專利名稱：克咳制劑的新應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥制藥領(lǐng)域，尤其是一種用于治療風(fēng)熱咳嗽的中藥組合物的新用途。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肺為嬌臟，易受外邪侵襲，如果受到風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火六淫的侵襲，造成肺失宣降，肺氣上逆，引起咳嗽?？人园床⌒靶再|(zhì)有風(fēng)寒和風(fēng)熱之分。風(fēng)寒咳嗽，多由風(fēng)寒之邪侵襲，內(nèi)郁肺氣，肺衛(wèi)失宣而引起，主要癥狀為咳嗽聲重，咯痰稀薄色白，惡寒， 或有發(fā)熱，無汗，咽癢，鼻塞流涕，或伴有頭痛身痛、骨節(jié)疼痛，舌苔薄白，脈浮緊。風(fēng)寒兼痰濕咳嗽指風(fēng)寒咳嗽兼有痰粘膩、食少、便溏、苔白膩、脈滑或濡滑。風(fēng)熱咳嗽，多由于風(fēng)熱之邪犯肺，肺失肅降而引起，主要癥狀為咳嗽，咳聲粗亢，痰稠色黃，咯痰不爽，伴有發(fā)熱惡風(fēng)， 頭痛汗出，咽干口渴，鼻流黃涕，舌紅苔薄黃，脈浮數(shù)等。由麻黃、罌粟殼、甘草和苦杏仁各360份，桔梗、萊菔子和石膏各112. 5份組成的處方來源于張仲景《傷寒雜病論》治療肺熱喘咳的名方麻杏石甘湯。后人在麻杏甘石湯的基礎(chǔ)，依據(jù)“以材相制，氣味相洽”，改其初衷，存其成性，加入桔梗、罌粟殼、萊菔子三味藥材， 從而拓寬了適用范圍。諸藥合用共奏清熱祛痰、止咳平喘之功效，其適應(yīng)癥為風(fēng)熱咳嗽。貴州益佰制藥股份有限公司將上述處方研制成中成藥克咳膠囊，收載于《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 中藥成方制劑》(第17冊(cè))，并被列入非處方藥。目前，國內(nèi)企業(yè)根據(jù)該處方通過改變劑型開發(fā)出了克咳片、克咳糖漿等多種劑型的中成藥。例如中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司按照上述處方生產(chǎn)的克咳片，取得良好的效果。本發(fā)明把由上述配方制成的各種劑型的制劑統(tǒng)稱為克咳制劑。根據(jù)《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》記載，克咳膠囊臨床用于痰熱蘊(yùn)肺或痰濕化熱所致的咳嗽，喘急氣短之癥，風(fēng)寒襲肺者不宜使用。此亦為目前醫(yī)藥界對(duì)克咳膠囊 (片)適應(yīng)癥的普遍認(rèn)識(shí)。國內(nèi)有資料報(bào)道，克咳膠囊對(duì)呼吸系統(tǒng)常見病，多發(fā)病引起的咳嗽、咯痰、氣喘、胸悶、胸痛、咽癢等癥狀有明顯療效，尤其對(duì)咳、痰、喘三主癥效果顯著，對(duì)急慢性支氣管炎、哮喘等引起的上述癥狀總有效率達(dá)76. 1。其適應(yīng)癥均指向風(fēng)熱咳嗽的癥狀，而對(duì)克咳膠囊或克咳片等可以用于治療風(fēng)寒咳嗽的作用從未見有所報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為拓展傳統(tǒng)中藥的應(yīng)用，本發(fā)明的研究人員經(jīng)過長期的研究和摸索，證明按照克咳膠囊(片)所涉及的處方制備的中藥組合物(下面簡(jiǎn)稱“中藥組合物”)，也適用于治療風(fēng)寒咳嗽，并具有良好的效果及安全性。由此，本發(fā)明的目的在于提供上述中藥組合物的新制藥用途。具體是，將該組合物用于制備治療風(fēng)寒咳嗽藥和風(fēng)寒兼痰濕咳嗽藥的新應(yīng)用。所述中藥組合物的處方由麻黃、 罌粟殼、甘草和苦杏仁各360份，桔梗、萊菔子和石膏各112. 5份組成。以上中藥材的來源與我國藥典一致。
所述的中藥組合物可制成適合口服的劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液體制劑、散劑或丸劑。針對(duì)風(fēng)寒咳嗽，本發(fā)明通過多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，用上述中藥組合物(片劑)治療后，主要療效指標(biāo)日間咳嗽癥狀計(jì)分、夜間咳嗽癥狀計(jì)分、咳嗽程度(MS)均較治療前有明顯改善；并能明顯改善痰量、痰質(zhì)、發(fā)熱、咽癢、惡寒、鼻塞流涕等臨床癥狀、體征，有較好的臨床療效。與通宣理肺片對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與陽性藥平行對(duì)照組比較，試驗(yàn)組治療后日間咳嗽改善率為89. 0%，對(duì)照組治療后日間咳嗽改善率為93. 