專利名稱：干粉藥物輸送系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及用于為治療疾病或失調(diào)向肺呼吸道和肺循環(huán)輸送藥物的干粉吸入系統(tǒng)，該干粉吸入系統(tǒng)包括干粉吸入器、盒和藥物組合物。
背景技術(shù)：
將活性成分引入到循環(huán)系統(tǒng)的用于疾病治療的藥物輸送系統(tǒng)有很多，并且包括口月艮，透皮吸收，吸入，皮下和靜脈注射。通過吸入來輸送的藥物通常利用在空氣中相對于大氣壓力的正壓來輸送。近年來，已經(jīng)利用干粉吸入器實現(xiàn)了向肺組織的藥物輸送。干粉吸入器可以是呼吸驅(qū)動或呼吸供能的，并且通過將載體中的藥物顆粒轉(zhuǎn)化為細(xì)小的干粉來輸送藥物，其中該細(xì)小的干粉被夾帶到空氣中并且被病人吸入。利用干粉吸入器輸送的藥物不再僅用于治療肺疾病，而且還能被吸收到體循環(huán)中，使它們可用于治療很多疾病，包括但不限于糖尿病和肥胖癥。用于向肺輸送藥物的干粉吸入器包括粉末制劑的加藥系統(tǒng)，該粉末制劑通常散裝供應(yīng)或者量化為存儲在單位劑量室(例如硬膠囊或泡罩包裝)中的個人劑量。散裝容器裝配有由患者操作的測量系統(tǒng)，以在吸入之前從粉末中分離出來單次劑量。加藥的重復(fù)性要求藥物制劑是均勻的并且要求劑量可以連貫并且可重復(fù)地輸送給患者。因此，加藥系統(tǒng)在當(dāng)患者用藥時的吸氣動作期間，理想地操作以有效地完全排出全部藥物。然而，只要能夠?qū)崿F(xiàn)可重復(fù)給藥，則通常不需要完全排出。對于散裝容器，粉末制劑的流動性和長期的物理和機(jī)械穩(wěn)定性這方面，對于散裝容器來說比對于單個單位劑量容器更為關(guān)鍵。對于諸如泡罩之類的單位劑量室來說更容易實現(xiàn)良好的防潮保護(hù)。然而，用于制造泡罩的材料允許空氣進(jìn)入藥物室并且其后藥物隨著長期儲存而失效。此外，由于泡罩的穿刺膜(puncturingfilm)或剝離膜所產(chǎn)生的空氣導(dǎo)管結(jié)構(gòu)的變化，通過吸入、利用泡罩以輸送藥物的干粉吸入器遭受向肺部給藥的不連貫。本領(lǐng)域中的干粉吸入器通過在藥盒或小盒內(nèi)對粉末制劑進(jìn)行解聚、可以在吸氣動作期間產(chǎn)生藥物顆?；蜻m合的吸入羽流(inhalation plume)。在吸入期間從吸入器的嘴部(mouthpiece)排出的細(xì)小干粉的量，很大程度上取決于例如粉末制劑中的顆粒間附著力和吸入器將那些顆粒分離開以使它們適合吸入的效率。經(jīng)由肺循環(huán)輸送藥物的好處很多，并且可以包括快速進(jìn)入動脈循環(huán)，避免肝臟代謝藥物降解，易于使用，即沒有通過其他分配路徑進(jìn)行分配的不舒適。由于缺乏實用性和/或制造成本，用于肺部給藥的已開發(fā)的干粉吸入器迄今為止已取得了有限的功效?，F(xiàn)有技術(shù)的吸入器存在的一些長期問題包括缺乏設(shè)備的耐用性、劑量不連貫、設(shè)備不便，解聚性差，根據(jù)從推進(jìn)劑使用分離的輸送的問題，和/或缺乏患者的依從性。因此，發(fā)明人已確定了設(shè)計和制造具有連貫性的粉末輸送性能、容易使用無不適以及允許更好的患者依從性的離散(discrete)吸入器配置的吸入器的需求。
發(fā)明內(nèi)容本文所描述的一般地是用于肺部給藥的干粉吸入器系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括干粉吸入器和包括用于干粉吸入器的藥盒的容器，以將干粉制劑迅速有效地輸送到肺呼吸道。吸入系統(tǒng)的干粉制劑包括用于治療一種或多種疾病的活性劑，所述一種或多種疾病包括局部或全身疾病或功能紊亂，包括但不限于糖尿病、肥胖癥、疼痛、諸如偏頭痛等頭痛、中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病等，以及用于疫苗配方的輸送。干粉吸入器可以是呼吸供能的、緊湊的、可重復(fù)使用或一次性的系統(tǒng)，其可以具有各種形狀和尺寸，并且包括用于有效和迅速的輸送干粉藥物的空氣流管道通路。在一個實施例中，吸入器可以是有藥盒或無藥盒情況下使用的單位劑量的、可重復(fù)使用或一次性的吸入器。在無藥盒的情況下使用，我們指的是這樣的系統(tǒng)，其中設(shè)置了類似于藥盒的結(jié)構(gòu)并且該結(jié)構(gòu)集成到吸入器，并且該吸入器是單次使用和一次性的?；蛘?，在某些實施例中，系統(tǒng)包括單獨地設(shè)置并且安裝到例如由用戶使用的吸入器中的藥盒。在該實施例中，吸入器是可重復(fù)使用的吸入器，并且每次使用時在吸入器中安裝新藥盒。在另一實施例中，吸入器是一次性或可重復(fù)使用的多次劑量吸入器，其可以使用單次單位劑量藥盒，其安裝在吸入器中，或者安裝在內(nèi)置于吸入器或結(jié)構(gòu)上作為吸入器的一部分配置的類藥盒結(jié)構(gòu)中。在又一實施例中，干粉吸入系統(tǒng)包括有藥盒或無藥盒的干粉吸入設(shè)備或吸入器，以及包括用于肺部給藥的活性成分的藥物制劑。在某些實施例中，粉末輸送是到達(dá)包括肺泡區(qū)域的深肺的，并且在這些實施例的某些實施例中，活性劑被吸收到肺循環(huán)中用于全身輸送。系統(tǒng)還可包括有或無單位劑量藥盒的干粉吸入器以及藥物輸送制劑，該藥物輸送制劑包括例如二酮哌嗪以及諸如小分子、包括胰島素和胰高血糖素樣肽I的肽、多肽和蛋白質(zhì)等的活性成分。在一個實施例中，干粉吸入器包括殼體、可移動組件和嘴部，其中可移動組件可操作地配置成將容器從粉末保持位置移動到給藥位置。在該實施例和其他實施例中，可移動組件可以是通過各種機(jī)構(gòu)可移動的滑板、滑動托盤或溜板。在另一實施例中，干粉吸入器包括結(jié)構(gòu)上配置成具有打開位置的殼體和嘴部，以及可操作地配置成接收、保持藥盒和根據(jù)吸入器從打開位置到關(guān)閉位置的移動把藥盒從保持位置重新配置到配藥、給藥或藥物輸送位置的結(jié)構(gòu)。在本實施例的版本中，當(dāng)吸入器打開以卸載已使用的藥盒時，該機(jī)構(gòu)還可以在使用后將安裝在吸入器中的藥盒從給藥位置重新配置到更換位置，從而提示用戶藥盒已經(jīng)用盡。在一個實施例中，該機(jī)構(gòu)可在使用后將藥盒重新配置到可處理或丟棄位置。在這樣的實施例中，殼體在結(jié)構(gòu)上被配置成通過包括鉸鏈等的各種機(jī)構(gòu)可移動地連接到嘴部。被配置成接收安裝在吸入器中的藥盒并將其從保持位置重新配置到給藥位置的機(jī)構(gòu)，可被設(shè)計為基于吸入器組件的運動(例如從打開配置關(guān)閉設(shè)備)手動或自動地操作。在一個實施例中，用于重新配置藥盒的機(jī)構(gòu)包括連接到嘴部并可移動地連接到殼體的滑動托盤或滑板。在另一個實施例中，該機(jī)構(gòu)被安裝到或適用于吸入器并且包括集成地安裝在例如吸入器設(shè)備的鉸鏈內(nèi)的齒輪機(jī)構(gòu)。在又一實施例中，被可操作地配置成接收藥盒并將藥盒從保持位置重新配置到給藥配置的機(jī)構(gòu)，包括凸輪，該凸輪能夠基于例如殼體或嘴部的旋轉(zhuǎn)重新配置藥盒。[0014]在替換實施例中，干粉吸入器可以制作為單次使用、單位劑量的一次性吸入器，其可設(shè)置有配置成保持粉末藥物的容器，并且該容器可由用戶從保持配置移動到給藥配置，其中吸入器可具有第一和第二配置，其中第一配置是保持配置并且第二配置是定量給藥的給藥配置。在該實施例中，吸入器可設(shè)置成具有或無用于重新配置粉末容器的機(jī)構(gòu)。根據(jù)后面的實施例的粉末，容器可以直接由用戶重新配置。在該實施例的某些方面，吸入器和容器可被制造為兩件式吸入系統(tǒng)，其中粉末藥物在將設(shè)置組裝為保持位置之前，被提供到容器中。在該實施例中，容器被連接到吸入器體，并且容器可例如通過相對于包括嘴部的吸入器的頂部滑動、從保持配置移動到給藥配置。在又一實施例中，吸入器包括配置成接收容器的容器安裝區(qū)域，以及具有至少兩個進(jìn)氣孔和至少一個出氣孔的嘴部；其中所述至少兩個進(jìn)氣孔的一個進(jìn)氣孔與容器區(qū)域流體地連通，并且所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個經(jīng)由被配置成繞過容器區(qū)域的流動通路與所述至少一個出氣孔流體地連通。在一個實施例中，吸入器具有諸如接觸用戶的唇部或嘴的近端和遠(yuǎn)端等的相對兩端，并且包括嘴部和藥物容器；其中所述嘴部包括上表面和底部或下表面。嘴部下表面具有第一區(qū)域和第二區(qū)域，第一區(qū)域被配置成相對平坦以將容器維持在密封或保持配置，并且第二區(qū)域鄰近第一區(qū)域并相對于第一區(qū)域凸起。在該實施例中，容器可從保持配置移動到給藥配置并且反之亦然，并且在給藥配置中，嘴部下表面的第二凸起區(qū)域和容器形成或限定了空氣進(jìn)入通路，該空氣進(jìn)入通路允許環(huán)境空氣進(jìn)入容器的內(nèi)部體積或?qū)⑷萜鞯膬?nèi)部體積暴露給環(huán)境空氣。在一個實施例中，嘴部可具有多個開口，例如進(jìn)氣口、出氣口以及用于在配藥或給藥位置與藥物容器連通的至少一個開口，并且嘴部可被配置成具有一體連接的板，該板從吸入器的底表面?zhèn)冗呇由觳⑶揖哂邢蛭肫髯觳客怀龅耐咕?，該凸緣用作嘴部上的容器的軌道和支撐，以使得容器能夠沿著軌道從保持位置移動到配藥或給藥位置并且如果需要則退回到保持位置。在一個實施例中，藥物容器配置有從其上邊緣延伸以適用于嘴部板上的凸緣的翼狀突起或小翼。在一個實施例中，藥物容器可以滑板、滑動托盤或溜板的方式、由用戶從保持位置移動到給藥位置并且在給藥后退回到保持位置。在另一個實施例中，單次使用、單位劑量、一次性的吸入器可被構(gòu)造為具有滑板，滑板結(jié)合并可操作地配置到嘴部。在該實施例中，在滑板上的橋部可以緊靠或依靠在藥物容器的區(qū)域上、以沿著嘴部板軌道將容器從保持位置移動到配藥或給藥位置。在該實施例中，滑板可手動地操作以移動在嘴部軌道上的容器。在一個實施例中，干粉吸入器包括一個或多個空氣入口和一個或多個空氣出口。當(dāng)吸入器關(guān)閉時，至少一個空氣入口可以允許氣流進(jìn)入吸入器，并且至少一個空氣入口允許氣流進(jìn)入藥盒室或藥盒的內(nèi)部或適用于吸入的容器。在一個實施例中，吸入器具有開口，該開口在結(jié)構(gòu)上被配置成當(dāng)藥盒容器處于給藥位置時、與藥盒放置區(qū)域并且與藥盒進(jìn)氣口連通。進(jìn)入藥盒內(nèi)部的氣流可通過排出口或給藥口(一個或多個)從藥盒排出；或者進(jìn)入吸入器的容器的氣流可通過給藥口的至少一個排出。在該實施例中，藥盒進(jìn)氣口( 一個或多個)在結(jié)構(gòu)上被配置成使得，進(jìn)入藥盒內(nèi)部的空氣流的全部或一部分被引導(dǎo)至排出口或給藥口(一個或多個)。藥物容器在結(jié)構(gòu)上被配置成具有能夠引導(dǎo)空氣流的兩個相對的、相對曲線形狀的側(cè)面。在該實施例中，在吸入期間進(jìn)入空氣入口的氣流可以繞與給藥口的軸線相對垂直地軸、在容器的內(nèi)部循環(huán)，并且從而氣流可以升起、翻騰并有效地流化裝在藥盒中的粉末藥物。在該實施例和其他實施例中，在空氣管道中的流化粉末通過在流動通路中的方向或速度(即顆粒的加速度或減速度的變化)、可進(jìn)一步被解聚成更細(xì)小的粉末顆粒。在某些實施例中，加速度或減速度的變化可通過改變例如給藥口(一個或多個)、嘴部管道和/或其界面的角度和幾何形狀來實現(xiàn)，在這里所述的吸入器中，隨著顆粒穿過吸入器的顆粒的流化和加速機(jī)制是實現(xiàn)干粉制劑的解決和輸送的方法。