專利名稱：一種廣譜高效復(fù)合抗菌藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥抗菌藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種新型廣譜高效復(fù)合抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
抗感染藥物(Anti-infectives)分為抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、抗結(jié)核和抗寄生蟲藥物?？咕幬?Antibiotics)包括抗真菌藥物和抗細(xì)菌藥物。抗細(xì)菌藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為青霉素類(含β -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu))、頭孢菌素類(含β -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu))、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、奎諾酮類、磺胺類等。在所有抗菌藥物中，頭孢菌素類由于療效確切、 抗菌效果好等優(yōu)點而備受市場歡迎，約占40%以上的市場份額。頭孢哌酮是第三代半合成頭孢菌素類抗生素，主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。頭孢哌酮鈉具有抗菌譜廣、抗菌作用強和對細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的特點，但由于臨床上不合理的應(yīng)用，致使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，耐藥菌株逐漸增多，其耐藥性主要是由于頭孢哌酮鈉對細(xì)菌產(chǎn)生的超廣譜內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。頭孢哌酮對革蘭陰性菌的作用較一、二代要明顯增強，且對溶血性鏈球菌、肺炎球菌等革蘭陽性球菌的活性較強。適用于敏感菌所致的肺炎及其它下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。頭孢哌酮對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較一、二代產(chǎn)品差，腸球菌屬、銅綠假單孢菌對本品耐藥。頭孢拉定為第一代頭孢菌素，對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性。對其敏感的細(xì)菌主要有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(包括產(chǎn)酶的耐藥菌株)、鏈球菌(包括化膿性鏈球菌、β -溶血性鏈球菌和D族鏈球菌)、肺炎球菌及腦膜炎雙球菌，除脆弱擬桿菌外，其余厭氧菌多數(shù)對頭孢拉定敏感，對產(chǎn)酶淋球菌也有抗菌活性。但對大腸桿菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬活性較差；對假單胞菌屬、耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌屬耐藥。舒巴坦為半合成的不可逆的競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是第二代酶抑制劑，對革蘭陽性及陰性菌(除綠膿桿菌外)所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，與酶發(fā)生不可逆的反應(yīng)后使酶失活，抑制劑清除后也不能使酶的活性得到恢復(fù)。其與內(nèi)酰胺酶接觸后，即作用于它們的活性部位，使其失活。舒巴坦類酶抑制劑，因在作用于內(nèi)酰胺酶的過程中本身不可避免地遭到破壞，故稱自殺性抑制劑；由于抑制酶作用隨著時間的延長而增強，所以也稱進行性抑制劑。舒巴坦僅對淋球菌和腦膜炎球菌有較強抗菌活性，對其它細(xì)菌的作用甚差。腸球菌屬和綠膿桿菌對舒巴坦耐藥。舒巴坦對金葡菌和多數(shù)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β -內(nèi)酰胺酶有很強和不可逆的抑制作用。2μ g/ml濃度對Richmond-SyksII、III、IV 和V型β -內(nèi)酰胺酶的抑制作用甚強，但對I型β -內(nèi)酰胺酶無作用。青霉素類和頭孢菌素類抗生素與舒巴坦合用時能出現(xiàn)協(xié)同現(xiàn)象，使對前兩類抗生素耐藥的金葡菌、流感桿菌、 大腸桿菌、脆弱類桿菌等的MIC降到敏感范圍之內(nèi)?？傊姘吞箚为毷褂脮r抗菌和抑菌作用很弱，但是能抑制β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺類抗生素中β-內(nèi)酰胺環(huán)的水解，保護此類抗生素免受破壞，從而增強抗生素的抗菌活性甚至擴展原有抗生素的抗菌譜。