8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組治療后夜間咳嗽改善率87. 0%，對(duì)照組治療后夜間咳嗽改善率89. 3%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組治療后咳嗽程度計(jì)分改善程度比較，試驗(yàn)組治療后咳嗽程度計(jì)分改善率86. 4%，對(duì)照組治療后咳嗽程度計(jì)分改善率93. 8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組日間咳嗽消失率35. 8%，對(duì)照組日間咳嗽消失率41. 1% ；試驗(yàn)組夜間咳嗽消失率49. 3%，對(duì)照組夜間咳嗽消失率46. 8% ；試驗(yàn)組咳嗽程度計(jì)分消失率27. 2%，對(duì)照組咳嗽程度計(jì)分消失率1%。治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中醫(yī)證候療效治療組痊愈率為21. 4%，顯效率為30. 7%，有效率為41. 7%，痊愈率及顯效率為52. 1%，總有效率為93. 9% ；對(duì)照組痊愈率為18. 8%，顯效率為28. 6%，有效率為 46. 4%，痊愈率及顯效率為47. 4%，總有效率為93. 7%。兩組比較，差異無顯著性意義。兩組治療后咯痰癥狀均有明顯改善，試驗(yàn)組痰量改善率為74. 5%、痰質(zhì)改善率為 73. 6%，對(duì)照組為71. 4%、痰質(zhì)改善率為71. 4%。兩組改善程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療過程中出現(xiàn)部分病人血、尿、便常規(guī)、腎功能、心電圖檢測(cè)結(jié)果超過各中心提供的正常值范圍，根據(jù)研究者的分析和判斷，均未認(rèn)為與試驗(yàn)藥物有關(guān)，符合用藥安全要求。上述臨床結(jié)果證明，上述中藥組合物用于治療咳嗽，例如急性氣管-支氣管炎、慢性支氣管炎引起的咳嗽，屬于風(fēng)寒咳嗽、風(fēng)寒兼痰濕咳嗽具有較好的臨床治療效果和用藥安全性。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)制藥用藥的技術(shù)偏見，開辟了上述中藥組合物包括克咳膠囊、 克咳片在制備治療風(fēng)寒咳嗽及風(fēng)寒兼痰濕咳嗽藥物方面的新用途，具有良好的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式本實(shí)施例1通過480例臨床病例多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照試驗(yàn)，按照優(yōu)效性檢驗(yàn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，客觀評(píng)價(jià)克咳片治療咳嗽，屬于風(fēng)寒咳嗽、風(fēng)寒兼痰濕咳嗽的臨床療效。并通過血、尿、便常規(guī)、心肝腎功能及不良事件的觀察，客觀評(píng)價(jià)克咳片的安全性。一、臨床試驗(yàn)方法采用優(yōu)效性檢驗(yàn)、多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照臨床試驗(yàn)方法。二、臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)主要效應(yīng)指標(biāo)包括咳嗽癥狀計(jì)分(日間、夜間)、咳嗽程度(VAS)。次要效應(yīng)指標(biāo)包括咳嗽緩解時(shí)間、咳嗽復(fù)發(fā)次數(shù)；咳痰等伴隨癥狀；中醫(yī)證候療效。
三、試驗(yàn)人群及受試者入組情況
合格受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，風(fēng)寒咳嗽的癥狀以咳嗽聲重，咯痰稀薄色白，惡寒，或有發(fā)熱， 無汗，咽癢，鼻塞流涕，或伴有頭痛身痛、骨節(jié)疼痛，舌苔薄白，脈浮緊為標(biāo)準(zhǔn)。風(fēng)寒兼痰濕咳嗽，以風(fēng)寒咳嗽兼有痰粘膩、食少、便溏、苔白膩、脈滑或濡滑為標(biāo)準(zhǔn)。年齡18歲到65歲。篩選合格受試者以3:1的比例分配至試驗(yàn)組與對(duì)照組，觀察病人為門診病人，嚴(yán)格控制可變因素。臨床試驗(yàn)在6家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行。共入組病例480例，其中試驗(yàn)組360例， 對(duì)照組120例；違背入選標(biāo)準(zhǔn)病例8例，其中試驗(yàn)組6例，對(duì)照組2例；脫落或中途退出病例 23例，其中試驗(yàn)組13例，對(duì)照組10例；合格病例中共完成觀察449例，其中試驗(yàn)組341例， 對(duì)照組108例。四、給藥方案
