專利名稱：一種治療胃食管反流病的中藥制劑的制作方法
一種治療胃食管反流病的中藥制劑技術領域
本發(fā)明是關于治療胃食管反流病的藥物，具體涉及一種以中草藥為原料治療胃食管反流病的中藥制劑。
背景技術：
胃食管反流病(GERD)是指胃或十二指腸內容物反流入食管導致的一系列慢性癥狀和食管粘膜損傷，包括非糜爛性反流性食管炎(NERD)、反流性食管炎(RE)以及其并發(fā)癥如食管狹窄、出血、穿孔和Barrett食管(BE)。西方國家胃食管反流病發(fā)病率高達 10% -30%,我國北京和上海兩地的流行病學調查顯示有顯著反流癥狀者高達8. 86%，且近年來有逐漸升高的趨勢。胃食管反流病給社會帶來了巨大的經濟負擔，嚴重影響患者的生活質量，且有癌變的可能性，因此對胃食管反流病治療的研究具有重要意義。
目前公認的胃食管反流病的病因有食管下括約肌壓力降低和一過性松弛、食管清除功能下降、食管粘膜屏障功能下降、胃排空能力減弱等?，F(xiàn)代醫(yī)學以對癥治療為主，藥物治療多采用抑酸劑如H2受體拮抗劑、質子泵抑制劑；抗酸藥如碳酸鈣、氫氧化鋁；促胃腸動力藥如多潘立酮；胃粘膜保護劑如硫糖鋁和達喜等。雖可起到緩解癥狀的作用，但不能從根本上解決反流問題，對食管括約肌功能的改善及食管廓清功能的提高作用不明顯。其他新型治療藥物如褪黑素、抗氧化劑等仍處于動物實驗階段或療效不盡人意。現(xiàn)代醫(yī)學治療具有副作用大、復發(fā)率高、醫(yī)療費昂貴等弊端。
中醫(yī)藥治療胃食管反流病在改善癥狀、抑制反流和促進食管受損粘膜修復方面作用顯著，癥狀緩解明顯，且具有副作用小、依從性好，不易復發(fā)等優(yōu)勢。但是，研究中醫(yī)藥治療胃食管反流病的文獻報道多為醫(yī)家個人經驗用方，雖療效顯著，但是沒有具體實驗數據的支撐，也缺乏大樣本的臨床研究，不利于臨床藥物開發(fā)和市場推廣。目前，市場上尚沒有公認有效的治療胃食管反流病的中成藥，多以針對慢性胃炎的中成藥替代，如胃復春，胃康膠囊等。這些現(xiàn)有的中成藥并不符合胃食管反流病的關鍵病機，無法改善食管下括約肌的功能，不能從根本上解決胃食管反流問題。因此研制一種療效可靠，針對關鍵病機，從根本上解決胃食管反流問題的中藥具有重要意義。發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是，針對目前市場上尚無有效治療胃食管反流病中成藥的現(xiàn)狀，提供一種療效可靠、針對關鍵病機、從根本上解決胃食管反流病的中成藥。
本發(fā)明是在20余年的長期大量臨床實踐的基礎上，通過對胃食管反流病的總結， 指出脾胃虛弱為發(fā)病基礎，胃虛氣逆為病機關鍵，肝胃郁熱、寒熱錯雜、痰瘀交阻等證可相兼出現(xiàn)。本發(fā)明配方中的旋復花、代赭石、半夏理氣化痰以降濁，生曬參、炙甘草健脾養(yǎng)胃以升清。諸藥合用，降中有升，升中有降，升降相因，氣機調暢，可解決胃虛氣逆的關鍵病機。在此基礎上配伍左金丸及杷葉、桔梗、當歸。黃連、吳茱萸一寒一熱，黃連清瀉胃熱，使胃熱得清，氣逆自降；吳茱萸入肝降逆，使肝胃調和，亦能反佐黃連之寒，兩藥配伍寒熱并用，共奏降逆之效。杷葉、桔梗一降一升，配合旋覆代赭湯調暢氣機。又加配一味當歸，為血中之氣藥，補血活血不留瘀，血和則氣降，使氣血各有所歸。配合前方行氣諸藥則氣血同調，動靜相隨。又以生曬參、炙甘草、當歸補益氣血，黃連、半夏、旋覆花消痰清熱，諸藥相合補瀉兼施， 補中氣之不足，瀉邪氣之有余。全方補瀉兼施，升降相應，寒熱并用，動靜相隨，氣血并調，相反相成，配伍精當。
本發(fā)明治療胃食管反流病的中藥制劑，原料組分及其重量份數配比為
旋覆花10-15，代赭石5-10，生曬參10_15，清半夏5_10，炙甘草5_10，川黃連 12-18，吳茱萸3-6，秦當歸15-20，枇杷葉10-15，苦桔梗1-3。
最佳重量份數配比為
旋覆花15，代赭石5，生曬參15，清半夏10，炙甘草10，川黃連18，吳茱萸3，秦當歸 15，枇杷葉15，苦桔梗3。
