專利名稱：包含用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林和HMG-CoA還原酶抑制劑的復(fù)合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑(barrier)包被的阿司匹林，和b)HMG-CoA還原酶抑制劑。
背景技術(shù)：
高脂血癥是血漿中脂質(zhì)(如膽固醇、甘油三酯等)水平異常升高的病癥。高脂血癥尤其是高膽固醇血癥誘發(fā)動(dòng)脈血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈硬化是指脂質(zhì)在血管中厚積。它在臨床上是重要的，因?yàn)槠浯俪尚难芗膊∪缛毖孕呐K病、心絞痛和心肌梗塞。動(dòng)脈硬 化的預(yù)防可通過(guò)治療與其高度相關(guān)的高膽固醇血癥來(lái)實(shí)現(xiàn)。數(shù)十年來(lái)，HMG-CoA還原酶抑制劑已被用于治療高脂血癥。已知這類化合物降低人體內(nèi)總膽固醇和LDL-膽固醇并在一些個(gè)體中提高HDL-膽固醇。它們抑制參與HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸的HMG-CoA還原酶，這是膽固醇生物合成中的早期限速步驟。該過(guò)程增加了誘發(fā)動(dòng)脈硬化的LDL受體,使得血液中LDL的濃度降低(Grundy S. M. , N. Engl. J. Med.,319(1) :24-32, 25-26，31 (1988))。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括美伐他汀(美國(guó)專利No. 3，983，140)、洛伐他汀(也稱為莫維諾林(mevinolin);美國(guó)專利No. 4，231，227)、普伐他汀(美國(guó)專利No. 4，346，227和美國(guó)專利No. 4，410，629)、普伐他汀內(nèi)酯(美國(guó)專利No. 4，448，979)、新伐他汀(也稱為塞伐他汀(synvinolin);美國(guó)專利No. 4，448，784和美國(guó)專利4，450，171)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、西立伐他汀
坐寸o導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的另一個(gè)機(jī)制是血栓形成。血栓是通過(guò)血小板與血漿凝血因子在損傷血管中的相互作用而導(dǎo)致的，其還誘發(fā)動(dòng)脈硬化。阿司匹林被用作用來(lái)退熱的退熱劑，用來(lái)緩解輕微疼痛的止痛劑，以及用來(lái)預(yù)防動(dòng)脈血栓形成的藥劑。阿司匹林(也稱為乙酰水楊酸)不可逆地使環(huán)氧合酶乙?；?，從而抑制由血小板合成的以促進(jìn)血小板聚集的血栓素A2 (thromboxane A2, TXA2)的生成。這阻礙了血小板在血液中凝集,從而減少了血小板。HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林的組合可通過(guò)同時(shí)提供各自的藥效來(lái)用于治療多種心血管疾病，以及通過(guò)提供藥物協(xié)同作用來(lái)有效地治療心血管疾病。此外，與分別施用所述藥物相比，包含所述藥物組合的復(fù)合制劑可使得施用更容易。HMG-CoA還原酶抑制劑表現(xiàn)出低生物利用度并且在胃腸道中被吸收，因此使其在胃腸道中迅速釋放是有利的。同時(shí)，阿司匹林可表現(xiàn)出不利的副作用例如當(dāng)其在胃腸道中釋放時(shí)發(fā)生胃潰瘍或胃出血，并且當(dāng)阿司匹林和HMG-CoA還原酶抑制劑二者同時(shí)在胃腸道中釋放時(shí)，阿司匹林可與HMG-CoA還原酶抑制劑發(fā)生不利的相互作用。因此，需要使阿司匹林在小腸內(nèi)而不是胃內(nèi)釋放。本發(fā)明人已經(jīng)提交了關(guān)于包含含有阿司匹林之顆粒和含有HMG-CoA還原酶抑制劑之顆粒的制劑的申請(qǐng)(韓國(guó)申請(qǐng)公開No. 2009-0030452)。然而，在貯存過(guò)程中，制劑中的阿司匹林通過(guò)水解作用降解為水楊酸，并且所得水楊酸可使得在酸性條件下不穩(wěn)定的HMG-CoA還原酶抑制劑降解。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用含有疏水添加劑之屏障劑包被阿司匹林可防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶穩(wěn)定性降低。