專利名稱：一種奧扎格雷鈉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射制劑，特別涉及一種奧扎格雷鈉注射液及其制備方法。奧扎格雷鈉，Sodium Ozagrel，其化學(xué)名為反式-3-[4-(1Η-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸鈉。為含有苯基和咪唑環(huán)的化合物。奧扎格雷為血栓素合成酶抑制劑，能抑制TXA2生成，因而具有抗血小板聚積和擴張血管作用。動物實驗表明，靜脈給藥能降低血漿TXB2水平，Keto-PGF12/TXB2比值下降，對不同誘導(dǎo)劑所致血小板聚集均有抑制作用，對大鼠中腦動脈引起的腦梗塞有預(yù)防作用。主要用于治療急性血栓性腦梗塞和腦梗塞所伴隨的運動障礙。奧扎格雷于1987年10月日本首次上市，由日本小野藥品工業(yè)株式會社以商品名 Cataclot投放市場。在我國，由丹東制藥廠、沈陽藥學(xué)院研制成功，并于1995年獲新藥證書。目前我國使用的是丹東制藥廠生產(chǎn)的丹奧(注射用奧扎格雷鈉)(Sodium Ozagrel for injection)丹奧的規(guī)格為20mg/支，臨床使用時每次80mg溶于500ml生理鹽水或5%葡萄糖溶液中，連續(xù)靜脈滴注，一天2次。腦血栓形成是常見的腦血管疾病，病因較多，其中以血液粘滯性、血小板聚集增加為主要病因，以往臨床常用降低血液粘度的方法治療腦血栓形成，但療效不太滿意。目前普遍認(rèn)為體內(nèi)血栓調(diào)節(jié)機制是由前列腺素G2(PGG》和前列腺素H2 (PGffi)在凝血噁烷 A2 (TXA2)合成酶的作用下形成TXA2從而促使血小板聚集而形成血栓；另一方面，PGG2和 PGH2又在前列環(huán)素12合成酶作用下可轉(zhuǎn)化成前列環(huán)素I2(PGI2)抑制血栓的形成，促使血栓溶解。奧扎格雷(ozagrel)為凝血噁烷A2(TXA》合成酶抑制劑，具有獨特的抗腦血栓作用，它能選擇性抑制TXA2合成酶，同時也能增強PGI2合成酶以達(dá)到消除血栓。臨床觀察奧扎格雷治療腦血栓形成療效，奧扎格雷鈉組討例，用丹奧80mg加入5%葡萄糖注射液 500ml，靜脈滴注；對照組M例用0. 4g曲克蘆丁加入右旋糖酐-40注射液500ml，靜脈滴注。 2組療程均為14天。結(jié)果奧扎格雷和對照組總有效率分別為93%和69% (P < 0. 01)。治療前后血液流變學(xué)和總膽固醇的下降，2組差別均有顯著意義(P < 0. 05或P < 0. 01)。其治療前后的差值與對照組相比，差別也有顯著意義(P<0.05或P<0.01)。因此臨床資料表明，奧扎格雷能迅速改變病人血液狀況，能明顯降低血粘度和抗血小板聚集，加速血栓溶解，在治療腦血栓形成病人中，發(fā)現(xiàn)對急性期腦血栓形成和血栓形成伴隨運動障礙的病人改善較為顯著，因此認(rèn)為奧扎格雷確實可作為臨床上治療腦血栓形成的主要藥物之一。由北京宣武醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院等五家醫(yī)院對橘善寶(又名奧扎格雷鈉，Sodium ozagrel)治療頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦血栓形成做了自身對照研究。該研究對60例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦血栓患者的神經(jīng)功能缺損程度及生活能力進行治療前后的自身對照評價，使用橘善寶 40mg,加入不含鈣的5%葡萄糖或0. 9%的生理鹽水250ml，靜脈點滴2小時以上，每日早晚 2次給藥，連續(xù)給藥7天，臨床觀察14天，結(jié)果在自覺癥狀和神經(jīng)功能缺損兩項中，治療前后比較有明顯改善(P <0.01)。在自覺癥狀中以頭暈、耳鳴、頭痛癥狀改善明顯，一般在用藥3-5天后癥狀有明顯緩解；在神經(jīng)功能缺損評價中，以肢體活動能力及步行能力提高幅度大，一般在用藥7-14天有明顯進步。在生活能力評價中，生活自理不能由原來的53. 4%下降為17%，不良反應(yīng)率為6.7%。五家醫(yī)院60例頸內(nèi)動脈系統(tǒng)腦血栓自身對照研究結(jié)果表明橘善寶制劑作為腦血栓急性期的治療藥物，以改善TXA2和PGI2的平衡異常來改善腦缺血癥狀，對改善急性期腦血栓所致的運動功能障礙及提高患者的生活能力有較好的療效，毒副作用少，有比較廣泛的應(yīng)用范圍，為腦血栓的治療又開辟了一條途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供了一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液。