專利名稱：用于預(yù)防心血管事件發(fā)病的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其特征在于，至少含有二十碳五烯酸乙酯(以下簡(jiǎn)稱為EPA-E)。
背景技術(shù)：
由于飲食生活的歐美化，糖尿病、高脂血癥及高血壓癥等生活習(xí)慣病的患者正在增加。這些疾病最終會(huì)導(dǎo)致心肌梗塞、心絞痛或腦梗塞等動(dòng)脈硬化性疾病，根據(jù)情況也存在死亡的危險(xiǎn)性。作為對(duì)于動(dòng)脈硬化性疾病的治療方法，一般采用藥物治療、血管重建術(shù)等外科治療方法等。對(duì)于動(dòng)脈硬化性疾病的預(yù)防或生活質(zhì)量的提高，盡可能減少高脂血癥、糖尿病、高血壓、吸煙習(xí)慣等危險(xiǎn)因子是很重要的。研究探討高脂血癥和冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率的主要流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，顯示血清總膽固醇(以下簡(jiǎn)稱為T-Cho)濃度或血清甘油三酯(以下簡(jiǎn)稱為TG)濃度與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病呈正相關(guān)。特別是與血清低密度脂蛋白膽固醇(以下簡(jiǎn)稱為L(zhǎng)DL-Cho)濃度呈更強(qiáng)的正相關(guān)，相反與血清高密度脂蛋白膽固醇(以下簡(jiǎn)稱為 HDL-Cho)濃度則呈負(fù)相關(guān)。高脂血癥的藥物治療是比較容易的，在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中通過由3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(以下簡(jiǎn)稱為HMG-CoARI)進(jìn)行的強(qiáng)力高脂血癥治療，已經(jīng)取得了抑制冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病的成效。例如，向以往沒有心肌梗塞的高脂血癥男性患者經(jīng)口施與普伐他汀鈉平均4. 9年時(shí)，血清T-Cho濃度下降20%，血清LDL-Cho濃度下降，血清HDL-Cho濃度上升5%，血清TG下降12%，結(jié)果非致死性心肌梗塞和心血管死亡合計(jì)，發(fā)病率下降31% (參照非專利文獻(xiàn)1)。另外，向有心絞痛或心肌梗塞既往史的患者經(jīng)口施與辛伐他汀平均5. 4年時(shí)，血清T-Cho濃度下降25%，血清LDL-Cho濃度下降35%，血清 HDL-Cho濃度上升8%，血清TG下降10%，結(jié)果主要心血管事件的發(fā)病率下降34% (參照非專利文獻(xiàn)2)。使用了 HMG-CoA RI的其它大規(guī)模臨床試驗(yàn)也大致相同，心血管事件發(fā)病的下降率為20% 30%左右(例如參照非專利文獻(xiàn)3)，未必是臨床上能夠滿足的狀況。報(bào)道了急性心肌梗塞發(fā)病后3個(gè)月以內(nèi)的患者口服合計(jì)含有850 882mg的 EPA-E和二十二碳六烯酸乙酯(以下簡(jiǎn)稱為DHA-E)的ω 3多價(jià)不飽和脂肪酸組合物，1日 1粒膠囊，服用3. 5年，由此心血管死亡、非致死性心肌梗塞以及非致死性腦梗塞合計(jì)發(fā)病率減少20%，其中心血管死亡減少30%，對(duì)于非致死性心血管事件無效(參照非專利文獻(xiàn) 4)。另外，報(bào)道了有心肌梗塞既往史的患者，通過服用合計(jì)含有85%的EPA-E與DHA-E的必需脂肪酸3.5年，1日lg，死亡率減少(參照專利文獻(xiàn)1)。另外，專利文獻(xiàn)2中公開了通過將EPA或DHA與膽固醇合成抑制劑聯(lián)用，抑制心血管事件。
高純度EPA-E作為高脂血癥治療藥以工"r-^ 和工"r-^ S (持田制藥公司制)的商品名在日本銷售，通過飯后即刻口服1次600mg，l日3次(其中，出現(xiàn)血清TG 異常時(shí)，根據(jù)其程度，增量至1次900mg，1日3次)，使血清T-Cho濃度減少3 6 %，血清 TG減少14 20% (參照非專利文獻(xiàn)5)，還報(bào)道了由于這些作用可以期待對(duì)于高脂血癥患者的心血管事件的效果(參照非專利文獻(xiàn)6)。另一方面，作為缺血性心臟病治療的選擇之一，PTCA、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)等作為外科治療方法的心血管重建術(shù)，主要針對(duì)重癥患者廣泛進(jìn)行，但這些手術(shù)后心血管事件容易發(fā)病。例如，PTCA后的心血管事件，由PTCA施行部位的再狹窄(一般指通過PTCA擴(kuò)大的部分的50%以上狹窄)、或新病變的出現(xiàn)引起的情況較多，再狹窄率為30 40%左右多發(fā)生在6個(gè)月以內(nèi)。通過使用支架不能說確實(shí)減少了再狹窄率(非專利文獻(xiàn)7p. 237)。在心血管重建術(shù)(心血管再建術(shù))實(shí)施后的藥物療法中，多使用抗血小板藥物。例如，支架插入時(shí)阿司匹林與噻氯匹啶(氯吡格雷)聯(lián)合給藥已成為常識(shí)，在支架血栓的預(yù)防中也進(jìn)行了阿司匹林與西洛他唑的聯(lián)合給藥(非專利文獻(xiàn)7p. 245 M6)，特別重視術(shù)后的管理。