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其通過(guò)防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶抑制劑穩(wěn)定性降低而具有提高的貯存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA還原酶抑制劑。優(yōu)選地，所述屏障劑中疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總重量的3. 8% 60wt%。本發(fā)明的復(fù)合制劑對(duì)預(yù)防和治療心血管疾病表現(xiàn)出優(yōu)異的效果，通過(guò)防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶抑制劑穩(wěn)定性降低而顯示出提高的貯存穩(wěn)定性，從而可用于預(yù)防和治療心血管疾病。 附圖
簡(jiǎn)述本發(fā)明的上述和其它目的和特征將通過(guò)本發(fā)明的以下說(shuō)明并結(jié)合附圖而變得明顯。附圖分別示出圖I :在加速條件下4個(gè)月后本發(fā)明復(fù)合制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)，示出阿托伐他汀內(nèi)酯和水楊酸的量；圖2 :在加速條件下4個(gè)月后本發(fā)明復(fù)合制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)，示出瑞舒伐他汀內(nèi)酯和水楊酸的量；圖3 :在加速條件下4個(gè)月后取決于疏水添加劑的量的本發(fā)明復(fù)合制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn),示出阿托伐他汀內(nèi)酯和水楊酸的量；圖4 :實(shí)施例2和實(shí)施例4的經(jīng)包被阿司匹林丸粒、“阿司匹林腸溶劑#” (“Aspirin Protect ，，)和“Astrix ”的基于pH的I小時(shí)溶出速度；以及圖5 :本發(fā)明復(fù)合制劑基于疏水添加劑的量的I小時(shí)溶出速度的變化。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其包含a)作為第一藥理活性成分的用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林，其中所述疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總量的約3. 8% 60Wt% ;和b)作為第二藥理活性成分的HMG-CoA還原酶抑制劑。在下文中描述了組成本發(fā)明復(fù)合制劑的每種成分的特性和種類。(i)第一藥理活性成分(阿司匹林)阿司匹林在本發(fā)明中用作第一藥理活性成分，以通過(guò)阻止血液中的血小板聚集來(lái)預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓形成。阿司匹林可以以每制劑IOmg至2g的量以及以丸粒(pellet)或顆粒(granule)的形式使用。(ii)疏水添加劑(包衣基質(zhì))在本發(fā)明中使用疏水添加劑以阻斷水楊酸遷移進(jìn)入包含HMG-CoA還原酶抑制劑的顆粒層中，所述疏水添加劑的用途與根據(jù)pH釋放藥物的腸溶包衣基質(zhì)不同。當(dāng)用常規(guī)包衣基質(zhì)包被阿司匹林時(shí)，水溶性的和親水的阿司匹林或源自阿司匹林的水楊酸遷移至包衣層，然后滲透該層。但當(dāng)向該包衣層加入疏水添加劑時(shí)，可防止藥物遷移至包衣層并且防止隨之發(fā)生的所述藥物對(duì)HMC-CoA還原酶抑制劑的不利影響。這種疏水添加劑是與pH無(wú)關(guān)并且不用于持續(xù)釋放或延遲釋放的包衣基質(zhì)。疏水添加劑的實(shí)例包括蠟如巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯和蜂蠟；以及合成或半合成疏水性聚合物如乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯和醋酸纖維素。包含所述疏水添加劑的屏障劑還可包含增塑劑如檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、乙酰化甘油單酯、鄰苯二甲酸二乙酯和癸二酸二丁酯，并且還可包含制藥工業(yè)中常用的其它包衣基質(zhì)如HPMC、HPC、聚乙烯醇等。此外，滑石、二氧化鈦等可用于防止包衣過(guò)程中丸粒的粘連?；谄琳蟿┑目偭?，疏水添加劑的使用量按重量計(jì)可為約3. 8wt%或者更多，優(yōu)選按重量計(jì)不超過(guò)約60wt%。當(dāng)該量按重量計(jì)超過(guò)基于屏障劑總量的60wt%時(shí)，藥物的釋放將過(guò)度延遲。