專利名稱：包含vx-950的共晶體和包含所述共晶體的藥物組合物的制作方法
包含VX-950的共晶體和包含所述共晶體的藥物組合物
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年2月27日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780015244. 5 (PCT/US2007/004995)，發(fā)明名稱為“包含VX-950的共晶體和包含所述共晶體的藥物組合物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
交叉引用本申請(qǐng)要求2006年2月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/777，221的權(quán)益，所述申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。

背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是人類必須面對(duì)的醫(yī)學(xué)難題?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)，HCV為大多數(shù)非甲非乙型肝炎病例的病原體。全球感染人數(shù)估計(jì)為3% [A. Alberti等人，“NaturalHistory of Hepatitis C (丙型肝炎的歷史)”，J. Hepatology, 31 (Suppl. I), 17-24 頁(yè)(1999) ] ο單在美國(guó)就有接近四百萬(wàn)人被感染[M. J. Alter等人,“The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States (美國(guó)病毒性肝炎的流行病學(xué))”, Gastroenterol.Clin. North Am. ,23,437-455 頁(yè)(1994) ;Μ· J. Alter, “Hepatitis C Virus Infection inthe United States (美國(guó)丙型肝炎病毒感染)”，J. Hepatology, 31 (Suppl. I), 88-91 頁(yè)(1999)]·在最初暴露于HCV時(shí)，只有約20 %感染個(gè)體患上急性臨床肝炎，而其他人似乎感染自發(fā)消退。然而，在差不多70%的情況下，病毒建立持續(xù)數(shù)十年的慢性感染[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis (慢性肝炎的自然過(guò)程)，，，F(xiàn)EMS Microbiology Reviews,14,201-204 頁(yè)(1994) ;D. Lavanchy, “Global Surveillanceand Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球監(jiān)視和控制)”，J. Viral Hepatitis, 6,35-47頁(yè)(1999)]。這通常產(chǎn)生反復(fù)漸進(jìn)的惡性肝炎，這通常將導(dǎo)致更嚴(yán)重的病癥，如肝硬化和肝癌[M. C. Kew,“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝癌)”，F(xiàn)EMS Microbiology Reviews, 14，211-220 頁(yè)(1994) ;Ι· Saito 等人，“Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染伴隨肝癌的發(fā)展)”，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，6547-6549 頁(yè)(1990)]。遺憾的是，對(duì)于這種慢性HCV的緩慢進(jìn)展沒(méi)有廣泛有效的治療方法。

HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白[Q. L. Choo等人，“GeneticOrganization and Diversity of the Hepatitis C Virus (丙型肝炎病毒的遺傳組織和多樣性)，，，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，88，2451-2455 頁(yè)(1991) ;N. Kato 等人，“MolecularCloning of the Human Hepatiti s C Virus Genome From Japanese Patients withNon-A, Non-B Hepatitis (來(lái)自日本非甲非乙肝炎患者的人丙型肝炎病毒基因組的分子克隆)”，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA，87，9524-9528 頁(yè)(1990) ；A. Takamizawa 等人，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated FromHuman Carriers (分離自人載體的丙型肝炎病毒基因組的結(jié)構(gòu)和組織)”，J. Virol. ,65,1105-1113頁(yè)(1991)]。推測(cè)是由HCV非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白提供病毒復(fù)制的必要催化機(jī)制。