對(duì)于心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期的再狹窄，有嘗試施與魚油或ω3脂肪酸的例子，但有效的報(bào)道和無效的報(bào)道均有，另外，也有必須從重建術(shù)施行前施與的意見(非專利文獻(xiàn)8 11)。有報(bào)道PTCA后2年期間施與作為HMG-CoA RI的普伐他汀，再狹窄率減少，對(duì)事件抑制有效(非專利文獻(xiàn)1 ，以及有報(bào)道從經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后即施與氟伐他丁 3 4 年，抑制了心事件發(fā)病(非專利文獻(xiàn)13)，但期待可以進(jìn)一步抑制心血管事件的治療方法的改善。非專利文獻(xiàn)l:The New England Journal of the Medicine，1995 年，333 卷， P1301-1307非專利文獻(xiàn)2:The Lancet，1994 年，344 卷，11 月 9 日號(hào)，pl383_1389非專禾Ij文獻(xiàn) 3 :Archives of Internal Medicine，1999 年，159 卷，1 號(hào)， P1793-1802非專利文獻(xiàn)4:The Lancet，1999 年，3 卷，8 月 7 日號(hào)，p447_455非專利文獻(xiàn)5 醫(yī)藥品4 >夕二一 7才一 Λ EPA制劑工“〒一 ；ι 力七；ι 300，2002 年 7 月改訂、2003 年 1 月，ρ21_22非專利文獻(xiàn)6 :American Heart Journal，2OO3 年，146 卷，4 號(hào)，P6I3-62O非專利文獻(xiàn)7 今日O治療指針、2003年，醫(yī)學(xué)書院，總編集，山口徹、北原光夫、 p273、p245-246非專利文獻(xiàn)8 J Am Coll Cardiol，2005 年，5 月 17 日，45 (10)，pl723_8
非專利文獻(xiàn) 9 =Am Heart J, 2002 年 6 月，143 (6)，E5非專利文獻(xiàn)10 J Am Coll Cardiol，1999 年 5 月，33 (6)，pl619_26非專利文獻(xiàn)11 :Am J Cardiol, 1996 年，77，p31_36非專利文獻(xiàn)12 :Am J Cardiol, 2000 年 10 月 1 0,86(7), p742_6非專利文獻(xiàn)13 JAMA, 2002 年 6 月 26 日，287 (24)，p3215_22專利文獻(xiàn)1 國(guó)際公開第00/48592號(hào)小冊(cè)子(日本特表2002-537252號(hào)公報(bào))
專利文獻(xiàn)2 美國(guó)專利第6159993號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
心血管疾病死亡依然是主要的死亡原因，即使進(jìn)行利用HMG-CoARI的治療也不能預(yù)防的心血管事件有很多，成為問題，在這樣的情況下，本發(fā)明的目的在于提供用于預(yù)防這些心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。本發(fā)明人為了解決上述課題，進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPA-E具有心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防作用，特別是具有經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明為(1)用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；具體而言，(2)用于預(yù)防正在進(jìn)行HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(3)用于預(yù)防有急性心肌梗塞既往史的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(4)用于預(yù)防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(5)如上述(4)所述的組合物，其中，經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后開始施與；(6)用于預(yù)防施行心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個(gè)月后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分；(7)上述(4) (6)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，施行心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個(gè)月后開始施與，持續(xù)施與至少2年以上；(8)上述(4) (7)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，心血管重建術(shù)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔擴(kuò)張術(shù)(経皮的冠動(dòng)脈內(nèi)腔拡張術(shù)，PTCA)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(経皮的冠動(dòng)脈內(nèi)血栓溶解術(shù)，PTCR)、定向性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)(方向性冠動(dòng)脈粥種切除術(shù)， DCA)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)(冠動(dòng)脈7 f >卜留置術(shù))、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(AC旁路移植術(shù))；(9)上述(1) (8)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E含量比為96. 