專利名稱：一種生物可降解高分子血管支架及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血管支架及其制備方法，特別是涉及一種生物可降解高分子血管支架及其制備方法，屬于組織工程領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
血管修復(fù)一直是一個(gè)世界性難題。目前血管修復(fù)的臨床方式還是用正常的自體靜脈或動(dòng)脈用于移植靜脈或動(dòng)脈，但移植后的血管的遠(yuǎn)期通暢率一直不理想。同時(shí)，目前的一些干預(yù)方法，如藥物、血管吻合口外支架等，已經(jīng)能夠起到一定的防治移植血管血栓形成和內(nèi)膜增生效果，但自體移植給病人帶來的傷害難以去除。研究認(rèn)為找到一種合理的人工制備的血管支架代替自體移植是一條有效的血管修復(fù)途徑。合理的可降解的血管外支架(或內(nèi)支架)應(yīng)該滿足以下幾個(gè)要求:
(1)支架的材料生物可降解，且降解速率應(yīng)該能夠調(diào)節(jié)；
(2)支架具有一定的機(jī)械性能，能夠?yàn)檠芴峁┳銐虻闹螐?qiáng)度；
(3)支架最里層可能直接與血接觸，應(yīng)為平滑的表層，防止形成血栓；
(4)具有一定的機(jī)械性能，能夠?yàn)檠芴峁┳銐虻闹螐?qiáng)度
(5)具有良好的生物相容性，不能影響組織活性和功能。目前已經(jīng)有一些血管修復(fù)的組織工程支架在進(jìn)行臨床研究，但都存在著各種問題?，F(xiàn)在普遍使用的鎂鈦合金的血管支架或內(nèi)支架，這類支架自身不可降解，同時(shí)不能種植細(xì)胞種子，其生物相容性也優(yōu)劣各異。而可降解的材料血管修復(fù)的組織工程支架公開的較少。目前已有的血管修復(fù)的組織工程支架中公開的一種聚羥基脂肪酸酯血管支架。支架由多孔內(nèi)膜層、實(shí)心外膜和加強(qiáng)筋三層構(gòu)成，材料全部選用可降解的聚羥基脂肪酸酯和聚乙二醇/對(duì)苯二甲酸丁二醇酯組成。三層支架的設(shè)計(jì)加大了制備工藝難度。采用鹽析法制備孔內(nèi)膜層時(shí)使用了大量的食鹽顆粒、蔗糖顆粒等不溶于有機(jī)溶劑的顆粒狀物質(zhì)做為致孔劑，低溫處理并冷凍干燥后，將支架浸泡在水中溶解包埋在內(nèi)部的食鹽顆?；蛘崽穷w粒，如果顆粒分布稀疏，顆粒被完全孤立在高分子材料內(nèi)部，使外部的水沒有通道進(jìn)入顆粒所在位置；或者在水中經(jīng)泡時(shí)間不足，上述問題都可能導(dǎo)致在細(xì)胞培養(yǎng)階段，殘余的顆粒再次進(jìn)入培養(yǎng)基導(dǎo)致細(xì)胞死亡。同時(shí)，三層支架的設(shè)計(jì)差異很大的三種材料(混合材料)構(gòu)成，體內(nèi)材料降解不同步可能導(dǎo)致血管畸形或血栓。制備過程中需要大量的水浸泡支架，其時(shí)間也較長一般為一周以上，加大制備成本。
同時(shí)也有另一種血管支架采用溶劑揮發(fā)法來制備。支架全部只有高分子材料聚羥基脂肪酸酯一類材料組成，材料較為單一，其制備的血管支架的抗壓，拉伸，抗扭曲及體內(nèi)降解能力可控性不大；采用毒性很強(qiáng)的笨作為有機(jī)溶劑，操作危險(xiǎn)；將高分子材料加熱溶解于笨中，需要倒入專用的模具中，低溫冷卻后再進(jìn)行冷凍干燥處理；最終得到的血管支架為多孔的管狀結(jié)構(gòu)，但沒有多層結(jié)構(gòu)，支架內(nèi)外表面均為孔狀結(jié)構(gòu)，與血細(xì)胞接觸的一面，可能出現(xiàn)血細(xì)胞在流動(dòng)時(shí)候停留甚至支架內(nèi)的現(xiàn)象，導(dǎo)致血栓。目前需要一種能起到支撐血管空間的能力又能具有多孔結(jié)構(gòu)提供合理的三維空間便于血管組織相關(guān)的細(xì)胞的種植和增殖。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種生物可降解的高分子制備的血管支架，用于解決血管組織工程領(lǐng)域中的血管修復(fù)這一難題。本發(fā)明的另一目的是提供上述血管支架的制備方法。本發(fā)明提供一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，所述血管支架分成內(nèi)外兩層獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，其外層結(jié)構(gòu)具有多孔的三維結(jié)構(gòu)，微孔為不規(guī)則變化分布，孔徑大小為20-400 μ m,可種植細(xì)胞，有良好的生物相容性，內(nèi)層支架能承受具有強(qiáng)大的擴(kuò)張力，擠壓時(shí)候有助于支架形狀的恢復(fù) 。支架的內(nèi)層和外層全由生物可完全降解的高分子材料制備。所述的血管支架內(nèi)層材料為乳酸己內(nèi)酯共聚物。所述的血管支架外層材料為聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、羥基丁酸-羥基戊酸共聚物中的一種或其組合。本發(fā)明提供一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟:
(1)制備血管支架內(nèi)層:乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解溶解，形成有機(jī)相I，用玻璃棒插入到有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫下風(fēng)干；
(2)制備血管支架外層:碳酸氫銨溶解于水中，常溫溶解，形成水相。稱取一定量的聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或者羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解，形成有機(jī)相II ;
將水相和有機(jī)相II進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液；
將步驟(I)中風(fēng)干的玻璃棒插入(2)中乳化液中，適度攪拌后馬上抽出并常溫自然風(fēng)干，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到生物可降解高分子血管支架。步驟(2)所述有機(jī)相I中高分子材料的濃度為10-20% (g/100ml)。步驟(2)所述有機(jī)相II中高分子材料的濃度為5-40% (g/100ml)。步驟(2)所述水相中致孔劑碳酸氫銨溶液濃度為5-20% (g/100ml)。步驟(2)所述水相和有機(jī)相II混合的體積比為1:3 1:4.5。為了獲得血管支架所需的厚度，制備內(nèi)層和外層時(shí)，模具插入有機(jī)相I或乳化液可分別重復(fù)1-5次，每次應(yīng)間隔5-15分鐘風(fēng)干處理。本發(fā)明制備的血管支架具有以下優(yōu)點(diǎn):
(1)血管支架所用的材料為生物可完全降解的高分子材料制備，具有良好的生物相容
性；
(2)血管支架具有獨(dú)立的內(nèi)外兩層結(jié)構(gòu)，外層結(jié)構(gòu)具有多孔的三維立體支架結(jié)構(gòu)，可以種細(xì)胞；
(3)血管支架成品沒有其他雜志和有機(jī)溶劑的殘留；(4)其制備工藝簡單，設(shè)備要求低，制備的成本低廉，制備時(shí)間短。


圖1為本發(fā)明制備的血管支架的結(jié)構(gòu)示意圖。I為血管支架壁厚，2為血管支架內(nèi)徑，3為血管支架內(nèi)層，4為血管支架外層。圖2為血管支架內(nèi)層的平滑結(jié)構(gòu)的示意圖。圖3為血管支架外層的多孔結(jié)構(gòu)的示意圖。圖4為本發(fā)明制備的血管支架的微觀結(jié)構(gòu)的掃描電子顯微鏡圖。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:
制備內(nèi)直徑為3mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為100-200 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)/ (聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為3mm的不銹鋼棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取20g碳酸氫銨溶解于IOOml 水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g聚乳酸和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:3的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的不銹鋼棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為3.1lmm,支架的平均厚度為602 μ m,外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為193.63 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率(relative growth rate, RGR)見表I。實(shí)施例2:
制備內(nèi)直徑為3mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為200-500 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)-(聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(I)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為3mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取20g碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g聚乳酸和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:2.5的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為3.43mm,支架的平均厚度為759 μ m,外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為301.22 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例3:
制備內(nèi)直徑為4mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為100-200 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)-(聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為4mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取5g碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g聚乳酸和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:4的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。 高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為4.31mm，支架的平均厚度為901 μ m，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為153.05 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例4:
制備內(nèi)直徑為4mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為200-500 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)-(聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為4mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取20g碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g聚乳酸和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:4.5的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔 狀的聚乳酸/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為4.57mm,支架的平均厚度為990 μ m,外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為288.10 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例5:
制備內(nèi)直徑為3mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為50-100 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30 )-(乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為3mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取IOg碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g乳酸乙醇酸共聚物和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:3的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。
高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為3.20mm，支架的平均厚度為724 μ m，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為92.55 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例6:
制備內(nèi)直徑為3mm，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為100-200 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30 )-(乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為3mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取20g碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g乳酸乙醇酸共聚物和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:2.5的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中 的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為3.24mm，支架的平均厚度為800 μ m，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為151.27 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例7;
制備內(nèi)直徑為3_，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小大于200 μ m的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30 )-(乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物)血管支架。制備的步驟如下:
(1)稱取2g乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于20ml的三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)溶解，形成有機(jī)相I，用直徑為3mm的玻璃棒插入上述的有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫?fù)]發(fā)6小時(shí)；
(2)稱取20g碳酸氫銨溶解于IOOml水中，常溫溶解I小時(shí)，形成水相。稱取4g乳酸乙醇酸共聚物和2g羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于20ml 二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解I小時(shí)，形成有機(jī)相II。隨后將水相和有機(jī)相II按照體積比1:2的比例進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液。(3)將(I)中的玻璃棒插入(2)中乳化液中，馬上抽出并常溫干燥6小時(shí)，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到高分子血管支架。所得的高分子血管支架具有韌性和剛性，可以卷曲對(duì)折而不斷裂，擠壓后可以形變回復(fù)到原先狀態(tài)。高分子血管支架結(jié)構(gòu)分成為內(nèi)層和外層，內(nèi)層為平滑的乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)層，外層為多孔狀的乳酸乙醇酸共聚物/羥基丁酸-羥基戊酸共聚物層。利用游標(biāo)卡尺測(cè)量高分子血管支架的內(nèi)直徑和厚度，分別測(cè)量4次并取平均值。利用掃描電鏡觀察血管支架外層微觀多孔結(jié)構(gòu)并測(cè)量孔徑大小，隨機(jī)記錄1000個(gè)孔徑，并求得平均值。高分子血管 支架結(jié)構(gòu)的平均內(nèi)直徑為3.37mm，支架的平均厚度為841.91μπι，外層微觀多孔結(jié)構(gòu)的平均孔徑大小為277.30 μ m。生物學(xué)活性或毒性反應(yīng)分級(jí)評(píng)價(jià)為I級(jí)，具體的細(xì)胞相對(duì)增殖率見表I。實(shí)施例1-7中所制備的高分子血管支架的生物相容性研究。將實(shí)施例1-7中所制備的高分子血管支架用手術(shù)刀切成長度為0.7cm左右的小段。滅菌處理后，分別放置在24孔板中。每孔分別接種上IO5個(gè)人平滑肌細(xì)胞，細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)，用細(xì)胞活性試劑盒CCK-8 (天根，中國)進(jìn)行細(xì)胞活性測(cè)試，在450nm波長的濾光片下的OD值反應(yīng)了細(xì)胞總活性。IO5個(gè)人平滑肌細(xì)胞接種在一個(gè)孔后，沒有支架的細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)的為對(duì)照組。計(jì)算細(xì)胞相對(duì)增殖率(RGR)用以下公式:
RGR(%)=(樣品 OD/ 對(duì)照 0D) *100%
細(xì)胞相對(duì)增殖率和毒性反應(yīng)分級(jí)見表1:。表1血管支架細(xì)胞相對(duì)增殖率和毒性反應(yīng)分級(jí)
權(quán)利要求
1.一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，所述血管支架分成內(nèi)外兩層獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，其外層結(jié)構(gòu)具有多孔的三維結(jié)構(gòu)，微孔為不規(guī)則變化分布，孔徑大小為20-400 μ m，可種植細(xì)胞，有良好的生物相容性，內(nèi)層支架能承受具有強(qiáng)大的擴(kuò)張力，擠壓時(shí)候有助于支架形狀的恢復(fù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，支架的內(nèi)層和外層全由生物可完全降解的高分子材料制備。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，所述的血管支架內(nèi)層材料為乳酸己內(nèi)酯共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，所述的血管支架外層材料為聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、羥基丁酸-羥基戊酸共聚物中的一種或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，或2，或3，或4所述一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)制備血管支架內(nèi)層:乳酸己內(nèi)酯共聚物(70:30)溶解于三氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解溶解，形成有機(jī)相I，用玻璃棒插入到有機(jī)相I中，適度攪拌后馬上豎直取出，在常溫下風(fēng)干； (2)制備血管支架外 層:碳酸氫銨溶解于水中，常溫溶解，形成水相； 稱取一定量的聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物或者羥基丁酸-羥基戊酸共聚物溶于二氯甲烷中，加熱并冷凝回流溶解，形成有機(jī)相II ; 將水相和有機(jī)相II進(jìn)行勻漿混合處理，形成乳化液； 將步驟(I)中風(fēng)干的玻璃棒插入(2)中乳化液中，適度攪拌后馬上抽出并常溫自然風(fēng)干，再將樣品進(jìn)行冷凍干燥處理除去有機(jī)溶劑，既得到生物可降解高分子血管支架。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機(jī)相I中高分子材料的濃度為10-20% (g/100ml)。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述有機(jī)相II中高分子材料的濃度為5-40% (g/100ml)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述水相中致孔劑碳酸氫銨溶液濃度為5-20% (g/100ml)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述一種生物可降解高分子血管支架的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述水相和有機(jī)相II混合的體積比為1:3 1:4.5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物可降解高分子血管支架，其特征在于，所述血管支架分成內(nèi)外兩層獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，其外層結(jié)構(gòu)具有多孔的三維結(jié)構(gòu)，微孔為不規(guī)則變化分布，孔徑大小為20-400μm，可種植細(xì)胞，有良好的生物相容性，內(nèi)層支架能承受具有強(qiáng)大的擴(kuò)張力，擠壓時(shí)候有助于支架形狀的恢復(fù)。本發(fā)明還提供一種生物可降解高分子血管支架得制備方法。該方法制備的生物可降解高分子血管支架，生物相容性更好，且更易控制支架的孔徑大小，其微孔為不規(guī)則變化分布，孔徑大小為20-250μm。制備工藝較簡單，制備的成本較低廉。
文檔編號(hào)A61L27/18GK103169555SQ20111043515
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者魏岱旭, 鐘建, 閆志強(qiáng), 何丹農(nóng) 申請(qǐng)人:上海納米技術(shù)及應(yīng)用國家工程研究中心有限公司