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單用頭孢哌酮，只對革蘭陰性菌抗菌活性較強，單用頭孢拉定，只對革蘭陽性菌的抗菌活性較強，而且還會產(chǎn)生血尿等嚴(yán)重不良反應(yīng)。單一組分抗菌藥物往往只對某一類微生物有較強的抗菌活性，對于單一藥物不能控制的嚴(yán)重感染或混合感染，以及病因未明而危及生命的嚴(yán)重感染，單用一種抗菌藥物，往往會延誤治療，甚至危及生命。同時，單組分抗菌藥物使用范圍有限，市場用量偏小。再加之臨床上很多藥物不合理的應(yīng)用或病原菌本身易變異的特性，致使細(xì)菌迅速產(chǎn)生耐藥性，耐藥菌株明顯增多，導(dǎo)致抗菌藥物抗菌效果減弱或下降甚至無效的案例越來越多。因此臨床上迫切需要既對革蘭陽性菌有較強活性，又對革蘭陰性菌有良好殺滅活性，還能克服細(xì)菌耐藥性的從而對大多數(shù)致病菌敏感高效的抗菌藥物。目前國內(nèi)外雖有專利或文獻報道復(fù)合抗菌藥物的研究或臨床應(yīng)用，但都是僅用一種抗菌藥物和一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的雙組分制劑。如哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和替卡西林-克拉維酸等。這類制劑雖能適當(dāng)增強原抗菌藥物的抗菌活性，但其抗菌譜較窄的問題仍無法解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種廣譜高效復(fù)合抗菌藥物及其制備方法，該廣譜高效復(fù)合抗菌藥物含有頭孢哌酮、頭孢拉定和舒巴坦作為活性成分，三藥具有協(xié)同或增效作用，極大的增強了藥物的抗菌作用和應(yīng)用范圍，同時可以降低用藥量，減少單獨使用時的副作用和耐藥性；本發(fā)明制備成本經(jīng)濟，且制備技術(shù)對環(huán)境無害。頭孢哌酮和頭孢拉定雖都屬于β -內(nèi)酰胺類抗生素，但其抗菌譜不同，舒巴坦為新型內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有廣泛的內(nèi)酰胺酶抑制作用。本發(fā)明根據(jù)對第一代頭孢菌素與第三代頭孢菌素理化特性和抗菌譜特征以及細(xì)菌對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制分析與研究，將頭孢哌酮、頭孢拉定和舒巴坦及其他成分或輔料進行科學(xué)組配，采用一定方法技術(shù)制備成一種復(fù)合抗菌藥物，既可以使抗菌藥物的抗菌譜顯著擴大，還可以克服病原微生物對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性，明顯增加抗菌藥物的抗菌活性。本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物含有頭孢哌酮、頭孢拉定和舒巴坦作為活性成分，所述頭孢哌酮、頭孢拉定和舒巴坦可以是游離形式，也可以是它們的鹽形式，如堿金屬鹽，堿土金屬鹽，生理堿性鹽或酸性鹽，也可以是它們的內(nèi)鹽或酯的形式，以及任何保留其活性的衍生物的形式。該藥物是由頭孢哌酮或其生理上可以接受的鹽、頭孢拉定或其生理上可以接受的鹽和舒巴坦或其生理上可以接受的鹽為活性成分，活性成分的質(zhì)量配比為 1 0.001 10. 00 0.001 15. 00，該活性成分占藥物總質(zhì)量的百分比為0. 1-99. 90%， 再配入本復(fù)合藥物可接受的載體或輔料，可接受的載體或輔料占藥物總質(zhì)量的百分比為 0. 1-99.9%，最后，制成臨床上適用的各種劑型。所述藥物可接受的載體是溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、增稠劑、崩解劑和/或粘合劑。所述藥物可接受的載體中助溶劑、穩(wěn)定劑選自苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、乙酰胺、碳酸鈉、精氨酸和/或海藻糖。本發(fā)明所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，既可做成臨床上適用的注射劑、非注射型液態(tài)制劑和固態(tài)制劑。