所述旋覆花和代赭石的最優(yōu)比例為3 1，川黃連和吳茱萸的最優(yōu)比例為6 1， 枇杷葉和苦桔梗的最優(yōu)比例為5 1。
所述中藥制劑的劑型為湯劑或者顆粒劑。
本發(fā)明可以明顯改善胃食管反流病大鼠食管粘膜病理學表現(xiàn)，調節(jié)大鼠離體食管肌條收縮活動，提高血漿胃動素和胃竇粘膜胃泌素水平，降低食管下段一氧化氮含量，從而增加食管下括約肌(LES)的壓力，促進食管正常蠕動，減少病理性蠕動，促進胃排空，防止酸反流，促進食管粘膜損傷的恢復。本發(fā)明對胃食管反流病的作用機理具體表述如下。
(1)對RE模型大鼠食管粘膜病理組織學的影響
實驗研究結果顯示，胃食管反流病模型組大鼠食管下段增粗，中下段粘膜充血、粗糙、糜爛等病變廣泛，部分甚至融合成片，或有潰瘍及“樹皮樣”增生白斑出現(xiàn)；鏡下可見鱗狀上皮細胞水腫，基底層細胞增生，粘膜固有層水腫，乳頭伸長，可見較多中性粒細胞浸潤， 部分可見粘膜糜爛或潰瘍形成；旋覆代赭湯治療組大鼠食管光滑完整，少數可見點狀或條狀充血發(fā)紅，個別可見小糜爛，未見潰瘍及增生白斑，鏡下鱗狀上皮細胞未見明顯病變，粘膜較完整，間質僅見少許炎細胞浸潤，未見糜爛、潰瘍等病變，說明本發(fā)明對胃食管反流病有良好的治療作用，而且可以明顯改善食管粘膜的局部損傷及病理變化。
(2)對食管粘膜屏障功能的影響
食管粘膜屏障功能破壞是胃食管反流病發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)的主要原因之一，由上皮細胞和細胞間連接結構組成的上皮屏障是食管粘膜屏障最重要的一個方面，食管上皮屏障的完整性與胃食管反流病及其并發(fā)癥的發(fā)生關系密切，研究發(fā)現(xiàn)，細胞間隙增大是評價組織損害的可靠和早期指標之一。通過透射電鏡結果可以發(fā)現(xiàn)，模型組食管粘膜上皮各層細胞均嚴重損傷，有細胞變性甚至壞死，細胞形態(tài)及排列不規(guī)則，細胞間隙增大，連接結構橋粒及半橋粒數量明顯減少，旋覆代赭湯治療組不論是細胞形態(tài)及層次，還是細胞本身，以及細胞間連接結構的形態(tài)、數量，均較模型組有明顯好轉。
研究結果顯示，本發(fā)明能很好地改善食管粘膜上皮細胞的超微結構，從而恢復食管粘膜的上皮屏障功能，起到治療胃食管反流病的作用。胃食管反流病在組織學水平治愈后，食管粘膜超微結構仍未完全恢復正?？赡苁瞧湟讖桶l(fā)的原因之一，而本發(fā)明可更好地使食管粘膜超微結構恢復至接近正常水平，這也可能是其預防復發(fā)及癌變的機制之一。
(3)對增殖細胞核抗原表達的影響4
增殖細胞核抗原(PCNA)是一種核內蛋白質，其含量與細胞內DNA復制時相的變化一致，因此是反映細胞代謝及增殖狀態(tài)的良好標志物，可以作為評估細胞增殖狀態(tài)的一項定量指標。
正常食管鱗狀上皮細胞大多數處于靜止狀態(tài)，表層角化細胞脫落后可通過基底層細胞適度的增殖分化進行補充，因而僅部分基底層細胞有增殖能力。反流物對食管粘膜的刺激及損傷會導致增生細胞分化、增殖增強，而且反流時間越長，上皮細胞反應性增殖越顯著。從正常食管一RE — BE —食管癌的過程中，PCNA的陽性表達逐漸增強，因此PCNA的表達強度與病變嚴重程度相符。
實驗結果表明，本發(fā)明可明顯降低PCNA在食管粘膜中的表達，從而抑制食管粘膜上皮的過度增殖，起到治療胃食管反流病、預防癌變的作用，胃食管反流病在組織學水平治愈后，食管上皮細胞內PCNA水平未完全恢復正常可能是其易復發(fā)或病情繼續(xù)惡化的原因之一，而本發(fā)明可以通過使PCNA水平恢復至接近正常水平，這可能是其預防復發(fā)及癌變的作用機理之一。
(4)對細胞周期蛋白Dl表達的影響
組織細胞增生過度及腫瘤的發(fā)生與多種基因的改變及其表達異常有關，尤其是細胞周期調控相關基因。細胞周期蛋白Dl(CyclinDl)是一種含量呈周期性變化的重要正向細胞周期調節(jié)蛋白，能加快細胞增殖周期并促進細胞DNA的復制，有強烈的促細胞增殖作用，CyclinDl的表達程度在正常食管一RE — BE —食管癌的疾病進展過程中逐漸增強，表明其與胃食管反流病及食管癌的發(fā)病相關。