在特定實施例中，用于解聚和分散粉末制劑的方法包括一個或多個步驟，諸如通過進(jìn)入容器的氣流啟動并加強(qiáng)的主要容器區(qū)域的翻騰；在通過離開容器的給藥口的氣流中的粉末的較快加速；在粉末排出給藥口時通過方向或速度的改變引起的粉末進(jìn)一步加速；在流動梯度內(nèi)導(dǎo)致的粉末顆粒的剪切，其中顆粒的上部的流動比顆粒下部的流動塊；由于在嘴部空氣管道內(nèi)的橫截面積的增大而導(dǎo)致的流動的減速；由于顆粒從較高壓力區(qū)移動到較低壓力區(qū)而導(dǎo)致的困在顆粒內(nèi)的空氣的膨脹，在流動通路中的任意點處的顆粒與流動管道之間的碰撞。在另一個實施例中，干粉吸入器包括嘴部；滑板、滑動托盤或溜板；配置成實現(xiàn)滑板或滑動托盤的運動的殼體，鉸鏈和齒輪機(jī)構(gòu)；其中嘴部和殼體通過鉸鏈可移動地連接。與干粉吸入器一起使用的藥盒可被制造成裝有用于吸入的任意干粉藥物。在一個實施例中，藥盒在結(jié)構(gòu)上被配置成適用于特定的干粉吸入器，并且可以根據(jù)一起使用的吸入器的形狀和尺寸(例如，如果吸入器具有允許平移運動或旋轉(zhuǎn)運動的機(jī)構(gòu))、以任意尺寸和形狀來制造。在一個實施例中，藥盒可配置有緊固機(jī)構(gòu)，例如，在藥盒頂部具有與吸入器中的相配合的斜邊對應(yīng)的斜邊，以使得使用時藥盒被緊固。在一個實施例中，藥盒包括容器和蓋或蓋子，其中容器可適用于蓋部的表面，并且容器可相對于蓋部移動，或者蓋部在容器上可移動并且可根據(jù)它的位置得到各種配置，例如保持配置、給藥配置或使用后配置。示例性實施例可包括保持藥物的封裝，該封裝配置成具有至少一個進(jìn)氣孔以允許氣流進(jìn)入封裝；至少一個給藥孔以允許氣流從封裝排出；所述進(jìn)氣孔配置成響應(yīng)于壓力梯度、引導(dǎo)在給藥孔處或在封裝內(nèi)靠近給藥孔的顆粒處的氣流的至少一部分。給藥孔(一個或多個)和進(jìn)氣孔各個單獨地具有諸如長方形、矩形、圓形、三角形、方形和橢圓形的形狀，并且可以相互靠近。在吸入期間，在吸入位置中，適用于吸入器的藥盒允許空氣流進(jìn)入封裝并與粉末混合以流化藥物。流化的藥物在封裝內(nèi)運動使得藥物逐漸通過給藥孔排出封裝，其中正排出給藥孔的流化藥物被并非源于封裝內(nèi)部的第二氣流剪切并沖淡。在一個實施例中，在內(nèi)部體積中的空氣流以環(huán)形方式旋轉(zhuǎn)以升起在容器或封裝中的粉末藥物，并且使被夾帶的粉末顆?；蚍勰﹫F(tuán)在容器的內(nèi)部體積中再循環(huán)、以在顆粒排出容器或一個或多個吸入器進(jìn)氣口或空氣入口或給藥孔之前促進(jìn)氣流翻騰，并且其中再循環(huán)的氣流能夠引起翻騰，或者在內(nèi)部體積中的空氣的非漩渦流用來解聚藥物。在一個實施例中，旋轉(zhuǎn)的軸線幾乎與重力方向垂直。在另一實施例中，旋轉(zhuǎn)的軸線幾乎與重力方向平行。并非源于封裝內(nèi)部的第二氣流進(jìn)一步用來解聚藥物。在該實施例中，通過用戶的吸氣產(chǎn)生壓差。用于干粉吸入器的藥盒包括:配置成保持藥物的封裝；允許氣流進(jìn)入封裝的至少一個進(jìn)氣口 ；以及允許氣流排出封裝的至少一個給藥口 ；所述至少一個進(jìn)氣口配置成響應(yīng)于壓差、在封裝內(nèi)的所述至少一個給藥口處引導(dǎo)進(jìn)入所述至少一個進(jìn)氣口的氣流的至少一部分。用于吸入器的單位劑量容器包括:基本平整的藥盒頂部，箭頭狀配置，其具有一個或多個進(jìn)氣孔、一個或多個給藥孔以及向下延伸的兩個側(cè)板，兩個側(cè)板每一個均具有軌道；以及容器，該容器可移動地配合到藥盒頂部的側(cè)板，并且該容器包括配置成具有相對杯狀結(jié)構(gòu)的室和限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面，其中所述杯狀結(jié)構(gòu)具有兩個相對平坦且平行的側(cè)面和相對圓形的底部；該容器可配置成與藥盒頂部一起實現(xiàn)保持位置和給藥位置；其中在與干粉吸入器一起使用時，在吸入期間，進(jìn)入內(nèi)部體積的氣流隨著其進(jìn)入內(nèi)部體積而分開，氣流的一部分通過一個或多個給藥孔排出，并且氣流的一部分在通過給藥孔排出之前在內(nèi)部體積的內(nèi)部旋轉(zhuǎn)并升起內(nèi)部體積中的粉末。在一個實施例中，提供了用于肺部藥物輸送的吸入系統(tǒng)，其包括:干粉吸入器，該干粉吸入器包括殼體和嘴部，嘴部具有進(jìn)氣口和出氣口、在進(jìn)氣口和出氣口之間的空氣管道以及結(jié)構(gòu)上配置成接收藥盒的開口 ；諸如滑板等的藥盒安裝機(jī)構(gòu)；藥盒，其配置成適用于干粉吸入器并且裝有用于吸入的干粉藥物；其中藥盒包括容器和具有一個或多個進(jìn)氣口或者一個或多個給藥口的蓋部；使用中的干粉吸入器系統(tǒng)具有相對于被輸送給患者的總氣流通過藥盒的預(yù)定流量比例分布。在這里所公開的實施例中，干粉吸入系統(tǒng)包括在吸入器中的預(yù)定量的流量比例。例如，排出吸入器并進(jìn)入患者的總流量的約20%至70%的流量比例通過給藥口或經(jīng)過藥盒輸送，而約30%至80%從吸入器的其他管道產(chǎn)生。而且旁路氣流或沒有進(jìn)入并排出藥盒的氣流可以在吸入器內(nèi)與排出藥盒的給藥口的氣流再結(jié)合、以在排出嘴部之前沖淡、加速并最終解聚流化粉末。在這里所述的實施例中，干粉吸入器設(shè)置有相對剛性管道或管道系統(tǒng)以及高流動阻力水平，以最大化粉末藥物的解聚和幫助輸送。這里所公開的吸入系統(tǒng)包括管道，其在使用中對氣流施加阻力以保持較低的流速，將從吸入器排出的粉末顆粒的較大慣性力減小到最小，以防止在上呼吸道中粉末顆粒的咽喉沉積或撞擊，從而使在肺部的顆粒沉積最大化。因此，由于吸入器設(shè)置有保持不變并且不會被變更的空氣管道幾何形狀，本發(fā)明的吸入系統(tǒng)在重復(fù)使用后、提供從吸入器排出的有效并且連貫的粉末藥物。在某些實施例中，干粉藥物在小于3秒內(nèi)、或通常小于I秒內(nèi)從吸入器連貫性地被給出。在某些實施例中，吸入系統(tǒng)具有例如約0.065到約0.200( V kPa)/liter每分鐘的高阻力值。因此，在吸入系統(tǒng)中，從2到20kPa的峰值吸入壓降產(chǎn)生約7到70升每分鐘的峰值流速。這些流速導(dǎo)致在I到30mg之間或更大的填充量中的大于75%的藥盒含量被給出。在某些實施例中，這些性能特征由最終用戶在單次吸入動作中實現(xiàn)以產(chǎn)生大于90%的藥盒給藥比例。在某些實施例中，吸入器和藥盒系統(tǒng)配置成通過作為被輸送給患者的連續(xù)流從吸入器排出粉末來提供單次劑量。在一個實施例中，提供了用于在干粉吸入器中在吸入期間有效地解聚干粉制劑的方法。該方法可包括以下步驟:提供包括容器的干粉吸入器，該容器具有空氣入口、與嘴部空氣管道連通的給藥口，并且裝有制劑并將制劑輸送給需要制劑的受試者；通過受試者的吸氣在吸入器中產(chǎn)生空氣流，以使得進(jìn)入吸入器的氣流的約20%到約70%進(jìn)入并排出容器；允許空氣流進(jìn)入容器進(jìn)氣口、循環(huán)并在與給藥口垂直的軸線上翻騰制劑以流化制劑，從而產(chǎn)生被流化的制劑；通過給藥口并且在空氣管道中加速已計量的量的流化制劑，并且在到達(dá)受試者之前在吸入器的嘴部管道中使含有流化制劑的空氣流減速。在某些特定實施例中，在藥物輸送期間，通過吸入器的總流量的20%到60%通過藥盒。在另一實施例中，提供了用于解聚和分散用于吸入的干粉制劑的方法，該方法包括以下步驟:在包括嘴部和容器的干粉吸入器中產(chǎn)生空氣流，容器具有至少一個進(jìn)氣口和至少一個給藥口，并且裝有干粉制劑；容器在至少一個進(jìn)氣口和至少一個給藥口之間形成空氣通路，并且進(jìn)氣口將進(jìn)入容器的空氣流的至少一部分引導(dǎo)至至少一個給藥口 ；使空氣流在與所述至少一個給藥口垂直的軸線上在容器內(nèi)翻騰粉末、以形成空氣流藥物混合物；以及加速通過至少一個給藥口排出容器的空氣流。在一個實施例中，吸入器嘴部被配置成具有逐漸增大的橫截面、以使氣流減速并最小化在吸入器內(nèi)部的粉末沉積以及促進(jìn)粉末到患者的最大輸送。在一個實施例中，例如，吸入器的口腔放置部分的橫截面積在約3cm的近似長度上可以從約0.05cm2到0.25cm2。這些尺寸取決于用于吸入器的粉末的類型和吸入器本身的尺寸。在一個實施例中，提供了用于干粉吸入器的藥盒，其包括:藥盒頂部和限制內(nèi)部體積的容器；其中藥盒頂部具有在容器上方延伸的下表面；下表面配置成與容器配合，并且包括包含內(nèi)部體積的區(qū)域和將內(nèi)部體積暴露給環(huán)境空氣的區(qū)域。在替換實施例中，提供了用于通過干粉輸送設(shè)備輸送顆粒的方法，該方法包括:將用于保持和分配顆粒的藥盒插入到輸送設(shè)備中，該藥盒包括裝入顆粒的封裝、給藥孔和進(jìn)氣孔；其中封裝、給藥孔和進(jìn)氣孔定位成使得，當(dāng)進(jìn)入氣體進(jìn)入進(jìn)氣孔時，顆粒通過如上所述解聚模式中的至少一種被解聚以分離顆粒，并且隨同進(jìn)入氣體的一部分的顆粒通過給藥孔被給出；同時迫使氣體通過與給藥孔連通的輸送管道，從而使進(jìn)入氣體進(jìn)入進(jìn)氣孔、解聚顆粒并且隨著通過給藥孔的進(jìn)入氣體的一部分給出顆粒；以及通過設(shè)備的輸送管道(例如在吸入器嘴部中)輸送顆粒。在這里所述的實施例中，為了實現(xiàn)粉末解聚、干粉吸入器可在結(jié)構(gòu)上配置并設(shè)置有粉末解聚的一個或多個區(qū)，其中解聚區(qū)在吸入動作期間能夠幫助通過進(jìn)入吸入器的空氣流翻騰粉末、含有粉末的空氣流的加速、含有粉末的空氣流的減速、粉末顆粒的剪切、困在粉末顆粒中的空氣的膨脹和/或其組合。在另一實施例中，吸入系統(tǒng)包括呼吸供能的干粉吸入器，裝有藥物的藥盒，其中藥物可以例如包括，諸如包括二酮哌嗪和活性劑的化合物等的用于肺部給藥的藥物制劑。在某些實施例中，活性劑包括諸如胰島素、胰高血糖素樣肽1、胃泌素調(diào)節(jié)素、肽YY、醋酸艾塞那肽、甲狀旁腺激素、其類似物等的肽和蛋白質(zhì)、小分子、疫苗等。吸入系統(tǒng)可用在例如用于需要局部或全身藥物輸送的治療情況的方法中，例如用于治療糖尿病、糖尿病前期情況、呼吸道感染、骨質(zhì)疏松癥、肺部疾病、疼痛(包括偏頭等的頭痛)、肥胖癥、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)狀況和障礙、以及諸如疫苗接種等預(yù)防性使用。在一個實施例中，吸入系統(tǒng)包括工具包，其包括用于治療疾病或失調(diào)的吸入系統(tǒng)的各個組件中的至少一個。在一個實施例中，通過了用于向受試者的血液流中有效地輸送制劑的方法，該方法包括吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，該吸入器包括裝有制劑的藥盒，制劑含有二酮哌嗪，其中吸入系統(tǒng)輸送包含二酮哌嗪微粒的粉末羽流，二酮哌嗪微粒具有從約2.5 μ m到10 μ m的體積中值幾何直徑(VMGD)。在示例實施例中，微粒的VMGD可從約2 μ m到8 μ m。在示例實施例中，在填充量范圍在3.5mg到IOmg粉末的制劑的單次吸入中，微粒的VMGD可從約4μ m到7 μ m。在該實施例和其他實施例中，吸入系統(tǒng)從藥盒輸送干粉制劑的90%。在另一實施例中，提供了干粉吸入器，其包括:a)嘴部，其配置成通過口腔吸入將干粉輸送給受試者；b)容器殼體；c)剛性空氣管道，其在容器殼體和嘴部之間延伸并配置成與環(huán)境空氣連通；其中干粉吸入器被配置成在單次吸入中從定位在容器殼體中的容器、以粉末顆粒排出大于75%的干粉，并且被排出的粉末顆粒具有小于5微米的體積中值幾何直徑(VMGD)，當(dāng)用戶通過嘴部吸入以在2秒內(nèi)產(chǎn)生約2kPa的峰值壓力和至少約1.0、1.1和
