解度。而且，當(dāng)本發(fā)明的制劑口服給予時(shí)，化合物A的Cmax被控制至適當(dāng)?shù)牧?，并且化合物A在血漿中的水平可以維持至這樣的水平達(dá)長時(shí)間，在所述水平藥效可以被期望。


圖I顯示實(shí)施例I的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土SD，n=3)。圖2顯示對(duì)比例I的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土SD，n=3)。圖3顯示對(duì)比例2的制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖4顯示對(duì)比例3的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土SD，n=3)。圖5顯示對(duì)比例4的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖6顯示對(duì)比例5的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖7顯示對(duì)比例6的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖8顯示對(duì)比例7的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土SD，n=3)。圖9顯示實(shí)施例7，實(shí)施例8和對(duì)比例10的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土SD，n=3)。圖10顯示對(duì)比例11-15的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。
圖11顯示實(shí)施例9-11的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖12顯示實(shí)施例12-14的緩釋制劑的溶解測試結(jié)果(均值土 SD，n=3)。圖13顯示口服給予犬實(shí)施例2或3的緩釋制劑或?qū)Ρ壤?的普通制劑后化合物A的血漿濃度曲線(均值土SD，n=8)。圖14顯示口服給予犬實(shí)施例4，5或6的緩釋制劑或?qū)Ρ壤?的普通制劑后化合物A的血漿濃度曲線(均值土SD，n=8)。
具體實(shí)施方案本發(fā)明的緩釋制劑包含化合物A的藥用可接受的鹽，其是活性成分?；衔顰的藥用可接受的鹽沒有特別地限制，但優(yōu)選無機(jī)酸鹽，更優(yōu)選強(qiáng)無機(jī)酸鹽，還優(yōu)選鹽酸鹽，硫酸鹽或硝酸鹽，和最優(yōu)選鹽酸鹽。除了化合物A的藥用可接受的鹽，本發(fā)明的緩釋制劑包含 羥丙甲纖維素作為水凝膠基質(zhì)(其通常表示水溶脹聚合物)。在本發(fā)明中，“羥丙甲纖維素”和羥丙基甲基纖維素是同義的，其是纖維素的甲基醚和羥丙基醚的混合醚。在本發(fā)明中，可以使用對(duì)于甲氧基和羥丙基具有各種取代度的羥丙甲纖維素。羥丙甲纖維素的典型實(shí)例是1828，2208，2906和2910的取代度類型(例如，參見日本藥典第15版，887頁)，它們中的任何一個(gè)可用于本發(fā)明的緩釋制劑，但優(yōu)選2208或2910的取代度類型。而且，可以使用具有各種粘度的羥丙甲纖維素，但優(yōu)選具有50-10, OOOmPa · s的粘度的羥丙甲纖維素。在本發(fā)明中，羥丙甲纖維素在緩釋制劑中的含量優(yōu)選地是10-90質(zhì)量％，更優(yōu)選50-70質(zhì)量％。羥丙甲纖維素的量可以隨基質(zhì)的粘度而變化。例如，當(dāng)羥丙甲纖維素具有50-100mPa · s的粘度時(shí)，它的量優(yōu)選為40-90質(zhì)量％，當(dāng)羥丙甲纖維素具有4，000-100, OOOmPa · s的粘度時(shí)，它的量優(yōu)選為10-40質(zhì)量％。優(yōu)選地，本發(fā)明的緩釋制劑基本上不包含有機(jī)酸?；衔顰或其藥用可接受的鹽大致在類似于腸道環(huán)境的pH范圍在水中的溶解度是非常差的。然而，令人驚奇地，本發(fā)明的緩釋制劑通過不添加例如檸檬酸，酒石酸，蘋果酸，富馬酸，丙二酸、琥珀酸和馬來酸的有機(jī)酸而獲得期望的溶解和可吸收性，這對(duì)于改進(jìn)溶解度期望是有效的。在本文中，“基本上不包含有機(jī)酸”是指有機(jī)酸不以這樣的量含有以致上述化合物A或其藥用可接受的鹽允許實(shí)現(xiàn)改進(jìn)的溶解度。盡管優(yōu)選一點(diǎn)也不含有有機(jī)酸，但是有機(jī)酸可以以這樣少的量含有，使得化合物A或其藥用可接受的鹽的溶解度未受影響。當(dāng)有機(jī)酸以少量含有時(shí)，該量優(yōu)選小于I質(zhì)量％，更優(yōu)選O. 5質(zhì)量％或更少,按緩釋制劑計(jì)。在本發(fā)明中，惰性載體可以任選地被添加到緩釋制劑，并且可以通過常規(guī)方法作為粒化藥物，粉末化藥物，封裝藥物，片劑等提供。在本發(fā)明中，“惰性載體”表示除水凝膠基質(zhì)以外，與藥劑一起包含于制劑中但不顯示藥效的組分。例如，惰性載體包括賦形劑，潤滑齊 ，崩解劑，粘結(jié)劑，抗氧化劑，包衣劑，顏料，增香劑，表面活性劑，增塑劑等。作為用于本發(fā)明的賦形劑，例如，可以單獨(dú)地使用以下物質(zhì)或者以選自以下物質(zhì)中的兩種或更多種組合的方式使用乳糖，結(jié)晶纖維素，蔗糖，糖粉，粒狀糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨(糖)醇，玉米淀粉，淀粉，阿拉伯膠，糊精，支鏈淀粉(pullulan),輕質(zhì)無水娃酸,低取代的羥丙基纖維素，羧甲基纖維素鈉，合成硅酸鋁，和鋁鎂硅酸鹽(aluminum magnesiummetasilicate)。