實驗結果表明，本發(fā)明可以明顯降低CyclinDl在食管粘膜中的表達，從而抑制食管粘膜上皮的過度增殖，起到治療胃食管反流病、預防癌變的作用。胃食管反流病在組織學水平治愈后，食管上皮細胞內CyclinDl水平未恢復正常也可能是其易復發(fā)和惡化的機制之一，而本發(fā)明能夠使CyclinDl水平降低，可能是該方預防復發(fā)及癌變的重要機制之一。
采用本發(fā)明提供的治療胃食管反流病的中藥制劑，治療胃食管反流病4000余例， 顯效率達92.7%，取得了良好療效?；颊呶哥R、病例復查、食管粘膜損傷均有明顯改善。
具體實施方式
下面結合實施例對本發(fā)明進行進一步描述。
本發(fā)明下述實施例所用的藥材均來自天津中醫(yī)藥大學附屬?？滇t(yī)院中藥房，均符合中國藥典2005年版一部正文各藥材項下的有關各項規(guī)定。各藥材已經過凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理，投料前，通過鑒定，各味藥材實物與名稱相符，質量符合國家藥典標準。
實施例1 (kg)
旋覆花15代赭石5生曬參15清半夏10炙甘草10川黃連18吳茱萸3當歸15枇杷葉15苦桔梗3
實施例2 (kg)
旋覆花10代赭石10生曬參10清半夏5炙甘草5川黃連12吳茱萸6當歸20枇杷葉12苦桔梗6
實施例3 (kg)
旋覆花12代赭石6生曬參12清半夏6炙甘草6川黃連10吳茱萸2當歸12枇杷葉10苦苦桔梗5
本發(fā)明的劑型可以為湯劑或者顆粒劑。
本發(fā)明的采用常規(guī)的制備方法進行生產。
本發(fā)明研究結果表明，旋覆花和代赭石的最優(yōu)比例為3 1，當重用生曬參時，對胃食管反流癥狀的改善最為明顯，食管粘膜屏障功能的恢復程度最佳。
另外，川黃連和吳茱萸的最優(yōu)必例為6 1 ；枇杷葉和苦桔梗的最優(yōu)比例為5 1 ； 當歸用量最少為15g，可根據患者具體情況靈活掌握。
服用方法每日一劑，水煎服，取汁300毫升，分早晚兩次空腹口服?；蛘卟捎弥兴庮w粒劑，將上述實際劑量相同的中藥顆粒劑倒入容器內，加熱水(水溫為80°C 100°C)約 300毫升，充分攪拌，分早晚兩次空腹口服。
權利要求
1.一種治療胃食管反流病的中藥制劑，原料組分及其重量份數配比為旋覆花10-15，代赭石5-10，生曬參10-15，清半夏5-10,炙甘草5_10，川黃連12-18，吳茱萸3-6，秦當歸15-20，枇杷葉10-15，苦桔梗1_3。
2.根據權利要求1的一種治療胃食管反流病的中藥制劑，最佳重量份數配比為 旋覆花15，代赭石5，生曬參15，清半夏10，炙甘草10，川黃連18，吳茱萸3，秦當歸15，枇杷葉15，苦桔梗3。
3.根據權利要求1的一種治療胃食管反流病的中藥制劑，其特征在于，所述旋覆花和代赭石的最優(yōu)比例為3 1。
4.根據權利要求1的一種治療胃食管反流病的中藥制劑，其特征在于，所述川黃連和吳茱萸的最優(yōu)必例為6 1。
5.根據權利要求1的一種治療胃食管反流病的中藥制劑，其特征在于，所述枇杷葉和苦桔梗的最優(yōu)比例為5 1。
6.根據權利要求1或2的一種治療胃食管反流病的中藥制劑，其特征在于，所述中藥制劑的劑型為湯劑或者顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療胃食管反流病的中藥制劑，原料組分及其重量份數配比為旋覆花10-15，代赭石5-10，生曬參10-15，清半夏5-10，炙甘草5-10，川黃連12-18，吳茱萸3-6，秦當歸15-20，枇杷葉10-15，苦桔梗1-3。本發(fā)明顯效率達92.7％，取得了良好療效。
文檔編號A61K36/8888GK102512553SQ20111045224
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月29日 優(yōu)先權日2011年12月29日
發(fā)明者袁紅霞 申請人:天津中醫(yī)藥大學