1.2kPa*sec的壓力與時間曲線的I秒內(nèi)曲線下面積(AUC)。在另一實施例中壓力與時間曲線的I秒內(nèi)AUC在約1.0到約15kPa*sec之間。在某些實施例中，還提供了利用高阻力干粉吸入器輸送干粉藥物劑量的方法，所述方法包括:提供裝有一劑干粉藥物的高阻力干粉吸入器，并且以足夠的力(作用力)從吸入器吸入以在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；以及產(chǎn)生至少約1.0、1.1和
1.2kPa*sec的壓力與時間曲線的第I秒中的曲線下面積(AUCch1sJ ;其中大于75%的干粉劑量被以粉末顆粒從吸入器排放或排出。在某些實施例中，被排出顆粒的VMGD小于約5微米。在另一實施例中，利用高阻力干粉吸入器輸送充分解聚的干粉藥物劑量的方法包括:提供裝有干粉藥物劑量的高阻力干粉吸入器；以足夠的力從吸入器吸入以在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；以及產(chǎn)生至少約1.0、1.1和1.2kPa*sec的吸入壓力-時間曲線的第I秒中的曲線下面積(AUCch1sJ ;其中被排出顆粒的VMGD(x50)小于約5微米。在替換實施例中，干粉由具有中值粒徑的微粒構(gòu)成，并且當(dāng)吸入器被最佳使用時例如約6kPa時，被排出粉末顆粒的VMGD (x50)不大于中值粒徑的1.33倍。在另一實施例中，描述了為了輸送干粉的高阻力干粉吸入器的使用，其中干粉吸入器具有從約0.065( V kPa)/liter每分鐘到約0.200 ( V kPa)/liter每分鐘范圍的空氣流阻力值，并且裝有一劑干粉，其中施加足夠的力以在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；并且其中產(chǎn)生了至少約1.0、1.1和1.2kPa*sec的吸入壓力與時間曲線的第I秒中的曲線下面積(AUCch1sJ ;并且其中大于75%的干粉劑量被以粉末顆粒從吸入器排放或排出。在某些實施例中，這里所述的吸入系統(tǒng)被用于利用所述藥物、治療需要這里所述的疾病或失調(diào)治療的患者。在又一實施例中，描述了用于向患者輸送干粉藥物的高阻力干粉吸入器，其特征在于，設(shè)置了干粉吸入器，其具有從約0.065( V kPa)/liter每分鐘到約0.200( V kPa)/liter每分鐘范圍的空氣流阻力值，并且裝有一劑干粉藥物，其中在使用時施加足夠的力以在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；并且其中產(chǎn)生了至少約1.0,1.1和1.2kPa*sec的吸入壓力與時間曲線的第I秒中的曲線下面積(AUCch1sJ ;并且其中大于75%的干粉劑量被以粉末顆粒從吸入器排放或排出。在另一實施例中，設(shè)置了吸入系統(tǒng)，其包括吸入器、裝有包括二酮哌嗪微粒的、用于輸送到全身血液循環(huán)的干粉制劑的藥盒；其中二酮哌嗪微粒輸送血漿水平(暴露量)為每毫克在單次吸入中排出的二酮哌嗪、AUCQ_2to在1，300ng*min/mL和3，200ng*min/mL之間的二酮哌嗪。在另一示例性實施例中，吸入系統(tǒng)設(shè)置有吸入器、裝有包括二酮哌嗪微粒的、用于輸送到全身血液循環(huán)的干粉制劑的藥盒；其中二酮哌嗪微粒輸送血漿水平(暴露量)為每毫克單次吸入中排出的粉末AUCQ_2hr大于2，300ng*min/mL的二酮哌嗪。在這些實施例的方面中，DKP是FDKP。在該實施例和其他實施例中，如通過肺部功能測試所評估的以及一秒鐘用力呼氣量(FEVl)所測量的，二酮哌嗪微粒不造成肺功能下降。在某些實施例中，在受試者中的所測量的FDKP的血漿暴露量可以是每毫克在單次吸入中排出的FDKP粉末、大于2，500ng*min/mL。在替換實施例中，所測量的血漿暴露量——受試者的FDKP的AUCchoo可以是每毫克在單次吸入中排出的FDKP粉末大于3，000ng*min/mL。在又一實施例中，在受試者中的FDKP的AUCQ_的所測量血漿暴露量可以是每毫克在包含F(xiàn)DKP的干粉合成物的單次吸入中排出的FDKP、小于或約為5，500ng*min/mL。在某些實施例中，所記錄的暴露量水平表示個體的暴露量。在替換實施例中，所記錄的暴露量水平表示平均暴露量。包括含量和暴露量的活性劑的數(shù)量或者可以活性單位或質(zhì)量單位表示。 在這些和其他的實施例中，微粒還可以包括活性成分。在特定實施例中，活性成分是胰島素。在其他示例性實施例中，設(shè)置了吸入系統(tǒng)，其包括吸入器、裝有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循環(huán)輸送的干粉制劑的藥盒，二酮哌嗪微粒含有胰島素；其中二酮哌嗪輸送每單位在單次吸入中排出的粉末制劑中的胰島素、AUCV2to大于160 μ U*min/mL的血漿水平(暴露量)的胰島素。在該實施例的方面中，吸入系統(tǒng)被配置成輸送并獲得如下血漿水平或暴露量，其中每單位在單次吸入中排出的粉末制劑中的胰島素、所測量的胰島素AUCV2to范圍是從約100到約1，000 μ U*min/mL。在某些實施例中，所記錄的暴露量水平代表個體暴露量。在替換實施例中，所記錄的暴露量水平是平均暴露量。在另一示例性實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括吸入系統(tǒng)，其包括吸入器、裝有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循環(huán)輸送的干粉制劑的藥盒，二酮哌嗪微粒含有胰島素；其中二酮哌嗪輸送每單位在單次吸入中排出的粉末制劑中的胰島素、AUCV2to大于100 μ U*min/mL的血漿水平(暴露量的)胰島素。在該實施例的方面中，吸入系統(tǒng)被配置成向患者輸送如下胰島素和二酮哌嗪的制劑，其得到具有在每單位在單次吸入中排出的被填充藥物的胰島素、100至200 μ U*min/mL范圍的被測量AUCV4hr的胰島素的血漿暴露量。在這些實施例的方面中，AUCV4hr可以是大于每單位在單次吸入中排出的被填充的胰島素110、125、150或175 μ U*min/mL。在這些和其他實施例中，制劑的胰島素含量包括從制劑的約10到約 20% (w/w) ο在另一示例性實施例中，通過了吸入系統(tǒng)，其包括吸入系統(tǒng)，其包括吸入器、裝有包括二酮哌嗪微粒的、用于向全身血液循環(huán)輸送的干粉制劑的藥盒，二酮哌嗪微粒含有胰島素；其中兒童哌嗪微粒在服藥的30分鐘內(nèi)每mg在單次吸入中排出的粉末輸送Cniax大于10 μ U/mL的胰島素血漿水平。在本實施例的方面中，每毫克在單次吸入中排出的粉末并且在服藥后的30分鐘內(nèi)，所服用 的胰島素制劑產(chǎn)生從約10到20yU/mI^^Cmax。在該實施例的另一方面中，可在服藥的25、20或15分鐘內(nèi)得到胰島素的C_。在這些Cniax實施例的替換實施例中，在制劑的肺部吸入后得到的Cmax是每單位填充在藥盒中的胰島素大于3 μ U/mL，或者是在每單位在藥盒劑量中的胰島素3到6或4到6 μ U/mL的范圍。在另一實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括:干粉吸入器；以及包括二酮哌嗪的多個粉末微粒的干粉制劑，其中吸入系統(tǒng)被配置成將二酮哌嗪輸送到受試者的肺循環(huán)，并且二酮哌嗪可以在受試者的血漿中被測量為具有平均暴露量或者每毫克在單次吸入中所服藥的干粉制劑中的二酮哌嗪含量、AUCchoo大于2，300ng*min/mL。在一個實施例中，吸入系統(tǒng)還包括配置成適用于呼吸供能的干粉吸入器的藥盒。在該實施例和其他實施例中，在制劑中的二酮哌嗪是二次_3，6- (N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5- 二酮哌嗪(FDKP)。在其中在制劑中使用FDKP的實施例中，系統(tǒng)能夠以小于I小時的Tmax將FDKP輸送到全身血液循環(huán)中。在某些實施例中，在單次吸入中服藥FDKP之后、FDKP的Tmax可以小于15或30分鐘。在該實施例和其他實施例中，從O到2小時、O到4小時或O到無窮測量了 AUC。在另一實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括呼吸供能的吸入器和包括多個二酮哌嗪顆粒的干粉制劑；其中吸入系統(tǒng)可操作地配置為排出包括二酮哌嗪微粒的粉末羽流，其中二酮哌嗪微粒具有從2 μ m到8 μ m范圍的體積中值幾何直徑和小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。在一個實施例中，提供了用于藥物的肺部輸送的吸入系統(tǒng)，其包括呼吸供能的吸入器和包括多個二酮哌嗪顆粒的干粉制劑；其中吸入系統(tǒng)可操作地配置成在粉末制劑的一次吸入后排出大于90%的粉末顆粒，粉末顆粒在小于30分鐘或小于25分鐘的時間內(nèi)溶解并被吸收到血液中，產(chǎn)生二酮哌嗪的峰值濃度。在某些實施例中，系統(tǒng)在單次吸入中排出大于95%的粉末顆粒，其中顆粒被吸入到血液循環(huán)中。在一個實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括干粉吸入器；以及包括多個粉末顆粒的干粉制劑，其中粉末顆粒包括胰島素；其中吸入系統(tǒng)被配置成將胰島素輸送到受試者的肺循環(huán)，并且測量了在受試者的血漿中的胰島素，其具有每單位在單次吸入中所服用的干粉制劑中的胰島素、大于160uU*min/mL的平均AUC0-2hr在一個實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，受試者通過口腔吸入服用干粉制劑，并且制劑包括胰島素的粉末顆粒，該粉末顆?？蓪⒁葝u素輸送到受試者的全身血液循環(huán)，其中胰島素的Cmax在單次吸入中給予患者之后小于30分鐘以內(nèi)測量。在實施例中，提供了吸入系統(tǒng)，其包括:呼吸供能的干粉吸入器，以及包括多個二酮哌嗪顆粒的粉末制劑；其中吸入系統(tǒng)可操作地配置成排出包括二酮哌嗪微粒的粉末羽流，二酮哌嗪微粒具有從2 μ m到8 μ m范圍的體積中值幾何直徑和小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。在又一實施例中，提供了用于藥物的肺部輸送的吸入系統(tǒng)，包括:呼吸供能的干粉吸入器，包括多個二酮哌嗪顆粒的粉末制劑；其中吸入系統(tǒng)可操作地配置成排出粉末顆粒，該粉末顆粒被吸收到血液中、以在小于等于30、25、20或15分鐘內(nèi)產(chǎn)生藥物的峰值濃度。在一個實施例中，干粉吸入器包括配置成通過口腔吸入向受試者輸送干粉的嘴部、配置成保持干粉的容器、以及在容器和嘴部之間延伸并配置成與環(huán)境空氣連通的空氣管道，其中干粉吸入器配置成在單次吸入中以粉末顆粒排出大于75%的干粉，并且被排出的粉末顆粒具有小于5微米的體積中值幾何直徑，當(dāng)用戶通過嘴部吸入以在兩秒內(nèi)產(chǎn)生大于2kPa的峰值吸入壓力、以及至少約1.0,1.1或1.2kPa*sec的吸入壓力與時間曲線的AUCO-1sec ;其中大于75%的干粉劑量作為粉末顆粒從吸入器中被排放或排出。在又一實施例中，公開了用于利用高阻力干粉吸入器向受試者輸送一劑干粉藥物的方法，該方法包括以下步驟:提供具有從約0.065( √ kPa)/liter每分鐘到約0.200 ( √ kPa)/liter每分鐘的范圍的流動阻力值的干粉吸入器；以足夠的力從吸入器中吸入，以在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；以及產(chǎn)生至少約1.0、1.1或1.2kPa*sec的吸入壓力與時間曲線的AUCtlU其中大于75%的干粉劑量作為粉末顆粒從吸入器中被排放或排出。