5重量％以上；(10)上述⑴ (9)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，以0. 3g/日 6. Og/日飯后不久經(jīng)口施與；(11)上述(1) (10)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，與HMG-CoA RI聯(lián)用；(12)上述(1) (11)中任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于，患者患有高脂血癥；(13)上述(1) (12)中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，另外含有的優(yōu)選脂肪酸為 DHA-E ；(14)預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的方法，其中，施與上述(1) (13)中任一項(xiàng)所述的組合物；
(15) EPA-E在制備上述(1) (13)中任一項(xiàng)所述的組合物中的用途。含有EPA的、即至少含有EPA-E作為有效成分的本發(fā)明的組合物對(duì)于心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防有用。特別是對(duì)于高脂血癥患者、或高脂血癥患者盡管進(jìn)行了 HMG-CoA RI治療還是發(fā)病和/或再發(fā)的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防是有用的。本發(fā)明的組合物還期待經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防效果。本發(fā)明的組合物通過與HMG-CoA RI聯(lián)用，其效果進(jìn)一步呈協(xié)同性增加。對(duì)于有心血管事件既往史的患者、特別是心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個(gè)月后的患者，可以期待心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防效果進(jìn)一步提高，在臨床上是有用的。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說明本發(fā)明。本發(fā)明的第一方式為含有EPA-E作為有效成分的用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。只要是至少含有EPA-E作為有效成分、用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，則全部包含在本發(fā)明中，特別可以例示用于預(yù)防心血管死亡、致死性心肌梗塞、心臟性猝死、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)、臥位心絞痛以及勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化的組合物。給藥對(duì)象包括所有需要預(yù)防心血管事件發(fā)病的人，特別可以例示高脂血癥患者。只要得到本發(fā)明的效果，則對(duì)全部脂肪酸中的EPA-E含量比和給藥量沒有特別限制，但EPA-E優(yōu)選高純度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比為40重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選90重量％以上，更優(yōu)選96. 5重量％以上。1日給藥量，以EPA-E計(jì)可以例示0. 3 6g/日，優(yōu)選0. 9 3. 6g/日，進(jìn)一步優(yōu)選1. 8 2. 7g/日。作為另外含有的優(yōu)選脂肪酸，可以列舉ω 3類長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，特別是DHA-E。 對(duì)EPA-E/DHA-E的組成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比和EPA-E+DHA-E的給藥量沒有特別限制，但作為優(yōu)選的組成比，EPA-E/DHA-E優(yōu)選為0. 8以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1. 0 以上，更優(yōu)選為1.2以上。EPA-E+DHA-E優(yōu)選高純度的，例如全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E+DHA-E含量比為40質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選80質(zhì)量％以上，更優(yōu)選90重量％以上。 