試驗(yàn)組克咳片，口服，一次2片+安慰劑(絳紅色)4片，一日2次。對(duì)照組通宣理肺片(薄膜衣片)，口服，一次4片+安慰劑(藍(lán)色》片，一日2次。 療程7天。其中，試驗(yàn)組克咳片由中山中智藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)和提供。其處方由麻黃、罌粟殼、甘草和苦杏仁各360g ；桔梗、萊菔子和石膏各112. 5g組成。對(duì)照組通宣理肺片由廣東省博羅先鋒藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，該藥由桔梗、陳皮、前胡、麻黃、苦杏仁等組成。功能解表散寒， 宣肺止嗽，用于風(fēng)寒咳嗽等癥。為臨床公認(rèn)的治療風(fēng)寒咳嗽、風(fēng)寒咳嗽兼痰濕的非處方藥。五、合并用藥要求
在臨床試驗(yàn)期間，不得使用抗菌類藥物；不得使用對(duì)咳嗽有治療作用或與試驗(yàn)藥物功能主治相似的中藥湯劑、中成藥及西藥等；若受試者治療過程中，合并細(xì)菌感染者，對(duì)血常規(guī)WBC彡正常值上限的20%、受試者發(fā)熱37. 5°C以上患者，可視臨床情況酌情加用抗生素治療，使用左氧氟沙星口服或靜滴，如對(duì)左氧氟沙星過敏者可選用二代或三代頭孢菌素。若受試者符合合格受試者入選標(biāo)準(zhǔn)，而合并其它疾病需在臨床試驗(yàn)中繼續(xù)用藥者，或因病情治療需要，或治療療效不佳，確需加用其它藥物或治療手段者，應(yīng)詳細(xì)記錄所使用藥物的名稱 (或治療手段)、用藥量、用藥次數(shù)、用藥時(shí)間等。六、臨床試驗(yàn)步驟
主要臨床癥狀、舌象、脈象、體征、肺部聽診均需治療前、治療后第3天、治療后第7天各觀察記錄一次。發(fā)熱(腋下37°C以上)，每天早、中、晚各測(cè)定1次體溫，以3次測(cè)定中最高者作為當(dāng)天體溫。胸部X線治療前檢查。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、Cr)檢查必須在治療前、治療后第7天各檢測(cè)一次。七、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
(一)主要效應(yīng)指標(biāo)療效評(píng)價(jià)
對(duì)咳嗽癥狀計(jì)分、咳嗽程度進(jìn)行兩組治療前后比較，并統(tǒng)計(jì)癥狀的改善程度以及消失率。1.咳嗽癥狀計(jì)分方法為，咳嗽癥狀積分共分為日間積分和夜間積分兩部分，每部分均按照不同的輕重程度劃分為0—3分4個(gè)等級(jí)(見表1)。該評(píng)分體系反映了咳嗽頻率、強(qiáng)度以及生活質(zhì)量受影響的狀況。

表 權(quán)利要求
1.一種用于治療風(fēng)熱咳嗽的中藥組合物，其配方由麻黃、罌粟殼、甘草和苦杏仁各360 份，桔梗、萊菔子和石膏各112. 5份組成，上述組合物用于制備治療風(fēng)寒咳嗽藥的新用途。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物用于制備治療風(fēng)寒兼痰濕咳嗽藥的新用途。
3.如權(quán)利要求1所述的新用途，其特征在于，所述的中藥組合物的劑型是適合口服的劑型。
4.如權(quán)利要求3所述的新用途，其特征在于，所述的適合口服的劑型是片劑、膠囊劑、 顆粒劑、口服液體制劑、散劑或丸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于風(fēng)熱咳嗽的克咳制劑，用于制備治療風(fēng)寒咳嗽藥和風(fēng)寒兼痰濕咳嗽藥的新用途。所述中藥組合物的處方由麻黃、罌粟殼、甘草和苦杏仁各360份，桔梗、萊菔子和石膏各112.5份組成。所述的中藥組合物可制成適合口服的劑型，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液體制劑、散劑或丸劑。本發(fā)明克服了傳統(tǒng)制藥用藥的技術(shù)偏見，開辟了上述中藥組合物包括克咳膠囊、克咳片在內(nèi)，用于制備治療風(fēng)寒咳嗽及風(fēng)寒兼痰濕咳嗽藥物方面的新用途，具有良好的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61K36/736GK102552473SQ20111041460
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者唐琳, 徐吉銀, 成金樂, 林琳, 梁燕玲, 王奇 申請(qǐng)人:中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司