(iii)第二藥理活性成分(HMG-CoA還原酶抑制劑)將HMG-CoA還原酶抑制劑用作第二藥理活性成分以通過(guò)降低脂蛋白或脂質(zhì)的濃度來(lái)預(yù)防或治療高脂血癥和動(dòng)脈硬化。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀內(nèi)酯、匹伐他汀、柏伐他汀、維羅他汀(velostatin)、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其異構(gòu)體或其鹽和其組合。HMG-CoA還原酶抑制劑可以以每制劑5mg至80mg的量以及以顆?；蛲枇５男问绞褂?。(iv)腸溶包衣基質(zhì)本發(fā)明復(fù)合制劑還可在阿司匹林核心和疏水屏障劑之間包含腸溶包衣層。使用該腸溶包衣基質(zhì)的目的不在于防止釋放的水楊酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用。如本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)所證明的，腸溶包衣基質(zhì)的作用不足以抑制釋放的水楊酸的作用。使用腸溶包衣基質(zhì)的主要目的是使阿司匹林釋放進(jìn)入高PH的小腸(尤其是小腸上部)中而不是低pH的胃中。腸溶包衣基質(zhì)的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。基于I重量份的所述核心,所述包衣基質(zhì)可以0. I至0. 5的重量比使用。本發(fā)明的復(fù)合制劑還可包含用于增加HMG-CoA還原酶抑制劑穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑，穩(wěn)定劑的實(shí)例包括抗氧化劑如生育酚、丁羥甲苯(BHT)、丁羥苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和異抗壞血酸(erythorbic acid);礦物質(zhì)如 CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4 和 K2HPO3 ;堿性添加劑如甲葡胺、精氨酸和甘氨酸；以及另一些穩(wěn)定劑如有機(jī)酸，例如檸檬酸和富馬酸或其鹽。本發(fā)明的復(fù)合制劑可通過(guò)包括以下步驟的方法來(lái)制備(I)制備用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林顆?；蛲枇?；(2)制備HMG-CoA還原酶抑制劑顆?；蛲枇?；和
(3)用步驟⑴和⑵中制備的阿司匹林顆?；蛲枇：虷MG-CoA還原酶抑制劑顆?；蛲枇Ｌ畛淠z囊，或者壓制所述顆粒或丸粒。本發(fā)明復(fù)合制劑的每個(gè)制備過(guò)程可根據(jù)制藥工業(yè)中已知的常規(guī)工藝進(jìn)行。步驟(I)中制備的阿司匹林顆粒或丸粒的平均直徑優(yōu)選為1200 u m或更小，更優(yōu)選1000 y m或更小。當(dāng)丸粒尺寸大于1200i!m時(shí)，兩種藥理活性成分間的混合度變差，這可不利地影響片劑形式的復(fù)合制劑的均一性。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或治療心血管疾病的方法，其包括將本發(fā)明的復(fù)合制劑施用于有此需要的哺乳動(dòng)物。、
就包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物而言，本發(fā)明的復(fù)合制劑可作為活性成分以每天約0. 01mg/kg體重至100mg/kg體重、優(yōu)選0. 2mg/kg體重至50mg/kg體重的有效量按單劑量或分開的劑量口服施用。所述活性成分的劑量可根據(jù)多種相關(guān)因素如待治療對(duì)象的病癥、疾病的類型和嚴(yán)重程度、施用速率和醫(yī)生的意見(jiàn)進(jìn)行調(diào)整。在某些情況下，低于上述劑量的量可能是合適的。除非引起毒副作用，否則可使用大于上述劑量的量，并且該量可以每天以分開的劑量施用。以下實(shí)施例僅用于說(shuō)明的目的給出，并不旨在限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例I :阿司兀林丸粒和顆粒的制各<1~1>阿司兀林丸粒的制各根據(jù)表I,將阿司匹林(Spectrum Chemical, US)、輕丙基甲基纖維素(HPMC ；Shinetsu,日本)、朽1檬酸和滑石(Nippon talc,日本)溶解并分散于水與乙醇的混合溶液中以制備包含阿司匹林的包衣溶液。在使用流化床噴涂機(jī)(NQ-125，F(xiàn)uji Paudal,日本)流化微晶球形珠粒(cellet ；Pharmatrans)的同時(shí)噴灑該包衣溶液，以制備阿司匹林丸粒。<1~2>阿司兀林顆粒的制各根據(jù)表I,將阿司匹林、微晶纖維素(Avicel) (FMC biopolymer, US)、朽1檬酸和甘露醇混合并使用溶解在水和乙醇中的羥丙基甲基纖維素(HPC)揉合，接著使用擠出機(jī)(MG-55，Dalton,日本)擠出。然后，使用滾圓機(jī)(Q-230T，Dalton,日本)將所述擠出的產(chǎn)品滾圓以得到球形阿司匹林顆粒?！幢?>