圖1描述了在吸入系統(tǒng)中使用的吸入器的示例實施例，示出了在關(guān)閉配置中的吸入器的等距視圖。圖2、3、4、5和6分別描述了圖1的吸入器的側(cè)視圖、俯視圖、底視圖、近端和遠(yuǎn)端視圖。圖7描述了在打開配置下的包括圖1的吸入器的吸入系統(tǒng)的實施例的立體圖，示出了相應(yīng)的藥盒和嘴部蓋。圖8描述了以通過中間縱軸的截面的、帶有安裝在保持器中的藥盒的、在打開配置下的圖6的吸入器的等軸視圖。圖9描述了處于關(guān)閉狀態(tài)的吸入器以及處于配藥狀態(tài)的藥盒。圖10圖示了在打開配置下的吸入器、干粉吸入系統(tǒng)的替換實施例的立體圖，示出了可安裝在吸入器中的對應(yīng)的藥盒的類型和取向。圖11描述了在打開位置的圖10的干粉吸入器的等軸視圖。圖12圖示了示出了吸入器組成部分的圖48的吸入器的分解圖。圖13圖示了在打開配置下的圖10的吸入器的立體圖，并且示出了安裝在吸入器中的藥盒。圖14示出了圖12所描述的吸入器的中間縱向截面圖，其示出了在保持配置中并且與滑板接觸的藥盒容器，并且齒輪機(jī)構(gòu)與滑板接觸。圖15圖示了在關(guān)閉配置中的圖10的吸入器的立體圖，并且在吸入器中具有藥盒。圖16圖示了圖53所描述的吸入器的中間縱向截面圖，其示出了在給藥配置中的藥盒容器以及通過容器建立的空氣流動通路。圖17圖示了用于圖1的吸入器的藥盒實施例的立體圖，并且描述了在保持配置中的藥盒。圖18圖示了圖17的藥盒實施例的俯視圖，其示出了藥盒上表面的組成結(jié)構(gòu)。圖19圖示了圖17的藥盒實施例的底視圖，其示出了藥盒下表面的組成結(jié)構(gòu)。圖20圖示了縱向截面和在保持配置下的圖17的藥盒示例的立體圖。圖21圖示了縱向截面和在給藥配置下的圖17的藥盒示例的立體圖。圖22描述了在保持配置中的藥盒的替換實施例的立體圖。圖23到圖27分別以俯視圖、底視圖、近端視圖、遠(yuǎn)端視圖和側(cè)視圖描述了圖22所示的藥盒實施例。圖28描述了在給藥配置下的圖22中所示的藥盒實施例的立體圖。圖29和30分別是通過圖22和圖28的藥盒實施例的縱軸的截面圖。圖31是如通過箭頭所示的、在干粉吸入器的粉末保持區(qū)域內(nèi)的氣流的運動的示意性表示。圖32是如通過箭頭所示的、示出了通過吸入器的氣流的流動通路和流動方向的干粉吸入器的實施例的示意性表示。圖33圖示了針對示例性實施例的吸入器的流動阻力，基于伯努利遠(yuǎn)離的流速和壓力關(guān)系的測量結(jié)果的圖表。圖34描述了使用吸入器和裝有用于吸入的干粉制劑的藥盒、利用激光衍射裝置得到的粒徑分布，其中干粉制劑包括胰島素和延胡索酰二酮哌嗪顆粒。圖35描述了根據(jù)對示例吸入系統(tǒng)(DPI 2)和MEDTONE (MTC)進(jìn)行的所有測試的平均值獲得的數(shù)據(jù)的圖形表示，其示出了來自不同藥盒粉末含量的、從吸入系統(tǒng)排出的顆粒的累積幾何粒徑分布。圖36描述了利用沒有(曲線A)和有(曲線B)粉末制劑的示例性吸入系統(tǒng)、由受試者進(jìn)行的并且利用吸入檢測系統(tǒng)的吸入記錄的圖表。圖37是對于吸入含有FDKP微粒之后的6小時、從與圖36相同的受試者抽取的樣本的血漿中的FDKP的濃度的圖表。圖38是根據(jù)劑量分組的胰島素濃度隨時間變化的圖表。圖39是根據(jù)劑量分組的FDKP濃度隨時間變化的圖表。圖40是在研究中的各個個體的血糖偏移的圖表。圖41是使用時的本發(fā)明設(shè)備的示例吸入概況，示出了在兩秒內(nèi)的峰值吸入壓力。圖42是示出了本發(fā)明的吸入器的性能標(biāo)準(zhǔn)的示例吸入器的圖表。
具體實施方式
這里所公開的一般地是干粉吸入器、用于干粉吸入器的藥盒和用于經(jīng)由肺吸入向病人輸送一種或多種制藥藥物的吸入系統(tǒng)。在一個實施例中，吸入系統(tǒng)包括呼吸供能的干粉吸入器和裝有藥物制劑的藥盒，該藥物制劑包含藥物活性物質(zhì)或活性成分和藥用載體。干粉吸入器被設(shè)置為各種形狀和尺寸，并且可重復(fù)使用或供一次性使用、易于使用、制造成本低廉，并且能夠使用塑料或其他可接受的材料以簡單的步驟大量生產(chǎn)。除了完整的系統(tǒng)，吸入劑、填滿的藥盒和空藥盒構(gòu)成本文所公開的其他實施例。本吸入系統(tǒng)可以設(shè)計為使用任意類型的干粉。在一個實施例中，干粉是需要最佳解聚條件的相對粘性粉末。在一個實施例中，吸入系統(tǒng)提供了與裝有預(yù)計量劑量的干粉制劑的一次性藥盒相結(jié)合的、可重復(fù)使用的微型呼吸供能吸入器。還公開了用于向全身血液循環(huán)有效和連貫地輸送藥物制劑的方法。本文所使用的術(shù)語“單位劑量吸入器”是指，適于容納干粉制劑的一次性容器并且通過吸入從容器向用戶輸送單次劑量的干粉制劑的吸入器。應(yīng)該明白，在某些情況下將需要多個單位劑量以提供給用戶指定的劑量。本文所使用的術(shù)語“多次劑量吸入器”指的是具有多個容器的吸入器，每個容器包括預(yù)計量劑量的干粉藥物，并且吸入器在任何時刻通過吸入輸送單次劑量的藥物粉末。本文所使用的“容器”是配置成保持或容納干粉制劑的封裝——裝有粉末的封裝，并且可以是有蓋或無蓋的結(jié)構(gòu)。該容器可以與吸入器分開設(shè)置，或者可以在結(jié)構(gòu)上結(jié)合到吸入器內(nèi)(例如，不可拆卸的)。此外，該容器可以被填滿干粉。藥盒也可以包括容器。本文所使用的“粉末團(tuán)”指的是具有不規(guī)則的諸如寬度、直徑和長度之類的幾何尺寸的粉末顆粒的塊或團(tuán)。本文所使用的術(shù)語“微?！敝傅氖遣豢紤]精確的外部或內(nèi)部結(jié)構(gòu)、直徑約0.5至約1000 μ m的顆粒。然而，對于肺部給藥，通常需要小于10 μ m的顆粒，尤其是直徑的平均顆粒尺寸小于約5.8 μ m的顆粒。本文所使用的“剛性空氣導(dǎo)管”指的是與貫穿吸入系統(tǒng)的空氣的通路相關(guān)聯(lián)的、幾何形狀不改變或保持不變的空氣導(dǎo)管，例如，在可重復(fù)使用的吸入器中，空氣導(dǎo)管在重復(fù)使用后保持不變。剛性空氣導(dǎo)管可以與嘴部、容器、吸入器殼體、容器、容器殼體等相關(guān)聯(lián)。[0095]本文所使用的“單位劑量”指的是用于吸入的預(yù)計量干粉制劑?；蛘撸瑔挝粍┝靠梢允蔷哂锌梢员蛔鳛橐延嬃康膯未瘟客ㄟ^吸收輸送的多次制劑的一次性容器。單位劑量藥盒/容器裝有單次劑量?；蛘咂淇梢园ǘ鄠€單獨進(jìn)入的室，每個室裝有單位劑量。本文所使用的術(shù)語“約”用來指示包括所采用的設(shè)備或方法的誤差的標(biāo)準(zhǔn)偏差以確定值的值。本設(shè)備可以通過若干方法制造，然而，在一個實施例中，吸入器和藥盒是利用包括聚丙烯、環(huán)烯烴(cyclicolephin)共聚物、尼龍、諸如聚乙烯之類的聚酯和其他相容的聚合物等的各種類型的塑料材料，通過注塑成型技術(shù)、熱成型來制造的。在某些實施例中，干粉吸入器可以利用各組成部分的自頂向下的裝配來組裝。在一些實施例中，吸入器在尺寸上被設(shè)置為諸如從約I英寸到約5英寸之類的緊湊尺寸。在某些實施例中，吸入器被設(shè)置為包括相對長方體、圓柱形、橢圓型、管形、方形、長方形和圓形的各種形狀。在本文所描述和例示的實施例中，吸入系統(tǒng)包括吸入器、藥盒或容器以及干粉制齊U，吸入器配置有藥盒，以通過利用允許諸如空氣之類的氣體進(jìn)入吸入器的至少一個相對剛性的流動管道通路、有效地將干粉制劑流化、解聚或霧化。例如，吸入器設(shè)置有用于進(jìn)入和排出裝有干粉的藥盒的第一空氣/氣體通路，以及能夠與排出藥盒的第一空氣流通路匯合的第二空氣通路。例如，流動管道可以根據(jù)吸入器配置具有各種形狀和尺寸。例如，在美國專利申請 12/484，125 (US 2009/0308390)、12/484，129 (US2009/0308391)、12/484，137 (US 2009/0308392)和 12/717，884(US2010/0197565)中公開了可以用在本吸入系統(tǒng)中的吸入器和藥盒的示例，其中所有這些申請的關(guān)于吸入系統(tǒng)的所有公開內(nèi)容全部通過引用結(jié)合于此。在本文所例示的實施例中，各個吸入器可以使用適合的藥盒。然而，當(dāng)把吸入器和藥盒設(shè)計為相互對應(yīng)時，吸入系統(tǒng)可以更有效地工作。例如，可以把吸入器的藥盒安裝區(qū)域設(shè)計為僅容納特定的藥盒，并且因此，例如作為安全參數(shù)幫助用戶的關(guān)鍵區(qū)域或表面的、藥盒和吸入器的開口的結(jié)構(gòu)配置相互匹配或配合。本文中對應(yīng)的吸入器和藥盒的示例是，如吸入器302使用藥盒170，吸入器900使用藥盒150。在美國專利申請12/484，125，12/484，129和12/484，137中公開了這些吸入器和藥盒，其中所有這些專利申請的關(guān)于吸入器和藥盒的所有公開、以及(如果適合)其他的或可替換的細(xì)節(jié)、特征和/或技術(shù)背景的教導(dǎo)，全部通過引用結(jié)合于此。在圖1-9中例示了干粉吸入器的實施例。在該實施例中，干粉吸入器具有兩種配置，即，在圖1-6和圖9中所示的關(guān)閉配置和在圖7和圖8所示的打開配置。在打開配置下的干粉吸入器302允許安裝或拆除裝有吸入藥物的藥盒。圖1-6從各種視圖描述了在關(guān)閉配置下的吸入器302，吸入器302具有包括殼體320，以及超出矩形體并且從矩形體向外延伸的嘴部330的相對矩形體。嘴部330的一部分朝向用于接觸用戶的端部呈錐形，并且具有開口 335。吸入器302還包括齒輪機(jī)構(gòu)363和滑板(sled)。吸入器302能夠以自頂向下的裝配方式、利用例如四個部分制成。嘴部330還包括沿吸入器的縱軸線延伸的空氣導(dǎo)管340，并且具有口腔放置部分312、空氣入口 310、空氣出口 335和藥盒輸出開口(cartridgeport opening) 355，其中空氣出口 335配置成使其表面相對于空氣導(dǎo)管的縱軸成角度或成斜面，藥盒輸出開口 355與殼體320和/或安裝在殼體320中的藥盒流體連通，以在使用時、使空氣流從殼體或從安裝在吸入器中的藥盒進(jìn)入空氣導(dǎo)管340。圖1在等距視圖中圖示了處于關(guān)閉位置的吸入器302，吸入器302具有比吸入器300更細(xì)長的體305，體305由殼體320和嘴部330的蓋部308形成，其沿著殼體320延伸并且通過鎖定機(jī)構(gòu)312 (例如，突起)與殼體320配合。圖2-6分別圖示了圖1的吸入器的側(cè)視圖、俯視圖、底視圖、遠(yuǎn)端和近端視圖。如圖所示，吸入器302包括嘴部330，嘴部330具有口腔放置部分312以及能夠在至少已處連接到殼體320的、配置為蓋308的延伸部分(如圖7所示)。嘴部330可以通過鉸鏈機(jī)構(gòu)363在角方向上從距離用戶的手的近端位置樞軸地打開。在該實施例中，吸入器302配置成還具有結(jié)合在鉸鏈內(nèi)的齒輪機(jī)構(gòu)363(如圖8所示)，以打開吸入器或相對于殼體320打開嘴部330。