NS蛋白由多蛋白的蛋白酶裂解衍生而得到[R. Bartenschlager等人,“NonstructuralProtein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-TypeProteinase Requiredfor Cleavage at the NS3/4 and NS4/5Junctions (丙型肝炎病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白 3 編碼用于裂解NS3/4和NS4/5接合所需的絲氨酸型蛋白酶)”，J. Virol.，67，3835-3844頁(yè)(1993) ；A. Grakoui 等人，“Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase -Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein CleavageSites(丙型肝炎編碼的絲氨酸蛋白酶的表征蛋白酶依賴性多蛋白裂解部位的確定)”，J. Virol.，67，2832-2843 頁(yè)(1993) ;A. Grakoui 等人，“Expression and Identificationof He patitis C Virus Polyprotein Cleavage Products (丙型肝炎病毒多蛋白裂解產(chǎn)物的表達(dá)和鑒定)”，J. Virol.，67，1385-1395 頁(yè)(1993) ;L. Tomei 等人，“NS3 is a serineprotease required for processing of hepatitis C virus polyprotein (NS3 是一種處理丙型肝炎病毒多蛋白所需的絲氨酸蛋白酶)”，J. Virol.，67，4017-4026頁(yè)(1993)].HCV NS蛋白3(NS3)為病毒復(fù)制和感染性所必需[Kolykhalov，J. Virology, 74卷，2046-2051 頁(yè) 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triadabolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees (黑猩猩 HCV RNA 的 HCV NS3 絲氨酸蛋白酶催化三元組消失傳染性的突變)”]。已知黃熱病毒NS3蛋白酶突變降低病毒感染性[Chambers，T. J.等人，“Evidence that the N-terminal Domain of NonstructuralProtein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein(來(lái)自黃熱病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白 NS3的N-末端結(jié)構(gòu)域的證據(jù)是絲氨酸蛋白酶響應(yīng)病毒多蛋白的位置特異性裂解)”，Proc.Natl. Acad. Sci. USA，87，8898-8902頁(yè)(1990)] 0NS3的前181個(gè)氨基酸(病毒多蛋白的殘基1027-1207)顯示包含NS3的絲氨酸蛋白酶域，該絲氨酸蛋白酶域具有HCV多蛋白的所有四個(gè)下游部位[C. Lin 等人，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics (丙型肝炎NS3絲氨酸蛋白酶反式裂解的要求和進(jìn)程動(dòng)力學(xué))”，J. Virol.，68，8147-8157 頁(yè)(1994)]。HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其相關(guān)輔因子NS4A幫助加工所有的病毒酶，因此認(rèn)為其對(duì)病毒復(fù)制必不可少。它的加工似乎類似于人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶進(jìn)行的加工(同樣涉及病毒酶加工)。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制劑是人的有效抗病毒劑，表明中斷病毒生活周期的這一階段得到具有治療的活性劑。因此，HCV NS3絲氨酸蛋白酶也是藥物發(fā)現(xiàn)的有吸引力的目標(biāo)。直到最近，為HCV疾病建立的唯一療法為干擾素治療。然而，干擾素有明顯的副作用[M. A. Wlaker 等人，“Hepatitis C Virus An Overview of Current Approaches andProgress (丙型肝炎目前的方法和進(jìn)展的綜述)”，DDT，4，518-29頁(yè)(1999) ；D. Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(丙型肝炎的目前和將來(lái)的治療)”，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.