1日給藥量，以EPA-E+DHA-E計(jì)可以例示0. 3 IOg/日，優(yōu)選0. 5 6g/日，進(jìn)一步優(yōu)選1 4g/日。優(yōu)選其它的長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸含量少，即使是長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，ω 6類、特別是花生四烯酸含量也期望少，優(yōu)選低于2重量％，進(jìn)一步優(yōu)選低于1重量％。本發(fā)明的第二方式為用于預(yù)防正在進(jìn)行HMG-CoA RI治療的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其特征在于，至少含有EPA-E。HMG-CoA RI包括所有具有 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制作用的物質(zhì)，但優(yōu)選可醫(yī)藥給藥的物質(zhì)。具體而言，優(yōu)選選自普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀、 羅蘇伐他汀以及它們的鹽、衍生物中的至少1種，進(jìn)一步優(yōu)選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、匹伐他汀或羅蘇伐他汀，更優(yōu)選普伐他汀或辛伐他汀。作為鹽，只要是可以醫(yī)藥給藥的物質(zhì)，則全部包括，特別優(yōu)選鈉鹽或鈣鹽，例如，普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、西立伐他汀鈉、阿伐他汀鈣、匹伐他汀鈣和羅蘇伐他汀鈣。在本說明書中，只要不特別說明，則例如“普伐他汀”也包括普伐他汀鹽的形態(tài)。
本發(fā)明的第三方式為用于預(yù)防有急性心肌梗塞既往史患者的心血管事件發(fā)病和/ 或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。本發(fā)明的第二和第三方式中，心血管事件的種類、全部脂肪酸中的EPA-E含量比、 1日給藥量以及其它長(zhǎng)鏈脂肪酸含量比的優(yōu)選方案與上述第一方式相同。本發(fā)明的第四方式為用于預(yù)防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。本發(fā)明中，心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期是指心血管重建術(shù)本身引起的心血管事件容易發(fā)生的時(shí)期，為術(shù)后3 個(gè)月左右。因此，本發(fā)明的第四方式，優(yōu)選為用于預(yù)防心血管重建術(shù)施行后，經(jīng)過6個(gè)月后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。即，心血管重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不包括在內(nèi)。本發(fā)明中對(duì)心血管重建術(shù)沒有特別限定，特別可以例示經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔擴(kuò)張術(shù)(以下簡(jiǎn)稱為PTCA)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(以下簡(jiǎn)稱為 PTCR)、定向性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)(以下簡(jiǎn)稱為DCA)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(以下簡(jiǎn)稱為AC旁路移植術(shù))。本發(fā)明的第五方式為用于預(yù)防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其至少含有EPA-E作為有效成分。優(yōu)選為用于預(yù)防心血管重建術(shù)后經(jīng)過6個(gè)月后的患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物含有EPA-E作為有效成分，向脫離心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期的患者、優(yōu)選經(jīng)過6個(gè)月后的患者施與。經(jīng)過不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件，被認(rèn)為按照與心血管重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不同的機(jī)理發(fā)病，心血管事件的發(fā)病率高。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物，在心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期以后，具體而言術(shù)后經(jīng)過6個(gè)月后開始給藥，優(yōu)選長(zhǎng)期持續(xù)給藥，特別是通過2年以上、優(yōu)選3. 