齒輪機(jī)構(gòu)或齒條319(作為滑板317的一部分)和齒輪363作為鉸鏈機(jī)構(gòu)的一部分與嘴部一起配置，以與殼體320嚙合，該殼體也可以配置成容納滑板317。在本實施例中，滑板317配置為單獨的零件，并且具有配置成與配置在鉸鏈機(jī)構(gòu)上的大齒輪嚙合的齒條的部分。鉸鏈機(jī)構(gòu)363允許嘴部330在角方向上運動到吸入器302的打開配置或藥盒卸載配置以及關(guān)閉配置或位置。當(dāng)吸入器通過嘴部330的運動而實現(xiàn)打開和關(guān)閉時，在吸入器300、302中的齒輪機(jī)構(gòu)363可以驅(qū)使滑板以使滑板317在殼體320內(nèi)同時運動，其中滑板317與作為齒輪機(jī)構(gòu)363的一部分的齒條319 —體地配置。在與藥盒一起使用時，吸入器的齒輪機(jī)構(gòu)363可以在吸入器關(guān)閉期間通過滑板317的運動重新配置藥盒，從藥盒被安裝在吸入器殼體或安裝區(qū)域上之后的藥盒保持配置(containment configuration)改變到當(dāng)吸入器被關(guān)閉時的給藥配置(dosing configuration)。嘴部330在利用藥盒170的吸入后運動到打開吸入器配置或主題后的運動到可處理配置，已經(jīng)實現(xiàn)了干粉制劑的加藥。已經(jīng)在本文所描述的實施例中，鉸鏈和齒輪機(jī)構(gòu)設(shè)置在吸入器的遠(yuǎn)端處，然而，可以設(shè)置其他的配置，以使得吸入器如蛘殼配置一樣打開和關(guān)閉以加載或卸載藥盒。如圖1所示并且在使用中，空氣流通過空氣入口 310進(jìn)入吸入器，并且通過空氣入口 355、同時進(jìn)入經(jīng)過藥盒170的空氣導(dǎo)管340。在一個示例實施例中，嘴部330的從入口355到出口 335延伸的空氣導(dǎo)管340的內(nèi)部體積大于約0.2cm3。在另一個示例實施例中，該內(nèi)部體積約為0.3cm3,或約為0.4cm3,或約為0.5cm3。在又一個示例實施例中，嘴部的該內(nèi)部體積大于約0.2cm3。在示例實施例中，嘴部的內(nèi)部體積的范圍是從0.2cm3到6.5cm3。裝在藥盒容器175內(nèi)的粉末通過粉末容納物的翻滾而流化或夾帶到進(jìn)入藥盒的空氣流中。流化的粉末然后通過給藥口(dispensing port) 173、127逐漸排出并且進(jìn)入嘴部空氣導(dǎo)管340，然后在排出出口 335之前、被從空氣入口 310的空氣流進(jìn)一步解聚和稀釋。在一個實施例中，殼體320包括一個或多個組成部分，例如，頂部316和底部318。頂部和底部以嚴(yán)密密封的方式彼此適應(yīng)，形成容納滑板317以及鉸鏈和/或齒輪機(jī)構(gòu)363的封裝。殼體320還配置成具有允許空氣流進(jìn)入殼體的內(nèi)部的一個或多個開口 309，用于在吸入器302的關(guān)閉位置處配合和緊固嘴部的蓋部308的、諸如突起或卡環(huán)之類的鎖定機(jī)構(gòu)313。殼體320還配置成具有藥盒保持器或藥盒安裝區(qū)域315，其配置成與吸入器所使用的藥盒的類型相對應(yīng)。在該實施例中，藥盒放置區(qū)域或保持器是在殼體320的頂部中的開口，其中藥盒安裝在吸入器302中以后、該開口還允許藥盒的底部或容器落在滑板317上。殼體還包括抓緊區(qū)域304、307，其配置成幫助吸入器的用戶結(jié)實并牢固地抓住吸入器以將其打開，來加載或卸載藥盒。殼體320還包括配置成限定空氣通路或?qū)Ч艿耐咕墸鐑蓚€平行凸緣303，其還配置成將空氣流導(dǎo)入吸入器空氣入口 310，并且進(jìn)入布置在吸入器中的藥盒空氣導(dǎo)管的藥盒空氣入口中。凸緣310還配置成防止用戶擋住吸入器302的入口 310。圖7圖示了圖1的吸入器在打開配置下的等軸測試圖，其中吸入器具有嘴部覆蓋物，例如，帽342和藥盒170，其中藥盒170配置成與藥盒安裝區(qū)域相對應(yīng)并且允許藥盒安裝在藥盒保持器315中以供使用。在一個實施例中，在藥盒被安裝在藥盒保持器315中以后，可以實現(xiàn)藥盒從保持位置(如制造后所設(shè)置的)的重新配置，其中藥盒保持器315配置在殼體320內(nèi)，并且配置成適用于吸入器，以使得藥盒在吸入器中具有適當(dāng)?shù)娜∠虿⑶抑荒芤砸环N方式或取向來插入或安裝。例如，藥盒170可以配置有鎖定機(jī)構(gòu)310，其與配置在吸入器殼體中的鎖定機(jī)構(gòu)相配，例如，吸入器安裝區(qū)域或保持器可以包括斜邊310，斜邊310會與要被安裝在吸入器中的藥盒(例如，藥盒170)的斜邊180對應(yīng)。在該實施例中，斜邊形成了在滑板317的運動期間防止藥盒從保持器315中彈出的鎖定機(jī)構(gòu)。在圖8和圖9所示的一個具體實施例中，藥盒蓋配置有斜邊，以在使用時使其在殼體安裝區(qū)域中保持牢固，該安裝區(qū)域具有相配的斜邊。圖8和圖9還示出了齒條機(jī)構(gòu)319，該齒條機(jī)構(gòu)配置有滑板317以使得當(dāng)吸入器302準(zhǔn)備給用戶服藥時，藥盒170的藥盒容器175在藥盒頂部的下方可滑動地移動，以在藥盒頂部下表面的下方對齊容器，所述藥盒頂部的下表面配置成在關(guān)閉的吸入器配置者藥盒配藥或給藥位置或配置下具有給藥口(一個或多個)。由于藥盒頂部相對于下表面突出，因此在給藥配置中，通過藥盒頂部的邊緣和容器的邊框形成空氣入口。在該配置中，由空氣入口、暴露到環(huán)境空氣的藥盒的內(nèi)部體積以及在藥盒頂部的開口或在藥盒頂部中的給藥口限定通過藥盒的空氣管道，該空氣管道與嘴部的空氣管道340流體地連通。吸入器302還可以包括嘴帽342以保護(hù)嘴部的口腔放置部分。圖8描述了在打開配置下并且在藥盒安裝在藥盒保持器中的條件下的圖1的吸入器、在通過中間縱軸的橫截面圖，以及圖9是在藥盒配藥或給藥配置下的、在關(guān)閉狀態(tài)下的圖1的吸入器的通過中間縱軸的橫截面圖。圖8圖示了安裝在保持器或安裝區(qū)域315中的藥盒350的位置，并且示出了吸入器302和藥盒170相對于彼此的內(nèi)部組成部分，包括具有給藥口 327的凸起(boss) 326，齒輪機(jī)構(gòu)360、363以及幫助設(shè)備保持在關(guān)閉配置的按扣380等。圖10-16圖示了吸入系統(tǒng)的干粉吸入器的另一實施例。圖10描述了結(jié)構(gòu)上與圖
1-9所示的吸入器302類似地配置的、在打開配置下的吸入器900。吸入器900包括嘴部930和殼體組件920，嘴部930和殼體組件920通過鉸鏈相互連接，以使得嘴部930相對于殼體組件920樞軸地轉(zhuǎn)動。嘴部930還包括比殼體920寬的、一體形成的側(cè)板932，側(cè)板932與殼體突起905嚙合以得到吸入器900的關(guān)閉配置。嘴部930還包括空氣入口 910、空氣出口 935 ;用于接觸用戶的唇部或嘴部的、從空氣入口 910延伸到空氣出口 935的空氣流管道940，以及與吸入器的空氣流管道940連同的、在底面上的孔955。圖12圖示了吸入器900的分解圖，其示出了包括嘴部930和殼體組件920的吸入器的組成部分。如圖12所示，嘴部被配置成單個部件，并且還包括用于與殼體920鉸接的、配置有913的棒、柱體或管911，以使得嘴部930相對于殼體920在角方向上移動來實現(xiàn)設(shè)備的關(guān)閉?？諝馔?12可以被設(shè)置到殼體，其可以向嘴部空氣入口 910引導(dǎo)空氣流?？諝馔?12配置成使得，在使用中，放置在通路上的用戶的手指不會限制或阻礙空氣流進(jìn)入空氣管道940。圖12圖示了殼體920，其包括被制造為組成封裝的兩個部分，并且包括具有藥盒放置或安裝區(qū)域908和槽口 918，其中槽口 918配置成當(dāng)吸入器在關(guān)閉配置下時，限定空氣入口。圖12圖示了作為封裝的殼體920，其還包括便于制造的兩個部分，但可以使用更少或更多的部分。外殼成型的底部沒有開口并且包括托盤922，并且底部與頂部或蓋部925連接以形成封裝或殼體920。托盤922配置有槽口 914，槽口 914配置在托盤922的容納與嘴部930形成鉸接的棒、柱體或管911的遠(yuǎn)端。托盤922還容納滑板917?；?17配置成在托盤922內(nèi)可移動，并且具有藥盒容納區(qū)域921和具有與嘴部930的齒或齒輪相配合的開口 915的臂狀結(jié)構(gòu)，以使得在關(guān)閉設(shè)備以使用時，嘴部930相對于殼體920的運動使滑板在近端方向上移動，導(dǎo)致滑板緊挨著位于吸入器保持器或安裝區(qū)域908中的藥盒容器，并且能夠?qū)⑷萜鲝谋３治恢酶淖兊浇o藥位置。在該實施例中，位于藥盒保持器908中的藥盒具有在給藥配置下、面向吸入器或用戶的近端的空氣進(jìn)入開口。殼體蓋部925配置成，使其能夠通過具有，例如，作為緊固機(jī)構(gòu)的、從底部邊緣延伸的突起926而牢固地連接到托盤922。圖12圖示了在打開配置下的吸入器900，其描述了被安裝在吸入器的安裝區(qū)域中的、在保持配置中的藥盒150的位置和取向。圖13進(jìn)一步圖示了在打開配置下的吸入器900，其中吸入器900具有在保持配置下的位于藥盒保持器中的藥盒150。圖14圖示了在圖13中的吸入器的中間縱軸截面圖，其示出了在藥盒容器151的保持配置下、齒輪913相對于滑板917的位置，其中藥盒容器151緊挨著滑板917。在該實施例中，容器151相對于藥盒頂部156移動。在關(guān)閉吸入器900 (圖15)時并且隨著吸入器900移動到實現(xiàn)關(guān)閉配置，滑板917推動容器151直到實現(xiàn)給藥配置，并且嘴部的孔955在藥盒凸臺(boss) 126上滑動，以使得給藥口 127與嘴部管道940連通并且通過空氣進(jìn)入孔918、藥盒空氣出口 919和在空氣管道940中的給藥口 127建立空氣流通路。從圖16可知，嘴部930以及空氣流管道940在大約中間到遠(yuǎn)端具有較為錐形的、沙漏形狀的配置。在該實施例中，滑板917配置成使得，當(dāng)在使用后打開吸入器時，滑板不能將藥盒重新配置為保持配置。在本實施例的一些變體中，根據(jù)所使用的粉末藥物可以或期望重新配置藥盒。在本文所公開的實施例中，吸入器孔(例如355、955)可以設(shè)置有密封部分，例如，擠壓肋(crushed ribs)、密封表面、墊圈和O型圈等，以防止空氣泄露到系統(tǒng)中，使空氣流僅在藥盒中穿行。在其他實施例中，為了實現(xiàn)密封，可以將密封部分設(shè)置到藥盒。吸入器還可以設(shè)置有一個或多個解聚區(qū)，其配置來盡量減少粉末的集結(jié)或沉積。解聚區(qū)設(shè)置在例如藥盒中，包括在容器和給藥口中，并且設(shè)置在嘴部的空氣管道中的一個或多個位置處。上面描述了諸如分別在圖10、13、14、16-21以及圖7-9，22-30中圖示的藥盒150、170之類的、與吸入器一起使用的藥盒實施例。本發(fā)明的藥盒配置為形成具有至少兩種配置的封裝，并且在存儲的、緊密封或被包含的位置中裝有干粉藥物。在該實施例和其他的實施例中，藥盒可以在吸入器中從粉末保持位置重新配置到吸入或給藥配置。在某些實施例中，藥盒包括蓋或頂部和具有一個或多個孔的容器，包括保持配置和給藥配置，包括外表面、限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面；并且保持配置限制到內(nèi)部體積的連通，并且給藥配置形成通過內(nèi)部體積的通路、以允許空氣流以預(yù)定方式進(jìn)入并且排出內(nèi)部體積。