，11，1199-1202 頁(yè)(1999) ;Η· L A. Janssen等人，“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral!fepatitis(伴隨慢性病毒性肝炎的α干擾素療法的自殺性行為)”，J. Hepatol. ,21,241-243 頁(yè)(1994) ;P. F. Renault 等人，“Side Effects of Alpha Interferon ( α 干擾素的副作用)”，Seminars in Liver Disease，9，273-277 頁(yè)(1989)]，并且只誘導(dǎo)一小部分( 25% )病例得到長(zhǎng)期緩解[O. Weiland，“Interferon Therapy in Chronic Hepatitis CVirus Infection(慢性丙型肝炎感染的干擾素治療)”，F(xiàn)EMS Microbial. Rev. , 14,279-288頁(yè)(1994)]。最近引入聚乙二醇型干擾素(PEG-INTRON 和PEGASYS )和利巴韋林與干擾素的聯(lián)合治療(REBETROL )只略微提高好轉(zhuǎn)率，且只部分減小副作用。另外，有效抗HCV疫苗的前景還不確定。因此，需要更有效的抗HCV 治療藥物。此類抑制劑應(yīng)具有作為蛋白酶抑制劑的治療潛力，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。具體地講，這些化合物可用作抗病毒劑，尤其是作為抗HCV藥。具有以下所示結(jié)構(gòu)的HCV抑制劑VX-950就是所需的這類化合物。VX-950描述于PCT公開號(hào)WO 02/18369中，所述專利全文通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.一種共晶體，所述共晶體包含VX-950和水楊酸。
2.權(quán)利要求I的共晶體，其中所述VX-950和水楊酸的摩爾比為約I: I。
3.權(quán)利要求2的共晶體，所述共晶體在2Θ為約4. 43,7. 63,8. 53,9. 63、12. 89、14. 83、16.29處具有X射線粉末衍射峰。
4.權(quán)利要求2的共晶體，所述共晶體的DSC差示熱分析圖中在約137°C和223°C處具有峰。
5.一種共晶體，所述共晶體包含VX-950和4-氨基水楊酸。
6.權(quán)利要求5的共晶體，其中所述VX-950和4-氨基水楊酸的摩爾比為約I: I。
7.權(quán)利要求6的共晶體，所述共晶體在2Θ為約4. 37,7. 57,8. 47,9. 59、12. 81和14. 75處具有X射線粉末衍射峰。
8.權(quán)利要求6的共晶體，所述共晶體的DSC差示熱分析圖中在約177°C處具有峰。
9.一種共晶體，所述共晶體包含VX-950和草酸。
10.權(quán)利要求9的共晶體，其中所述VX-950和草酸的摩爾比為約I: I。
11.權(quán)利要求10的共晶體，所述共晶體在2Θ為約4. 65、6. 17、8. 21、9. 63、12. 65、14.91和28. 97處具有X射線粉末衍射峰。
12.—種式(VX-950)m:攸仏的共晶體，其中CCF為選自水楊酸、4-氨基水楊酸和草酸的共晶體前體，m和η獨(dú)立為I至5的整數(shù)。
13.權(quán)利要求12的共晶體，其中m和η均為I。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含VX-950和選自水楊酸、4-氨基水楊酸和草酸的共晶體前體。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述VX-950和共晶體前體一起為結(jié)晶形式。
16.權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述VX-950和共晶體前體的摩爾比為約I。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含稀釋劑、溶劑、賦形劑、載體或增溶劑。
18.—種制備共晶體的方法，所述方法包括a.提供VX-950，b.提供選自水楊酸、4-氨基水楊酸和草酸的共晶體前體，c.在結(jié)晶條件下，在溶液中將VX-950與共晶體前體研磨，加熱，共升華，共熔融或接觸，以在固相中形成共晶體，和d.任選分離步驟(c)所形成的共晶體。
19.一種調(diào)節(jié)共晶體相關(guān)化學(xué)或物理性質(zhì)的方法，所述方法包括a.檢測(cè)VX-950和共晶體前體的相關(guān)化學(xué)或物理性質(zhì)，b.確定將得到相關(guān)化學(xué)或物理性質(zhì)所需的調(diào)節(jié)的VX-950和共晶體前體的摩爾分?jǐn)?shù)，和c.制備具有步驟(b)中所確定的摩爾分?jǐn)?shù)的共晶體。
20.一種制備共晶體的方法，所述方法包括提供現(xiàn)有的共晶體作為制備共晶體的晶種，其中所述現(xiàn)有的共晶體包含VX-950和選自水楊酸、4-氨基水楊酸和草酸的共晶體前體；并且所述共晶體包含可與VX-950相同或不同的活性成分，和也可與現(xiàn)有共晶體所含共晶體前體相同或不同的共晶體前體。
全文摘要
本發(fā)明涉及分別包含VX-950和選自水楊酸、4-氨基水楊酸和草酸的共晶體前體(co-crystal former)的組合物和共晶體。制備和使用所述組合物和共晶體的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102614490SQ20111046307
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2007年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月27日
發(fā)明者M·陶伯, P·R·康內(nèi)利, S·莫里塞特 申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司