5年以上、更優(yōu)選5年以上的長(zhǎng)期持續(xù)給藥，對(duì)于預(yù)防經(jīng)過不穩(wěn)定期后發(fā)病的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)特別有效。本發(fā)明的第四、第五方式的組合物含有EPA-E作為有效成分。只要得到本發(fā)明的效果，則對(duì)全部脂肪酸中的EPA-E含量比以及給藥量沒有特別限制。EPA-E優(yōu)選高純度的物質(zhì)，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的EPA-E含量比為40重量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選90重量％以上，更優(yōu)選96. 5重量％以上。1日給藥量，以EPA-E計(jì)可以例示0.3 6g/日，優(yōu)選 0. 9 3. 6g/日，進(jìn)一步優(yōu)選1. 8 2. Ig/日。作為另外含有的優(yōu)選脂肪酸，可以列舉ω 3類長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，特別是DHA-E。 對(duì)EPA-E/DHA-E的組成比、全部脂肪酸中EPA-E+DHA-E的含量比以及EPA-E+DHA-E的給藥量沒有特別限制，但作為優(yōu)選的組成比，EPA-E/DHA-E優(yōu)選為0. 8以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1. 0 以上，更優(yōu)選為1.2以上。EPA-E+DHA-E優(yōu)選高純度的，例如，全部脂肪酸及其衍生物中的 EPA-E+DHA-E含量比為40質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選80質(zhì)量％以上，更優(yōu)選90重量％以上。 1日給藥量，以EPA-E+DHA-E計(jì)可以例示0. 3 IOg/日，優(yōu)選0. 5 6g/日，更優(yōu)選1 4g/ 日。優(yōu)選其它長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸含量少，即使是長(zhǎng)鏈不飽和脂肪酸，ω6類、特別是花生四烯酸含量也期望少，優(yōu)選低于2重量％，進(jìn)一步優(yōu)選低于1重量％。本發(fā)明第一至第五方式的組合物，通過向健康正常人或具有高脂血癥、糖尿病、高血壓等心血管事件危險(xiǎn)因子的人、或者進(jìn)行了 HMG-CoA RI治療的患者經(jīng)口施與，具有預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的效果，但不限于這些特定的患者。另外，本發(fā)明的組合物具有與HMG-CoA RI的聯(lián)用效果，通過聯(lián)用，可以進(jìn)一步預(yù)防心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)。本發(fā)明的組合物與魚油或魚油的濃縮物相比，飽和脂肪酸或花生四烯酸等對(duì)于心血管事件不好的雜質(zhì)少，可以發(fā)揮作用而沒有營(yíng)養(yǎng)過多或維生素A過量攝取的問題。另外， 由于是酯體，與主要是甘油三酯的魚油等相比，氧化穩(wěn)定性高，通過添加一般的抗氧化劑， 可以得到充分穩(wěn)定的組合物。因此，使用EPA-E，首次得到臨床上可以實(shí)際應(yīng)用的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防用組合物。本說明書中，“二十碳五烯酸”為全-順_5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸 (all_cis_5，8，11，14，17-icosapentaenoic acid)0本說明書中，“心血管事件”為心臟血管發(fā)生的病變總稱，包括心血管死亡(致死性心肌梗塞、心臟性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)(PTCA、PTCR、DCA、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、AC旁路移植術(shù))、臥位心絞痛或者勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化 (住院、PTCA、PTCR、DCA、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、AC旁路移植術(shù)、其它心血管重建術(shù)的實(shí)施)。本說明書中，“高脂血癥患者”是指血清T-Cho濃度增加、血清LDL-Cho濃度增加、 血清HDL-Cho濃度降低或血清TG增加的患者。狹義上是指滿足高膽固醇血癥(血清T-Cho 濃度為約220mg/dl以上，更狹義上為250mg/dl以上)、高LDL-Cho血癥(血清LDL-Cho濃度為140mg/dl以上)、低HDL-Cho血癥(血清HDL-Cho濃度低于40mg/dl)或者高TG血癥 (血清TG為150mg/dl以上)中任一種的患者。本說明書中，“與HMG-CoA RI聯(lián)用”包括將以EPA-E為有效成分的組合物與 HMG-CoA RI同時(shí)給藥的方式、和分別給藥的方式。同時(shí)給藥時(shí)，可以作為配合劑也可以作為 2種制劑。分別給藥時(shí)，以EPA-E為有效成分的組合物可以比HMG-CoA RI先給藥，也可以后給藥。