作為用于本發(fā)明的潤滑劑，例如，可以單獨(dú)地使用以下物質(zhì)或者以選自以下物質(zhì)中的兩種或更多種組合的方式使用硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，滑石(talc)，輕質(zhì)無水娃酸，膠態(tài)二氧化娃，合成娃酸招，娃酸招鎂(magnesium aluminometasilicate),磷酸氫鈣，和無水磷酸氫鈣。給予本發(fā)明緩釋制劑的方式?jīng)]有特別地限制。除口服給予外，必要時(shí)可適當(dāng)選擇腸胃外藥劑例如栓劑，氣霧劑等。優(yōu)選口服給予。本發(fā)明的緩釋制劑可以獨(dú)立于pH溶解化合物A，盡管化合物A具有依賴于pH的溶解度。因此，當(dāng)制劑口服給予患者時(shí)，藥劑的溶解速率不因消化道中消化液的性能而改變，因此在個(gè)體中和個(gè)體之間的血漿中的藥劑濃度的變化性可以被最小化。而且，當(dāng)制劑口服給予時(shí)，化合物A的Cmax可以被控制至適當(dāng)?shù)牧?。如果Cmax上升至不必要的水平，副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。作為由于化合物A的副作用，脈搏率的增加等是預(yù)計(jì)的。因此，優(yōu)選維持這樣的血漿中的濃度，其中這樣的副作用不發(fā)生并且只有藥效可以被預(yù)期。
而且，當(dāng)本發(fā)明的制劑口服給予時(shí)，血漿中的有效濃度可以被長期維持。由于化合物A往往通過代謝而分解，已經(jīng)預(yù)期通過本發(fā)明的緩釋制劑長期維持血漿中的濃度是困難的。然而，出人意料地，根據(jù)本發(fā)明可以獲得化合物A的生物體的良好的可吸收性。
實(shí)施例(實(shí)施例1-3)
通過使用直接壓片方法將表I中所示的配方(每一片)壓縮成形來制備重量130mg/片和凸面(convex)直徑7mm的片劑。本文中，具有取代度2208的MET0L0SE90SH-100SR(Shin-Etsu Chemical Co. , Ltd.)用作羥丙甲纖維素，F(xiàn)LOW LAC100 (MeggleJapan Co. , Ltd.)用作乳糖水合物，Adsolider 101 (Freund Corporation)用作輕質(zhì)無水娃酸，和由Taihei Chemical Industrial Co. , Ltd.生產(chǎn)的一種用作硬脂酸鎂。[表 I]
權(quán)利要求
1.緩釋制劑，其特征為，該緩釋制劑包含4-溴-6_[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-批啶基甲基氨基)-3(2H)_噠嗪酮的藥用可接受的鹽和羥丙甲纖維素，且有機(jī)酸在該緩釋制齊U中以小于I質(zhì)量％的數(shù)量混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的緩釋制劑，其特征為進(jìn)一步包含藥用可接受的惰性載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的緩釋制劑，其特征為，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5- (3-吡啶基甲基氨基)-3 (2H)-噠嗪酮的藥用可接受的鹽是鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任何一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征為，有機(jī)酸以O(shè).5質(zhì)量％或更少的量混合，基于總制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任何一項(xiàng)的緩釋制劑，其特征為不包含有機(jī)酸。
全文摘要
公開了緩釋制劑，其以pH獨(dú)立的方式釋放難溶性藥劑。還公開了這樣的緩釋制劑，其能夠控制藥劑的Cmax至適當(dāng)?shù)牧坎⑶乙虼四軌蚓S持藥劑在血液中的水平至這樣的水平達(dá)長時(shí)間，在所述水平藥效可以被期望。具體地，公開了緩釋制劑，其特征為，包含4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮的藥用可接受的鹽，和羥丙甲纖維素。有機(jī)酸在緩釋制劑中以小于1質(zhì)量%的量混合。
文檔編號(hào)A61K47/38GK102740855SQ201180009310
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者上木戶伸吉, 伊藤修正, 平澤憲幸, 田崎昌彥 申請人:大正制藥株式會(huì)社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社