例如，藥盒容器可以配置成使得，進(jìn)入藥盒空氣入口的空氣流在內(nèi)部體積中被引導(dǎo)穿過空氣出口、以計量離開藥盒的藥物從而控制粉末的排出速率；并且其中在藥盒中的空氣流能夠在通過給藥孔排出之前、在內(nèi)部體積中、在與空氣排出流方向基本垂直的方向上翻騰、混合和流化粉末。[0113]在一個實施例中，藥盒可以用一個或多個指示物編碼，指示物包括標(biāo)簽、蝕刻圖案、顏色、裝飾玻璃粉、凸緣和皺紋等。例如，如果選擇了顏色，那么可在藥盒的制造期間結(jié)合與塑料和藥物制劑相容的或者藥學(xué)上可接受的各種類型的顏料。在該實施例和其他實施例中，顏色可以表示特定的活性成分或劑量強(qiáng)度，例如，一個綠色的蓋子可以指示6個單位的6紅色、紫色、黃色、橙色等。圖17進(jìn)一步圖示了包括頂部或蓋156和限定內(nèi)部空間或體積的容器151。圖18進(jìn)一步例示了藥盒頂部15，其具有兩端，并且包括在縱軸X的兩端處的凹陷區(qū)域154和凸臺126，以及在縱軸X方向上沿著側(cè)邊的相對矩形板組152，板152在它們的兩端一體地配置并連接到頂部156。藥盒頂部156的邊緣158從頂部156的沿縱軸X方向的側(cè)邊向下延伸，并且通過縱向空間或狹長口 157與凸臺區(qū)域126和凹陷區(qū)域154分開。圖17-21還示出了每個板152還包括凸緣153，凸緣153結(jié)構(gòu)上配置成與容器151的突起或翼166配合，支撐容器151，并且允許容器151從凹陷區(qū)域154下的保持位置移動到凸臺區(qū)域126下的給藥位置。板152在每個端部結(jié)構(gòu)上配置有止動器132，以防止容器151移動越過它們連接到邊緣158的端部。在該實施例中，容器151或蓋156可以例如通過在頂部156上平移運動而可移動，或者頂部156相對于容器151可移動。在一個實施例中，根據(jù)吸入器的配置，當(dāng)蓋或頂部156固定時，容器151通過在位于蓋156上的凸緣153上滑動而可移動，或者蓋156通過在固定的容器151上滑動而可移動。在凸臺126附近的邊緣158具有凹入?yún)^(qū)域，該凹入?yún)^(qū)域在藥盒的給藥配置下形成入口 119的邊緣的一部分。圖19圖示了藥盒150的底視圖，其示出了諸如容器151、給藥口 127、板152、凸緣153以及較空或凹入的、在凸臺126下方的區(qū)域或底面168等結(jié)構(gòu)在保持配置下的關(guān)系。圖20圖示了通過在保持配置下的藥盒150的中間縱軸X的截面，其示出了在凹入?yún)^(qū)域154處與蓋156緊密接觸并且由凸緣153支撐的容器151。凸臺126的下側(cè)是空的并且可以看出其處于比容器151的上邊緣相對較高的位置處。圖21圖示了在給藥配置下的藥盒150，其中容器151的上邊緣和凸臺126區(qū)域下方的板158形成允許空氣流進(jìn)入藥盒的內(nèi)部151的人口 119。在另一個實施例中，在圖22-30中圖示了平移的藥盒170，藥盒170是藥盒150的替代實施例并且可與，例如圖1-9所示的吸入器302 —起使用。圖22描述了藥盒170，其包括具有頂部或蓋172和限定內(nèi)部空間的容器175的封裝，其中該藥盒以保持配置示出。在該藥盒配置中，藥盒頂部172配置成與容器容器175形成密封結(jié)構(gòu)，并且容器或蓋相對于彼此可移動。藥盒170可以從保持位置(圖22和圖29)配置到給藥位置(圖24-28，圖30)，并且可以配置到例如在藥盒的中間處的可棄置位置(未示出)以指示藥盒已被使用。圖22還圖示了藥盒170的各種特征，其中頂部172包括側(cè)板171，側(cè)板171配置成部分地覆蓋容器的外部。每個側(cè)板172包括在其下邊緣處的凸緣177，凸緣177形成支撐容器175的翼狀結(jié)構(gòu)的軌道，允許容器175沿著頂部172的下邊緣移動。藥盒頂部172還包括在一端處的外部的相對平坦的表面、具有開口或給藥口 173的相對矩形的凸臺174以及內(nèi)部配置成以緊密封的方式保持容器175的容納物。在一個實施例中，給藥口可配置成具有各種尺寸，例如，開口的寬度和長度可以是，在給藥口的位于藥盒內(nèi)部的入口處，寬度是從約0.025cm到約0.25cm并且長度是從約0.125cm到約0.65cm。在一個實施例中，給藥口入口測量后有約0.06cm的寬、約0.3cm的長。在某些實施例中，藥盒頂部172可以包括各種形狀，這些形狀可以包括用于將藥盒定位在正確的方位上以適當(dāng)?shù)匕惭b在保持器中的抓緊表面(例如耳片176、179)和其他配置，以及可靠地適用于對應(yīng)的吸入器的例如倒角邊或斜邊180等的緊固機(jī)構(gòu)。凸緣、凸臺的外部幾何形狀、耳片和各種其他形狀可以構(gòu)成關(guān)鍵表面(keyingsurface)，該關(guān)鍵表面能夠指示、幫助和/或迫使吸入器中的藥盒的適當(dāng)?shù)牟贾?。此外，為了將由藥盒提供的特定的藥物或配藥與特定的吸入器相關(guān)聯(lián)，這些結(jié)構(gòu)可以從一個吸入器-藥盒對系統(tǒng)改變到另一個。以這種方式，可以防止用于與第一藥物或配藥相關(guān)聯(lián)的吸入器的藥盒被放置到或被用于與第二藥物或配藥相關(guān)聯(lián)的相似的吸入器中。圖23是例示了具有凸臺174、給藥口 173、凹入?yún)^(qū)域178以及耳片176和179的藥盒頂部172的總體形狀的俯視圖。圖24是藥盒170的底視圖，其示出了在給藥位置的容器175通過其翼狀突起182被頂部172的各個凸緣177支撐。圖25描述了在給藥配置下的藥盒170，藥盒170還包括由在藥盒頂部172上的槽口和容器175的上邊緣形成的空氣入口 181。在該配置中，空氣入口 181與藥盒的內(nèi)部連通，并且與給藥口 173 —起形成空氣管道。使用時，藥盒空氣入口 181配置成引導(dǎo)在給藥口 172處的進(jìn)入藥盒內(nèi)部的空氣。圖26從給藥配置的另一端或圖25的后視圖描述了藥盒170。圖27圖示了藥盒170的側(cè)視圖，其示出了諸如容器175、凸臺174、側(cè)板172和耳片176等的結(jié)構(gòu)在給藥配置下的關(guān)系。圖28圖示了用于使用的在給藥配置下的包括容器175和頂部172的藥盒170，其中頂部172具有相對矩形空氣入口 181和貫穿凸臺174的相對矩形給藥口 173，凸臺174相對中間地位于藥盒頂部172的上表面上。凸臺174配置成裝配到在吸入器嘴部的壁中的孔中。圖29和圖30分別圖示了在保持配置和給藥配置下、通過藥盒170的中間軸線X的截面圖，其示出了容器175在凹入?yún)^(qū)域178的底面處與蓋172接觸并且由凸緣177支撐，凸緣177形成用于容器從一個位置滑動到另一位置的軌道。如圖29所示，在保持配置下，容器175在凹入?yún)^(qū)域178處與藥盒頂部172的底面形成密封。圖30描述了在給藥配置下的藥盒170，其中容器在凹入?yún)^(qū)域178的相對端，并且容器175和藥盒頂部形成空氣入口 181，空氣入口 181允許環(huán)境空氣進(jìn)入藥盒170，并且與給藥口 173和容器175的內(nèi)部一起形成空氣管道。在該實施例中，藥盒頂部的實現(xiàn)給藥位置的底面是相對平坦的并且容器175的內(nèi)表面配置成一定程度上的U形。凸臺174配置成輕微地突出于藥盒頂部172的上表面。在藥盒的其他實施例中，藥盒適用于適合使用可轉(zhuǎn)動機(jī)構(gòu)的干粉吸入器，其中可轉(zhuǎn)動機(jī)構(gòu)用于將吸入器或藥盒從保持配置移動到給藥位置(其中藥盒頂部相對于容器可移動)，或者用于在將給藥口與容器對齊時相對于頂部移動容器以移動到給藥位置，或者移動容器或頂部以移動到保持配置。在本文所述的實施例中，根據(jù)所使用的干粉制劑，藥盒可以被配置成以各種量輸送單個單位、預(yù)計量劑量的干粉藥物。諸如藥盒150、藥盒170之類的藥盒可以結(jié)構(gòu)上配置成容納一劑(例如從0.1mg到約50mg)的干粉制劑。因此，容器的尺寸和形狀可以根據(jù)吸入器的尺寸和要輸送的粉末藥物的量或團(tuán)而變化。例如，容器可以是具有相對平整的兩個側(cè)面并且兩側(cè)面之間具有從約0.4cm到約2.0cm的近似距離的相對圓柱形狀。為了優(yōu)化吸入器性能，藥盒內(nèi)側(cè)沿Y軸的高度可以根據(jù)想要裝在腔內(nèi)的粉末的量來改變。例如，5mg到15mg的粉末填充最適合需要約0.6cm到約1.2cm的高度。在實施例中，提供了用于干粉吸入器的藥物藥盒，其包括:配置成保持藥物的封裝；允許空氣進(jìn)入所述封裝的至少一個入口 ；以及允許流出所述封裝的至少一個給藥口 ；所述至少一個給藥口配置成引導(dǎo)響應(yīng)于壓力差、在所述封裝內(nèi)的所述至少一個給藥口處進(jìn)入所述至少一個入口的氣流。在一個實施例中，所述吸入器藥盒由高密度聚乙烯塑料形成。所述藥盒具有容器，其中該容器具有限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面并包括彼此相鄰的底部和側(cè)壁，并且具有一個或多個開口。所述藥盒具有杯狀結(jié)構(gòu)并且具有帶有邊緣的一個開口，并且其由可配置成限定一個或多個入口以及一個或多個給藥口的藥盒頂部和容器底部構(gòu)成。藥盒頂部和容器底部可配置成保持位置以及配藥或給藥位置。在本文所述的實施例中，干粉吸入器和藥盒形成吸入系統(tǒng)，由于該系統(tǒng)可以通過改變其氣流管道在任何部分的橫截面積來實現(xiàn)，因此該系統(tǒng)在結(jié)構(gòu)上可配置成，實現(xiàn)可調(diào)的或模塊化的氣流阻力。在一個實施例中，干粉吸入器系統(tǒng)可以具有從約0.065到約0.200 ( V kPa)/I每分鐘的氣流阻力值。在其他實施例中，可以采用止回閥，以在達(dá)到諸如4kPa等的期望的壓降(在這一點處，期望的阻力達(dá)到本文所給出的范圍內(nèi)的值)之前防止氣流通過吸入器。在本文所述的實施例中，干粉吸入器配置成在使用中具有預(yù)定的流量比例分配，使第一氣流通路通過藥盒并且使第二氣流通路通過例如嘴部空氣管道。圖31和圖32描述了由引導(dǎo)流量分配比例的藥盒和吸入器的結(jié)構(gòu)配置所建立的空氣管道的示意圖。圖32圖示了干粉吸入器的實施例的氣流的運動，該干粉吸入器的實施例示出了在給藥位置中的吸入器的氣流通道(如箭頭所示)。在吸入器內(nèi)的質(zhì)量流的部分約是整個藥盒流動通路的體積的20%至70%，并且約30%至90%通過嘴部管道的開始部分。在該實施例中，通過藥盒的氣流分配以翻騰的方式混合藥物，以流化或霧化在藥盒容器中的干粉藥物。在容器內(nèi)的流化粉末的氣流然后使粉末上升，并且逐漸使粉末顆粒通過給藥口排出藥盒容器，然后進(jìn)入嘴部管道的剪切空氣流與從藥盒容器排出的含有藥物的空氣流匯合。來自藥盒的預(yù)計量或計量的排出氣流與進(jìn)入嘴部的空氣管道的旁路氣流匯合，以在排出嘴部出口并進(jìn)入患者之前進(jìn)一步稀釋并解聚粉末藥物。在又一實施例中，提供了用于向患者輸送干粉制劑的吸入系統(tǒng)，其包括吸入器，該吸入器包括配置成容納容器的容器安裝區(qū)域，以及具有至少兩個進(jìn)氣孔和至少一個出氣孔的嘴部；其中所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個進(jìn)氣孔與容器區(qū)域流體地連通，并且所述至少兩個進(jìn)氣孔中的一個經(jīng)由配置成繞過容器區(qū)域的流動路徑與所述至少一個出氣孔流體地連通，以向患者輸送干粉藥物；其中配置成繞過容器區(qū)域的流動管道在吸入期間通過吸入器的總流量的30%至90%。