權(quán)利要求
1.用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b) HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中所述疏水添加劑的量為基于所述屏障劑總重量的3. 8% 60wt % o
3.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中所述疏水添加劑選自巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、蜂蠟、乙基纖維素、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、 醋酸纖維素及其組合。
4.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自美伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀內(nèi)酯、匹伐他汀、柏伐他汀、維羅他汀、辛伐他汀、立伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀，以及它們的異構(gòu)體、鹽和組合。
5.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中所述HMG-CoA還原酶抑制劑的量為5mg至80mg。
6.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中所述阿司匹林的量為IOmg至2g。
7.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其還包含用于提高所述HMG-CoA還原酶抑制劑穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑。
8.權(quán)利要求7的復(fù)合制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自抗氧化劑、礦物質(zhì)、堿性添加劑以及有機(jī)酸及其鹽。
9.權(quán)利要求8的復(fù)合制劑，其中所述抗氧化劑是生育酚、丁羥甲苯(BHT)、丁羥苯甲醚(BHA)、抗壞血酸或異抗壞血酸，所述礦物質(zhì)是CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KH2PO4或K2HPO3,所述堿性添加劑是甲葡胺、精氨酸或甘氨酸，所述有機(jī)酸是檸檬酸或富馬酸。
10.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其中將所述阿司匹林和所述HMG-CoA還原酶中的每一種配制成丸?；蝾w粒。
11.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑，其在所述阿司匹林和所述屏障劑之間還包含腸溶包衣層。
12.權(quán)利要求11的復(fù)合制劑，其中所述腸溶包衣是羥丙基甲基纖維素酞酸酯、醋酸纖維素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物或醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
13.權(quán)利要求12的復(fù)合制劑，其中基于I重量份的核心，所述腸溶包衣的重量比為0.I至 0. 5。
14.權(quán)利要求I的復(fù)合制劑在制備用于預(yù)防或治療心血管疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療心血管疾病的復(fù)合制劑，其包含a)用含有疏水添加劑之屏障劑包被的阿司匹林；和b)HMG-CoA還原酶抑制劑，所述復(fù)合制劑通過(guò)防止由水楊酸造成的HMG-CoA還原酶穩(wěn)定性降低而具有提高的貯存穩(wěn)定性，從而用于治療高血壓和高膽固醇血癥。
文檔編號(hào)A61K31/60GK102740857SQ201180007812
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2011年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月2日
發(fā)明者崔俊榮, 樸宰賢, 李潤(rùn)娥, 禹鐘守, 羅榮俊, 金用鎰 申請(qǐng)人:韓美科學(xué)株式會(huì)社