本發(fā)明的另一個目的在于提供了一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液制備方法。本發(fā)明解決了雜質(zhì)吸收度升高較多和奧扎格雷鈉含量下降偏快等影響注射液穩(wěn)定性的問題，降低了臨床使用的安全性隱患。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^1.9mg、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉Hmg、亞硫酸鈉 2-%ig、注射用水加至1000ml。一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成優(yōu)選為奧扎格雷^2g、氫氧化鈉51g、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉ang、亞硫酸鈉:3mg、注射用水加至1000ml。本發(fā)明所述的g與體積份的對應(yīng)為克/毫升。本發(fā)明所述的依地酸鈣鈉可用依地酸二鈉替代。本發(fā)明奧扎格雷鈉葡萄糖注射液制備方法為(1)按處方量精確稱取各組分。(2)將葡萄糖加入到40%溶液量的注射用水中，攪拌至溶解，加入0. 3%的針用活性炭，煮沸10分鐘，放冷至約70-80°C，過濾脫炭。(3)將奧扎格雷加入到適量注射用水中，加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌至溶解，使成鈉鹽，加入到上述濾液中；并加入亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉，攪勻；加注射用水至全量，加入 0. 1 %的活性炭，攪拌10分鐘，用0. 5M HCl調(diào)PH值4. 0-6. 0。(4)送檢合格后，濾過、灌裝、軋蓋，121°C 8分鐘滅菌得奧扎格雷鈉葡萄糖注射液?？寡鮿┑拇_定為了提高注射液的穩(wěn)定性，減少奧扎格雷鈉的分解，降低注射液中的雜質(zhì)，對抗氧劑的種類及用量進行優(yōu)選。從注射液用的抗氧劑中選擇出維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 焦亞硫酸鈉作為抗氧劑與依地酸鈣鈉組合，分別制得相應(yīng)的奧扎格雷鈉注射液，進行對比實驗對樣品的性狀、PH、含量、有關(guān)物質(zhì)以及澄明度合格率進行檢驗。表1，不同抗氧劑制備樣品
權(quán)利要求
1.一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉Ι-aiig、亞硫酸鈉2_%ig、注射用水加至1000ml。
2.權(quán)利要求1所述奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉lmg、亞硫酸鈉ang、注射用水加至 IOOOml0
3.權(quán)利要求1所述奧扎格雷鈉葡萄糖注射液，該注射液的原料組成為奧扎格雷^ang、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉ang、亞硫酸鈉％ig、注射用水加至 IOOOml0
4.權(quán)利要求1-3所述的奧扎格雷鈉葡萄糖注射液的制備方法，其步驟如下按處方量精確稱取各組分；將葡萄糖加入到40%溶液量的注射用水中，攪拌至溶解，加入0.3%的針用活性炭，煮沸10分鐘，放冷至約70-80°C，過濾脫炭；將奧扎格雷加入到適量注射用水中， 加入等摩爾的氫氧化鈉，攪拌至溶解，使成鈉鹽，加入到上述濾液中，并加入亞硫酸鈉、依地酸鈣鈉，攪勻，加注射用水至全量，加入0. 的活性炭，攪拌10分鐘，用0. 5M HCl調(diào)pH值 4. 0-6. 0 ；送檢合格后，濾過、灌裝、軋蓋，121°C 8分鐘滅菌得奧扎格雷鈉葡萄糖注射液。
全文摘要
一種奧扎格雷鈉葡萄糖注射液及其制備方法，該注射液的原料組成為奧扎格雷292mg、氫氧化鈉51mg、葡萄糖50g、依地酸鈣鈉1-2mg、亞硫酸鈉2-4mg、注射用水加至1000ml。本發(fā)明的奧扎格雷鈉葡萄糖注射液具有以下優(yōu)點注射液穩(wěn)定性大為提高，表現(xiàn)為注射液雜質(zhì)減少和奧扎格雷鈉含量更為穩(wěn)定，提高了臨床使用的安全性，并且相對于注射劑在臨床使用中更為方便。
文檔編號A61K31/4174GK102423311SQ201110377358
公開日2012年4月25日 申請日期2011年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月12日
發(fā)明者萬鵬 申請人:遼寧海神聯(lián)盛制藥有限公司