另外含有EPA-E作為有效成分的組合物與HMG-CoA RI的給藥量以及給藥比率可以任意設(shè)定。在此，作為聯(lián)用的HMG-CoA RI的優(yōu)選例子，與本發(fā)明第二方式中例示的HMG-CoA RI相同。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物單獨(dú)給藥具有預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的作用，特別期待施與HMG-CoA RI時(shí)不能預(yù)防的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防效果。另外，EPA-E除了血清T-Cho濃度以及血清TG降低作用以外，還具有與基于花生四烯酸級(jí)聯(lián)抑制的血小板凝集抑制作用等的HMG-CoA RI不同的藥理作用，與HMG-CoA RI聯(lián)合給藥也可以發(fā)揮進(jìn)一步的預(yù)防效果。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物，除有效成分外，可以包含藥學(xué)上允許的賦形齊IJ。EPA-E以及DHA-E由于高度不飽和，期望含有有效量的抗氧化劑，例如丁基化的羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、沒食子酸丙酯、沒食子酸、作為藥品可以允許的醌以及α-生育酚。作為制劑的劑型，可以片劑、膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、口服液體制齊 、糖漿劑、凝膠劑形式經(jīng)口施與患者，特別優(yōu)選膠囊，例如，封入軟膠囊或微膠囊經(jīng)口給藥。作為含高純度EPA-E的軟膠囊劑的工"r-^ 和工"r-^ S ，在日本已經(jīng)作為副作用少的安全的閉塞性動(dòng)脈硬化癥以及高脂血癥治療藥在市場(chǎng)上銷售，全部脂肪酸中的EPA-E含量比為96. 5質(zhì)量％以上。另外，含有EPA-E約46質(zhì)量％和DHA-E約38質(zhì)量％ 的軟膠囊劑(才 ι 二一 >、0macor ( ο % y' a f 9 ,ROSS Products))，作為高 TG 血癥治療藥已經(jīng)在美國(guó)等市場(chǎng)上銷售，也可以獲得這些進(jìn)行使用。
本發(fā)明的用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物的給藥量以及給藥期間， 設(shè)定為顯示目標(biāo)作用所需的充分的量以及期間，但可根據(jù)其劑型、給藥方法、每1日的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、年齡等適宜增減。經(jīng)口給藥時(shí)，以EPA-E計(jì)，以0.3 6g/日，優(yōu)選
0.9 3. 6g/日，進(jìn)一步優(yōu)選1. 8 2. 7g/日，分3次給藥，必要時(shí)也可以全量以1次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥時(shí)間優(yōu)選飯中至飯后，進(jìn)一步優(yōu)選飯后不久(30分鐘以內(nèi))給藥。將上述給藥量經(jīng)口給藥時(shí)，給藥期間為1年以上，優(yōu)選2年以上，更優(yōu)選3. 5年以上，進(jìn)一步優(yōu)選5年以上，心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)危險(xiǎn)度高的狀態(tài)持續(xù)期間，期望連續(xù)給藥。根據(jù)情況， 也可以設(shè)定1日 3月左右、優(yōu)選1周 1個(gè)月左右的停藥期間。與本發(fā)明的第一至第五方式的組合物聯(lián)用的HMG-CoA RI的給藥量，優(yōu)選以該藥物單獨(dú)時(shí)的用法·用量的范圍使用，可根據(jù)其種類、劑型、給藥方法、每1日的給藥次數(shù)、癥狀的程度、體重、性別、年齡等適宜增減。經(jīng)口給藥時(shí)，為0. 05 200mg/日，優(yōu)選0. 1 IOOmg/ 日，分1次或2次給藥，必要時(shí)也可以全量分?jǐn)?shù)次給藥。另外，也可以根據(jù)EPA-E的給藥量進(jìn)行減量。普伐他汀鈉( > 八口子> 片 細(xì)粒(三共))、辛伐他汀('J ^八7 片(萬有制藥))、氟伐他汀鈉(口一-一> 片(7 /O〒〃；^ 7 7 — 7以及田邊制藥))、阿伐他汀鈣水合物(U C卜一> 片(7 ζ〒，7制藥以及輝瑞(7 〗廿一)制藥))、匹伐他汀鈣(U 片(興和以及三共))、以及羅蘇伐他汀鈣(々卜一片(7" 7卜，
才、力以及鹽野義制藥)作為高脂血癥治療藥已經(jīng)在日本市場(chǎng)上銷售，另外洛伐他汀(> 八-一> “片(>>々))作為高脂血癥治療藥已經(jīng)在美國(guó)市場(chǎng)上銷售，可從這些藥物中獲得至少1種，根據(jù)各自的用法適當(dāng)組合進(jìn)行給藥。各自的優(yōu)選的一日用量，分別例示為普伐他汀鈉5 60mg、優(yōu)選10 20mg，辛伐他汀2. 5 60mg、優(yōu)選5 20mg，氟伐他汀鈉10 180mg、優(yōu)選20 60mg，阿伐他汀鈣水合物5 120mg、優(yōu)選10 40mg，匹伐他汀鈣0. 5 l^iig、優(yōu)選1 ％ig，羅蘇伐他汀鈣為