所述的注射劑系指可供臨床上應(yīng)用的粉針劑和液體針劑。所述液體制劑系指除注射用外的液態(tài)口服液、涂劑、滴劑、搽劑、脂質(zhì)體或納米乳。所述的固態(tài)制劑系納米粒、納米囊、固體分散體、片劑、膠囊或散劑。本發(fā)明的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物優(yōu)選的劑型是注射劑，更優(yōu)選的是粉針劑或凍干粉針劑，本發(fā)明優(yōu)選的粉針劑或凍干粉針劑可按已知的常規(guī)粉針劑或凍干粉針劑制備工藝操作進行，即可制備出既對革蘭陽性菌敏感，又對革蘭陰性菌敏感，還對真菌較為敏感的復(fù)方粉針劑。本發(fā)明的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，可以制成藥物制劑形式，每單位制劑的劑量可以含有活性成分頭孢哌酮或其生理上可接受的鹽0. 125g-2. 0g，頭孢拉定或其生理上可接受的鹽0. 125-3. Og,舒巴坦或其生理上可接受的鹽0. 125g-2. 0g。所述單位制劑是指每一制劑單位如每支注射劑，在使用過程中也可以指每次服用劑量，如每次使用量為頭孢哌酮或其生理上可接受的鹽0. 125g-2. 0g，頭孢拉定或其生理上可接受的鹽0. 125-3. 0g，舒巴坦或其生理上可接受的鹽0. 125g-2. Og,對于藥物制劑，可加入藥物可接受的載體或輔料。 將活性成分和藥物可接受的載體或輔料按比例混合均勻，按照制劑學(xué)技術(shù)方法制成復(fù)方制劑。本發(fā)明的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物可用于人，也可用于其他動物，如作為獸藥應(yīng)用。 使用本發(fā)明的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物與其他抗感染藥物聯(lián)合使用可治療嚴(yán)重的復(fù)合感染。本發(fā)明還提供了上述廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的制備方法。該方法是將上述組分按質(zhì)量配比混合；然后，按配比配入本復(fù)合藥物可接受的載體或輔料；最后，采用一定的制劑技術(shù)，做成臨床上適用的劑型。所述藥物可接受的載體是溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、增稠劑、崩解劑和/或粘合劑。所述制劑技術(shù)包括普通制劑技術(shù)和新型制劑技術(shù)。所述普通制劑制備方法是指采用傳統(tǒng)的散劑、片劑、膠囊劑、普通液體制劑和注射劑的制備方法；新型制劑技術(shù)是指用于制備新型的脂質(zhì)體或納米乳、納米粒、納米囊、固體分散體而采用的高壓均質(zhì)技術(shù)、乳化蒸發(fā)-低溫固化技術(shù)方法、超微粉碎技術(shù)、真空冷凍干燥技術(shù)或噴霧技術(shù)。本發(fā)明的有益效果是該廣譜高效復(fù)合抗菌藥物對革蘭氏陽性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌有很好的抗菌活性，對真菌亦有較好的抗菌活性。該復(fù)合抗菌藥物與單一或傳統(tǒng)的復(fù)合抗菌藥物相比具有更廣的抗菌譜和更高的抗菌活性，在用于病原菌及敏感情況不明的嚴(yán)重感染或混合感染的治療時，尤其在用于夾雜有由真菌引起的感染的治療時，其廣泛的抗菌譜可以表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，而且該復(fù)合抗菌藥物還可以克服因臨床上抗菌藥物不合理應(yīng)用而使病原微生物產(chǎn)生的耐藥性，提高抗菌藥物的抗菌活性。同時，相對于臨床中要分多次分別注射頭孢哌酮、 頭孢拉定和舒巴坦的情況，該復(fù)合抗菌藥物粉針劑可一次完成，既方便使用，又可以減少病人的痛苦。對該廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，進行的多項抗菌作用實驗，結(jié)果顯示其抗菌譜大為增加，抗菌活性也明顯增強，可以克服細(xì)菌耐藥性。該廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的抗革蘭氏陽性菌、革蘭氏陽性菌和真菌的實驗效果如下表1 表1廣譜高效復(fù)合抗菌藥物最小抑菌濃度(MIC)
權(quán)利要求