在另一個實施例中，也提供了用于向患者輸送干粉制劑的吸入系統(tǒng)，其包括干粉吸入器，該干粉吸入器包括容器區(qū)和容器；組合的干粉吸入器和容器被配置成在給藥配置下具有剛性流動管道，以及提供使用時用于吸入系統(tǒng)的粉末解聚的機(jī)構(gòu)的多個結(jié)構(gòu)區(qū)；其中用于解聚的多個機(jī)構(gòu)中的一個是具有在0.25mm和3mm之間的最小尺寸的、在容器區(qū)中的結(jié)塊尺寸排除孔。剛性流動管道指的是在重復(fù)使用后幾何形狀不變的吸入系統(tǒng)的空氣管道，即，管道保持相同或恒定并且不隨著使用而變化，這與利用膠囊和泡罩的穿刺機(jī)制來工作的系統(tǒng)相反，這種系統(tǒng)的管道配置隨著膠囊不同或泡罩不同而出現(xiàn)變化。在替換實施例中，提供了用于向患者輸送干粉制劑的吸入系統(tǒng)，其包括容器和包括嘴部的干粉吸入器；組合的干粉吸入器和容器被配置成在給藥配置中具有剛性流動管道、以及在使用時提供用于吸入系統(tǒng)的粉末解聚機(jī)構(gòu)的多個結(jié)構(gòu)區(qū)域；其中所述多個解聚機(jī)構(gòu)中的至少一者是，配置在嘴部的空氣管道引導(dǎo)在與容器流體連通地排出孔處的流體。在特定的實施例中，吸入系統(tǒng)包括容器，該容器還包括杯狀結(jié)構(gòu)的粘性粉末解聚機(jī)構(gòu)，該杯狀結(jié)構(gòu)配置成引導(dǎo)進(jìn)入容器的氣流在杯狀結(jié)構(gòu)的內(nèi)部體積中旋轉(zhuǎn)、再流通并使粉末藥物上升以帶走在流體中的粉末塊，直到粉末團(tuán)在排出容器之前足夠小。在該實施例中，杯狀結(jié)構(gòu)具有配置成防止氣流停滯的一個或多個半徑。這里所述的實施例中，藥盒在結(jié)構(gòu)上配置成在水平軸和豎直軸上靠近給藥口處具有進(jìn)入開口。例如，入口到給藥口的接近程度可以是在大約一個藥盒寬度上緊鄰空氣入口，但這種關(guān)系可以根據(jù)流速、粉末的物理和化學(xué)性質(zhì)而變化。由于這種接近程度，來自入口的氣流越過開口到達(dá)在藥盒內(nèi)的給藥口從而產(chǎn)生這樣的氣流配置，即禁止流化的粉末或被帶在氣流中的粉末從藥盒排出。以這種方式，在吸入動作期間，進(jìn)入藥盒容器的氣流可以完成在藥盒容器中的干粉制劑的翻騰，并且靠近藥盒的排出口或給藥口的流化的粉末可以被進(jìn)入藥盒的入口的氣流阻止，從而在藥盒內(nèi)的氣流可以被限制從藥盒容器排出。由于慣性、密度、速度、電荷相互作用、氣流位置的差異，只有特定的顆?？梢酝ㄟ^排出給藥口所需的路徑。不能通過出口的顆粒必須繼續(xù)翻騰直到它們具有適當(dāng)?shù)闹亓?、電荷、速度或位置。實際上，這種結(jié)構(gòu)可以計量離開藥盒的藥物的量，并且可以幫助粉末的解聚。為了進(jìn)一步幫助劑量排出的流化粉末，可以改變給藥口的尺寸和數(shù)量。在一個實施例中，使用了被配置成的圓形兩個給藥口，每個直徑是0.10cm，并且被布置在靠近容器的中心線的進(jìn)入孔的附近、朝向空氣入口距離中心線約0.2cm。其他實施例可以例如具有包括矩形的各種形狀的給藥口，其中一個或多個給藥口的橫截面積從0.05cm2到約0.25cm2。在某些實施例中，給藥口的尺寸范圍可以是從約0.05cm到約0.025cm的直徑?？梢圆捎闷渌螤詈蜋M截面積，只要它們在橫截面積上與這里給定的值類似即可?；蛘?，對于更粘的粉末可以設(shè)置更大的給藥口橫截面積。在某些實施例中，在使得給藥口的長度相對于寬度保持較大的條件下，給藥口的橫截面積可以根據(jù)粉末塊的尺寸相對于給藥口(一個或多個)的最小開口尺寸而增加。在一個實施例中，進(jìn)入孔在尺寸上比給藥口(一個或多個)的寬度更寬。在進(jìn)人孔是矩形的實施例中，空氣進(jìn)入孔包括范圍是從約0.2cm到約藥盒的最大寬度的寬度。在一個實施例中，高度是約0.15cm，并且寬度約0.40cm。在替換實施例中，容器可以具有從0.05cm到約0.40cm的高度。在特定實施例中，容器的寬度可以從約0.4cm到約1.2cm，并且高度可以從約0.6cm到約1.2cm。在實施例中，容器包括一個或多個給藥口并且各個給藥口具有
0.012cm到約0.25cm的直徑。在特定的吸入系統(tǒng)中，提供了包括藥盒頂部和容器的用于干粉吸入器的藥盒，其中藥盒頂部配置成相對平整，并且具有一個或多個開口以及具有配置成與容器配合的軌道的一個或多個凸緣；容器具有限定內(nèi)部體積的內(nèi)表面，并且可移動地連接到在藥盒頂部上的一個或多個凸緣上的軌道，并且通過沿著一個或多個凸緣的軌道移動、可配置成到達(dá)保持位置和配藥或給藥位置。在另一個實施例中，吸入系統(tǒng)包括配置成拒絕最小尺寸大于0.5mm并小于3mm的干粉合成物的粉末團(tuán)入內(nèi)的一個或多個排出口。在一個實施例中，用于干粉吸入器的藥盒包括具有兩個或更多個剛性部件的封裝；藥盒具有一個或多個入口以及一個或多個給藥口，其中一個或多個入口具有比給藥口的總橫截面積大的總橫截面積，包括其中一個或多個給藥口的總橫截面積的范圍是從0.05cm2到約0.25cm2。在一個實施例中，用于解聚和分散用于吸入的干粉制劑的方法包括以下步驟:在干粉吸入器中產(chǎn)生空氣流，其中干粉吸入器包括嘴部以及具有至少一個入口和至少一個給藥口并裝有干粉制劑的容器；容器在所述至少一個入口和所述至少一個給藥口之間形成空氣管道，并且入口將進(jìn)入容器的空氣流的一部分引導(dǎo)至所述至少一個給藥口 ；使空氣流翻騰在容器內(nèi)的粉末以在容器內(nèi)升起并混合干粉藥物來了形成空氣流藥物混合物；以及加速空氣流使其通過所述至少一個給藥口排出容器。在該實施例中，由于排出口的橫截面積相對于入口的橫截面積減小，因此通過給藥口的粉末藥物能夠立即加速。這種速度的變化可以在吸入期間進(jìn)一步解聚已流化和霧化的粉末藥物。此外，由于在流化的藥物中的顆?；蝾w粒群的慣性，離開給藥口的顆粒的速度并不相同。在嘴部管道中運動較快的空氣流對離開排出后或給藥口(一個或多個)的運動較慢的流化粉末施加拖力或剪切力，這可以進(jìn)一步解聚藥物。由于相對于容器排出口或給藥口的橫截面積的減小，通過給藥口(一個或多個)的粉末藥物立即加速，其中排出口或給藥口被設(shè)計為橫截面積小于容器的空氣入口。這種速度的變化可以進(jìn)一步解聚已流化的粉末藥物。此外，由于在流化的藥物中的顆?；蝾w粒群的慣性，離開給藥口的顆粒的速度與通過給藥口的氣流的速度并不相同。在這里所述的實施例中，例如通過被施加的流化藥物的方向和/或速度的變化，排出給藥口的粉末可以進(jìn)一步加速。離開給藥口并進(jìn)入嘴部管道的流化粉末的方向變化能夠以相對于給藥口的軸線成接近0°到約180°的角度，例如以約90°發(fā)生。流動速度和方向的變化可以進(jìn)一步解聚通過空氣管道的流化粉末。方向的改變可以通過空氣流動管道的幾何配置的變化和/或通過利用進(jìn)入嘴部入口的第二空氣流來阻止空氣流排出給藥口來實現(xiàn)。由于管道中的橫截面積增大，在嘴部管道中的流化粉末在排出之前隨著其進(jìn)入嘴部的口腔放置部分而膨脹并減速。困在粉末塊內(nèi)的氣體也會膨脹并且可以幫助打散各個顆粒。這是這里所述的實施例的又一解聚機(jī)制。含有藥物的空氣流可以進(jìn)入患者的口腔并且被有效地輸送到例如肺循環(huán)中。這里所述的各個解聚機(jī)制和吸入系統(tǒng)的部分表示使粉末解聚最大化的多階段方法。通過使包括管道、藥物的一次或多次加速/減速、困住粉末塊內(nèi)的氣體的膨脹、粉末性質(zhì)與吸入器組件材料性質(zhì)的相互作用(這些是本吸入系統(tǒng)的總體特點)的各個單獨的解聚機(jī)制的效果最優(yōu)化，能夠得到最大化的粉末解聚和輸送。在這里所述的實施例或者，吸入器設(shè)置有剛性空氣管道或管道系統(tǒng)以最大化粉末藥物的解聚，以使得在重復(fù)使用期間從吸入器排放的粉末藥物具有連貫性。由于本吸入器設(shè)置有剛性或保持相同并不發(fā)生變化的管道，因此避免了由于與利用泡罩封裝的現(xiàn)有技術(shù)的吸入器相關(guān)的刺穿膜或剝離膜所產(chǎn)生的空氣管道構(gòu)造的變化。在一個實施例中，提供了在干粉吸入系統(tǒng)中解聚粉末制劑的方法，其包括:將在具有內(nèi)部體積的容器中的粉末制劑提供到干粉吸入器；使氣流進(jìn)入容器，該容器被配置成引導(dǎo)氣流上升、夾帶并使干粉制劑流通、直到包含粉末團(tuán)的粉末制劑足夠小以通過一個或多個給藥口進(jìn)入嘴部。在本實施例中，所述方法還可以包括使夾帶在離開一個或多個給藥口并進(jìn)入嘴部的氣流中的粉末團(tuán)加速的步驟。[0136]在這里所述的實施例中，干粉藥物在小于約2秒的時間內(nèi)從吸入器連貫地給出。本吸入器系統(tǒng)具有約0.065到約0.20( V kPa)/liter每分鐘的高阻力值。因此在包括藥盒的吸入系統(tǒng)中，在DPI 2到20kPa之間的峰值吸入壓降產(chǎn)生通過系統(tǒng)的約在7到70L/min的峰值流速。在某些實施例中，吸入器和藥盒系統(tǒng)的壓力差可以低于2kPa。對于在I到30mg之間或更大量的粉末填充量，這些流速可導(dǎo)致大于75%的被給出的藥盒含量。在某些實施例中，由最終用戶在單次吸入動作中來實現(xiàn)這些性能特征以產(chǎn)生大于90%的藥盒給藥比例。在其他實施例中，由最終用戶在單次吸入動作中來實現(xiàn)這些性能特征以產(chǎn)生100%的藥盒給藥比例。在某些實施例中，吸入器和藥盒系統(tǒng)被配置成以被輸送粉末的連續(xù)流、通過從吸入器排放粉末向患者提供單次劑量。在某些實施例中，可以將吸入系統(tǒng)配置成根據(jù)粒徑、在使用時以一次或多個粉末排放來輸送粉末。在一個實施例中，提供了用于向患者肺部輸送干粉制劑的吸入系統(tǒng)，其包括干粉吸入器，該干粉吸入器被配置成在給藥配置中具有從約0.065到約0.200( V kPa)/liter每分鐘的值的范圍的總流動阻力的流動管道。在本實施例和其他實施例中，吸入系統(tǒng)的總流動阻力在0.5kPa到7kPa之間的壓力差范圍內(nèi)相對恒定。吸入系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)配置允許解聚機(jī)制產(chǎn)生大于50%的可呼吸成分和小于5.8 μ m的顆粒。吸入器可以在吸入動作期間排放裝在容器中的大于85%的粉末藥物。通常，圖15中描述的吸入器可以在高達(dá)30mg的填充量的情況下、在2kPa到5kPa的壓力差下、在小于3秒的時間內(nèi)排放大于90%的藥盒或容器含量。在另一實施例中，本系統(tǒng)具有性能的下限。該性能限制是基于達(dá)到中止特定粒徑分布的這里所述的干粉吸入來指定的?？尚纬蒔IP和AUC的圖表，其中存在其中對于給定的AUC值、PIP值在物理上不可能得到的三角區(qū)。然而，基于表示通過標(biāo)準(zhǔn)的水平和豎直線可以形成可接收區(qū)域。這里所述的吸入系統(tǒng)具有約2kPa的PIP和至少約1.0、1.1或