1.25 60mg、優(yōu)選2. 5 20mg，洛伐他汀5 160mg、優(yōu)選10 80mg，西立伐他汀鈉0. 075 0. 9mg、優(yōu)選0. 15 0. 3mg，但并不限定于此。本發(fā)明的第一至第五方式的組合物，可根據(jù)患者的狀態(tài)，適宜與其它藥物配合使用，例如選自阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷(clopidogrel)、西洛他唑等抗血小板藥物、華法林、肝素、希美加群(ximelagatran)等抗凝藥物、血管緊張素II受體拮抗藥(坎地沙坦、 氯沙坦等)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、鈣通道拮抗藥(氨氯地平、西尼地平等)、α 1阻斷藥等高血壓治療藥、α葡萄糖苷酶抑制藥(伏格列波糖、阿卡波糖等)、雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)等)、速效型胰島素分泌促進(jìn)劑(米格列奈、納格列萘等)等糖尿病藥或者糖耐量異常改善藥；上述HMG-CoA RI、貝特類藥物、角鯊烯合成酶抑制劑(TAK-475等)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝(ezetimibe)等)等抗高脂血癥藥物等中的至少1種。為了提高利便性，本發(fā)明的第一至第五方式的組合物也可以與上述HMG-CoA RI和/或其它至少1種的藥物一起包裝在一個(gè)包裝體內(nèi)使用。實(shí)施例以下用實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例顯示本發(fā)明組合物的效果，但本發(fā)明并不限定于這些。實(shí)驗(yàn)例1 (EPA-E的長(zhǎng)期心血管事件發(fā)病預(yù)防作用)試驗(yàn)方法
5年長(zhǎng)期觀察EPA-E對(duì)血清T-Cho濃度為250mg/dl以上的男性40 75歲、女性閉經(jīng)后 75歲的高脂血癥患者的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防作用。作為EPA-E組 (9326例)與對(duì)照組(9319例)的大規(guī)模隨機(jī)非盲比較試驗(yàn)，進(jìn)行隨機(jī)分組，使試驗(yàn)開始時(shí)的對(duì)照組以及EPA-E組的患者背景因子，即年齡、男女比例、既往并發(fā)病、HMG-CoA RI種類的比率以及血清脂質(zhì)濃度等沒有差異。另外，對(duì)兩組進(jìn)行飲食指導(dǎo)以及作為基礎(chǔ)( 一 7 ) 藥施與 HMG-CoA RI。數(shù)據(jù)是根據(jù)參加機(jī)構(gòu)數(shù)約四00個(gè)機(jī)構(gòu)、參加醫(yī)師數(shù)約4900名以及參加患者數(shù) 18465名，具有充分例數(shù)、隨機(jī)化、作為比較試驗(yàn)的嚴(yán)密性而進(jìn)行的。例如，在參加患者的選定中，血清T-Cho濃度的確認(rèn)是通過2 4周的間隔測(cè)定2次而判定。在遵守充分飲食指導(dǎo)后以及抗高脂血癥藥物停藥后空腹時(shí)采血而進(jìn)行測(cè)定的情況，1次即可。另外，優(yōu)選未治療的患者，但試驗(yàn)開始前的6個(gè)月以上之前使用了抗高脂血癥藥物時(shí)，設(shè)置4周(/ 口
一時(shí)為8周)的停藥期。試驗(yàn)開始前的6個(gè)月以內(nèi)使用了抗高脂血癥藥物時(shí)，可以不停藥參加，HMG-CoA RI的情況可以繼續(xù)，其它則替換為HMG-CoA RI0心肌梗塞發(fā)病后不穩(wěn)定期的心血管事件、以及被認(rèn)為是心血管重建術(shù)后不穩(wěn)定期的重建術(shù)本身引起的不穩(wěn)定期的再狹窄等心血管事件不作為對(duì)象，因此，急性心肌梗塞后6 個(gè)月以內(nèi)的患者以及心血管重建術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)的患者被排除在試驗(yàn)對(duì)象之外，被認(rèn)為已經(jīng)進(jìn)入穩(wěn)定期的從兩事件起經(jīng)過6個(gè)月以上的患者作為對(duì)象。另外，不穩(wěn)定心絞痛的患者、 有重癥心臟病既往史、并發(fā)的患者(重癥心律失常、心功能不全、心肌病、瓣膜病、先天性心臟病等)、腦血管障礙發(fā)病后6個(gè)月以內(nèi)的患者、并發(fā)重度肝病或腎病的患者等、對(duì)于作為本試驗(yàn)的日的的長(zhǎng)期心血管事件發(fā)病預(yù)防作用的研究不適合的患者以及主治醫(yī)師認(rèn)為不適合的患者均排除在外。作為EPA-E將工— (持田制藥)通常飯后不久經(jīng)口施與，成人1次600mg， 1日3次。但血清TG異常的情況下，可以比該程度適當(dāng)增量至1次900mg，l日3次。作為HMG-CoA RI，使用普伐他汀鈉( > 八口子> 片/細(xì)粒(三共))、辛伐他汀 (V "U ""片(萬有制藥))或阿伐他汀鈣水合物(^ ^卜一片(7〒，7制藥以及輝瑞制藥))，在各自規(guī)定的用法·用量范圍經(jīng)口施與。試驗(yàn)開始前至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的5年間定期測(cè)定血清脂質(zhì)(T-Cho、HDL-Cho以及TG) 濃度，以T-Ch0-HDL-Ch0-(TGA)的計(jì)算式算出LDL-Cho。另外，觀察了心血管事件(心血管死亡(致死性心肌梗塞、心臟性猝死)、非致死性心肌梗塞、心血管重建術(shù)、臥位心絞痛/勞累性心絞痛的新發(fā)病、心絞痛的不穩(wěn)定化(住院、心血管重建術(shù)施行))發(fā)病。