1.一種廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于該藥物是由頭孢哌酮或其生理上可以接受的鹽、頭孢拉定或其生理上可以接受的鹽和舒巴坦或其生理上可以接受的鹽為活性成分，活性成分的質(zhì)量配比為1 0. 001 10. 00 0. 001 15. 00，該活性成分占藥物總質(zhì)量的百分比為0. 1-99. 90%，再配入本復(fù)合藥物可接受的載體或輔料，可接受的載體或輔料占藥物總質(zhì)量的百分比為0. 1-99.9%,最后，制成臨床上適用的各種劑型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于所述藥物可接受的載體是溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、增稠劑、崩解劑和/或粘合劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于所述藥物可接受的載體中助溶劑、穩(wěn)定劑選自苯甲酸鈉、水楊酸鈉、煙酰胺、乙酰胺、碳酸鈉、精氨酸和/或海藻糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于所述臨床上適用的劑型是指注射劑、液體制劑或固態(tài)制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于所述液體制劑系指除注射用外的液態(tài)口服液、涂劑、滴劑、搽劑、脂質(zhì)體或納米乳。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物，其特征在于所述固態(tài)制劑系納米粒、納米囊、固體分散體、片劑、膠囊或散劑。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的制備方法，其特征在于將頭孢哌酮或其生理上可以接受的鹽、頭孢拉定或其生理上可以接受的鹽和舒巴坦或其生理上可以接受的鹽按質(zhì)量配比混合；然后，按配比配入本復(fù)合藥物可接受的載體或輔料；最后， 采用相應(yīng)制劑技術(shù)制成臨床上適用的各種劑型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的制備方法，其特征在于所述藥物可接受的載體是溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、增稠劑、崩解劑和/或粘合劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的制備方法，其特征在于所述制劑技術(shù)包括普通制劑技術(shù)和新型制劑技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的廣譜高效復(fù)合抗菌藥物的制備方法，其特征在于所述新型制劑技術(shù)是指用于制備新型的脂質(zhì)體或納米乳、納米粒、納米囊、固體分散體而采用的高壓均質(zhì)技術(shù)、乳化蒸發(fā)-低溫固化技術(shù)、超微粉碎技術(shù)、真空凍干技術(shù)或噴霧技術(shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種廣譜高效復(fù)合抗菌藥物及其制備方法，是以頭孢哌酮或其生理上可以接受的鹽、頭孢拉定或其生理上可以接受的鹽和舒巴坦或其生理上可以接受的鹽為活性成分，再配入可接受的載體或輔料，采用一定的制劑技術(shù)制成臨床上適用的各種劑型。該抗菌藥物與其它大多數(shù)抗菌藥物相比，其抗G+菌的抗菌活性是傳統(tǒng)頭孢類抗菌藥物的2倍-8倍，抗G-菌的抗菌活性是傳統(tǒng)頭孢類抗菌藥物的2-4倍，是其它傳統(tǒng)抗菌藥物的2.5-10倍。該抗菌藥物可克服因臨床抗菌藥物不合理應(yīng)用而使細(xì)菌產(chǎn)生的耐藥性，在用于病原菌及敏感情況不明的感染，尤其夾雜由真菌引起的嚴(yán)重感染或混合感染的治療時，其廣泛的抗菌譜可表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。本發(fā)明制備成本經(jīng)濟、操作簡便，且制備技術(shù)對環(huán)境無害。
文檔編號A61K31/43GK102488693SQ20111038955
公開日2012年6月13日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月30日
發(fā)明者丁金聚, 古亞楠, 孟甜甜, 崔羽佳, 張鵬, 朱奎成, 李鵬, 王衛(wèi)國, 趙永亮 申請人:河南工業(yè)大學(xué), 趙永亮