1.2kPa*sec的AUC的可接受性能的下限。在其他實施例中，對于AUC存在下限和上限。例如，AUC的范圍可以是從約1.0到15kPa*sec、從約 1.0 到約 10kPa*sec、從約 1.1 到約 15kPa*sec、從約 1.2 到約 10kPa*sec、從約1.2到約15kPa*sec或者從約1.2到約10kPa*seco在另一實施例中，通過提供高阻力的裝有一劑干粉藥物的干粉吸入器、來實現(xiàn)利用高阻力干粉吸入器的一劑充分解聚的干粉藥物；在2秒內(nèi)利用達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力的足夠的力、從吸入器吸入；以及產(chǎn)生至少約1.0、1.1或1.2kPa*秒的、吸入壓力-時間曲線的第一秒曲線下面積(AUCch1sJ ;其中排出粉末的VMGD(x50)小于約5um。在某些實施例中，患者在兩(2)秒內(nèi)(PIP2秒)施加大于等于2kPa小于等于15或20kPa的峰值吸入壓力。在另一實施例中，干粉藥物包括這樣的微粒，其中排出粉末的中值粒徑VMGD(x50)不大于當(dāng)吸入器被最佳使用時的中值粒徑的1.33倍。在本實施例和其他實施例中，由患者的最佳吸入器使用是當(dāng)患者在兩(2)秒內(nèi)(PIP2秒)施加約6kPa的峰值吸入壓力時。最佳使用還可以被認(rèn)為通過實現(xiàn)約28.3L每秒的流速來實現(xiàn)。類似的最佳使用可以反映例如在USP〈601>中所指定的空氣動力學(xué)粒徑測試的標(biāo)準(zhǔn)測試條件。在某些實施例中，高阻力干粉吸入器包括一劑干粉藥物，其由患者在2秒內(nèi)利用達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力的足夠的力(或作用力)來吸入；以及產(chǎn)生吸入壓力與時間曲線的至少約1.0、1.1或1.2kPa*秒的第一秒的曲線下面積(AUCQ_lse。)；其中大于75%的干粉藥物作為粉末顆粒被從吸入器排放或排出。在某些實施例中被排出顆粒的VMGD小于約5微米。通過提供高阻力的裝有一劑干粉藥物的干粉吸入器、來實現(xiàn)利用高阻力干粉吸入器的一劑充分解聚的干粉藥物；在2秒內(nèi)利用達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力的足夠的力、從吸入器吸入；以及產(chǎn)生至少約1.0、1.1或1.2kPa*秒的、吸入壓力-時間曲線的第一秒曲線下面積(AUCch1sJ ;其中排出粉末的VMGD(x50)小于約5um。在另一實施例中，干粉藥物包括這樣的微粒，其中排出粉末的中值粒徑VMGD (x50)不大于當(dāng)吸入器被最佳使用時的中值粒徑的1.33倍。雖然本發(fā)明主要被描述為呼吸供能的，但在某些實施例中，吸入器可以設(shè)置有用于產(chǎn)生解聚所需的壓力差和輸送干粉制劑的能源。例如，吸入器可以采用氣體動力源，諸如存儲在諸如來自可設(shè)置在空氣入口處的氮罐等的壓縮氣體動力源等?？梢栽O(shè)置取間隔的裝置來捕獲羽流以使得患者可以舒適的速度吸入。在這里所述的實施例中，吸入器可設(shè)置為重復(fù)使用的吸入器或一次性使用的吸入器。在替換實施例中，相似的解聚原理可適用于多次劑量吸入器，在多劑量吸入器中，吸入器可在單個托盤中包括多個例如類似于藥盒的結(jié)構(gòu)，并且可根據(jù)需要撥出單次劑量。在本實施例的變體中，多次劑量吸入器可被配置成提供例如按天、按星期或按月供給的足夠劑量的藥物。在所述實施例的多次劑量實施例中，優(yōu)化了最終用戶的便利性。例如，在膳食療法中，利用配置成在單個設(shè)備中提供用于7天療程的劑量的系統(tǒng)，實現(xiàn)早餐、午餐和晚餐給藥。通過配置有指示天和劑量(例如第三天(D3)、午飯(L))的指示機(jī)構(gòu)的系統(tǒng)，提供了其他的最終用戶便利性。在一個實施例中，干粉藥物可包括例如，二酮哌嗪和藥用活性成分。在本實施例中，藥用活性成分或活性劑根據(jù)被治療的疾病或狀況、可以是任何類型。在另一實施例中，例如，二酮哌嗪可以包括對形成顆粒、微粒等有效用的對稱分子和不對稱二酮哌嗪，其可用作將活性劑輸送到身體的目標(biāo)位置的載體系統(tǒng)。術(shù)語“活性劑”這里指代要封裝、加入、結(jié)合、絡(luò)合或夾帶或吸入到二酮哌嗪制劑上的諸如蛋白質(zhì)、肽或生物分子等治療藥物或分子。藥物輸送系統(tǒng)可用于輸送具有治療、預(yù)防或診斷作用的生物活性劑?？朔酥T如藥物不穩(wěn)定和/或吸收不良等制藥領(lǐng)域中的問題、已被用于產(chǎn)生微粒的一類藥物輸送劑是2，5_二酮哌嗪。2，5_二酮哌嗪通過下面所示的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)式I的化合物來表示，其中在位置I和4的環(huán)原子E1和E2是O或N以分別產(chǎn)生二酮嗎啉和二惡烷二酮的取代類似物，并且位于位置3和位置6側(cè)鏈R1和R2中的至少一者包含羥酸(羥酸鹽)組。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)式I的化合物包括但不限于二酮哌嗪、二酮嗎啉(diketopiperazines)和二酮二氧雜環(huán)乙燒(diketomorpholines)及其替代類似物。
權(quán)利要求1.一種干粉吸入器，包括: a)嘴部； b)連接至所述嘴部的容器殼體；以及 c)設(shè)置在所述容器殼體與所述嘴部之間的至少一個剛性空氣導(dǎo)管； 其中所述干粉吸入器被配置成，當(dāng)通過所述嘴部的單次吸入在兩秒內(nèi)產(chǎn)生約2kPa的峰值吸入壓力時，在單次吸入中從定位在所述容器殼體中的容器中作為粉末顆粒排出大于約75%的干粉，并且被排出的所述粉末顆粒具有小于約5微米的體積中值幾何直徑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，對空氣流的阻力值的范圍是從約0.065(V kPa)/liter 每分鐘到約 0.200 ( V kPa)/liter 每分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述干粉是用于肺部給藥的制劑并且包括從約Img到約30mg的量的所述干粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述干粉包括二酮哌嗪或藥學(xué)上可接受的二酮哌嗪的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的干粉吸入器，其中所述二酮哌嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)式是2，5-二酮-3，6-二(N-X-4-氨基丁基)哌嗪，其中X是從延胡索酰、琥珀酰、馬來?；蛭於Ｖ羞x取的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的干粉吸入器，其中所述二酮哌嗪是(二次_3，6-(N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5- 二酮-二酮哌嗪。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述干粉包括藥物或活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的干粉吸入器，其中活性劑是內(nèi)分泌激素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述干粉包括肽、多肽、或它們的片斷、小有機(jī)分子或核酸分子。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的干粉吸入器，其中所述肽是胰島素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽1、甲狀旁腺激素、催產(chǎn)素、胃泌酸調(diào)節(jié)素、肽YY、醋酸艾塞那肽、其類似物或其片段。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的干粉吸入器，其中所述小有機(jī)分子是血管擴(kuò)張劑、血管收縮齊L1、神經(jīng)遞質(zhì)受體激動劑或神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述單次吸入產(chǎn)生至少約1.0、1.1或1.2kPa*sec的、來自壓力與時間曲線的一秒內(nèi)曲線下面積AUC。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的 干粉吸入器，其中所述容器被集成到所述容器殼體中并且填充有干粉。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述容器被可移除地連接至所述吸入器。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入器，其中所述容器與所述吸入器分開地設(shè)置并且填充有干粉。
16.一種干粉吸入器，其包括: 至少一個剛性空氣導(dǎo)管，其在被吸取時提供從約0.065( V kPa)/liter每分鐘到約0.200 ( V kPa)/liter每分鐘的范圍的空氣流阻力值，以及一定劑量的干粉； 吸入時在2秒內(nèi)達(dá)到至少2kPa的峰值吸入壓力；以及 至少約1.0、1.1或1.2kPa*sec的、吸入壓力與時間曲線的第一秒中的曲線下面積AUCci^ ;其中在單次吸入時所述干粉劑量的大于75%被作為粉末顆粒從所述吸入器排放或排出。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的干粉吸入器，其中所述干粉是用于肺部給藥的制劑并且包括從約Img到約30mg的量的所述干粉。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的干粉吸入器，其中所述干粉包括二酮哌嗪或藥學(xué)上可接受的二酮哌嗪的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的干粉吸入器，其中所述二酮哌嗪是(二次_3，6-(N-延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5- 二酮-二酮哌嗪。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的干粉吸入器，其中所述干粉制劑包括從小有機(jī)分子中選取的藥物或活性劑，所述小有機(jī)分子是血管活性劑、神經(jīng)遞質(zhì)受體激動劑、神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑或類固醇分子。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的干粉吸入器，其中所述干粉制劑包括延胡索酰二酮哌嗪微粒，所述延胡索酰二酮哌嗪微粒從所述干粉吸入器排出以后被測量為具有從約2 μ m到.8 μ m范圍的體積中值幾何直 徑VMGD以及小于4 μ m的幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差。
專利摘要本實用新型涉及干粉吸入器，公開了一種干粉吸入器，包括a)嘴部；b)連接至所述嘴部的容器殼體；以及c)設(shè)置在所述容器殼體與所述嘴部之間的至少一個剛性空氣導(dǎo)管；其中所述干粉吸入器被配置成，當(dāng)通過所述嘴部的單次吸入在兩秒內(nèi)產(chǎn)生約2kPa的峰值吸入壓力時，在單次吸入中從定位在所述容器殼體中的容器中作為粉末顆粒排出大于約75％的干粉，并且被排出的所述粉末顆粒具有小于約5微米的體積中值幾何直徑。
文檔編號A61M15/02GK202961402SQ20112047466
公開日2013年6月5日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者查得·C·斯穆尼, 班諾特·阿達(dá)莫, 約翰·M·波利多洛, P·斯般瑟兒·堪賽, 丹尼斯·歐文菲爾德, 卡爾·R·薩伊, 克里斯汀·碧靈斯, 馬克·T·馬力諾 申請人:曼金德公司