本試驗(yàn)遵守“藥品上市后監(jiān)測(cè)管理規(guī)范(GPMSP) ”，并且，基于“藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP) ”，在具有試驗(yàn)管理者的試驗(yàn)組織下進(jìn)行。另外，試驗(yàn)實(shí)施前，向患者本人說明試驗(yàn)內(nèi)容，得到自愿參加試驗(yàn)的同意。結(jié)果觀察期5年中，兩組的血清T-Cho、LDL-Cho以及TG濃度減少，血清HDL-Cho濃度不變化。特別是血清TG濃度在EPA-E組中進(jìn)一步減少。觀察期5年中的心血管事件發(fā)病例數(shù)、發(fā)病率(％)以及EPA-E組相對(duì)于對(duì)照組的優(yōu)勢(shì)比的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，如表1所示。優(yōu)勢(shì)比是按照EPA-E組的發(fā)病率/對(duì)照組的發(fā)病率的計(jì)算式算出的，心血管事件發(fā)病率的抑制率是按照[(對(duì)照組的心血管事件發(fā)病率-EPA-E組的心血管事件發(fā)病率)/對(duì)照組的心血管事件發(fā)病率]X100的計(jì)算式算出的。[表1]
權(quán)利要求
1.含有二十碳五烯酸乙酯和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑作為有效成分的組合物在制備用于預(yù)防經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，所述藥物在經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后開始施與。
3.權(quán)利要求1所述的用途，所述心血管事件是心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個(gè)月后的患者的心血管事件。
4.權(quán)利要求1所述的用途，所述藥物在心血管重建術(shù)施行后經(jīng)過6個(gè)月后開始施與，持續(xù)施與至少2年以上。
5.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述心血管重建術(shù)為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)腔擴(kuò)張術(shù) (PTCA)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓溶解術(shù)(PTCR)、定向性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)(DCA)、冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(AC旁路移植術(shù))。
6.權(quán)利要求1所述的用途，其中，所述患者患有高脂血癥。
7.權(quán)利要求1所述的用途，其中，在所述藥物中，全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比為96. 5重量％以上。
8.權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以二十碳五烯酸乙酯0.3g/日 6. Og/日經(jīng)口施與。
9.權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述藥物以3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑0. 05mg/日 200mg/日經(jīng)口施與。
10.權(quán)利要求1所述的用途，其中，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑為普伐他汀、辛伐他汀或阿伐他汀水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于預(yù)防心血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的組合物，其對(duì)于血管事件發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防有用，特別期待對(duì)于高脂血癥患者盡管進(jìn)行了HMG-CoA RI治療但還是發(fā)病和/或再發(fā)的心血管事件、經(jīng)過心血管重建術(shù)施行后不穩(wěn)定期后發(fā)生的心血管事件的發(fā)病和/或再發(fā)的預(yù)防效果，該組合物含有二十碳五烯酸乙酯作為有效成分。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102526733SQ20111044901
公開日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2006年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月8日
發(fā)明者中谷矩章, 佐佐木淳, 北徹, 北畠顯, 及川真一, 坂田利家, 島田和幸, 折笠秀樹, 齋藤康, 松崎益德, 松澤佑次, 板倉(cāng)弘重, 橫山光宏, 白土邦男, 石川雄一, 菱田仁士 申請(qǐng)人:持田制藥株式會(huì)社