專利名稱：一種治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的藥物及其制備方法，特別涉及一種治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的純中藥制劑及其制備方法(復(fù)方長(zhǎng)卿顆粒)，對(duì)改善癌癥患者以及術(shù)后患者疼痛癥狀有著很好的療效。
背景技術(shù)：
根據(jù)國(guó)際疼痛研究會(huì)(IASP)對(duì)疼痛的定義疼痛是一種不愉快的感覺和實(shí)際的 (或潛在的)組織損傷所引起的情感經(jīng)歷，或是就這一損傷所作的描述。疼痛不僅是一種伴隨癥狀，也是一種疾病。1995年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席James Campbell提出疼痛是第五大生命體征。癌癥疼痛(癌痛)多發(fā)生于癌癥進(jìn)展期和晚期，不僅在軀體方面造成痛苦，而且在精神、心理、社會(huì)關(guān)系方面產(chǎn)生
不同程度的影響，疼痛發(fā)生時(shí)，患者常伴緊張、不安、焦慮、沮喪痛苦、厭食、失眠、恐懼等，導(dǎo)致免疫力下降，加重了腫瘤病情的不斷惡化，形成惡性循環(huán)。癌痛作為影響有效抗癌計(jì)劃進(jìn)行、影響生存質(zhì)量、縮短生存期的重要因素已受到廣泛重視，癌痛的相關(guān)研究已成為全球性的重要研究課題。癌痛的發(fā)生率及原因癌痛的發(fā)生率很高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，新發(fā)癌癥患者中約有30% 50%伴有不同程度的疼痛，在非轉(zhuǎn)移患者中有15%伴有疼痛，在接受抗癌治療過(guò)程中50% 的患者有疼痛感，晚期癌癥患者中31% 90%有不同程度疼痛。臨床現(xiàn)代治療認(rèn)為癌痛主要有以下原因腫瘤直接壓迫刺激神經(jīng)、腫瘤對(duì)痛覺敏感組織(血管、淋巴管等)的刺激、腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、 腫瘤分泌因子致痛、伴隨炎癥因素致痛、腫瘤骨骼轉(zhuǎn)移、治療后誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病變疼痛以及心理因素致痛。目前研究證實(shí)，免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞、免疫分子也在癌痛的發(fā)生發(fā)展中起了重要作用。癌性疼痛對(duì)患者存在著巨大的影響，它會(huì)影響患者生命質(zhì)量，是患者坐臥不安的感覺使生活全無(wú)樂(lè)趣生命失去意義。同時(shí)影響患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為疲乏、厭食、睡眠障礙、惡心、嘔吐等。60% 65%的侵襲性癌癥患者主訴疼痛會(huì)影響其睡眠，心理和精神狀態(tài)表現(xiàn)為焦慮、抑郁、恐懼、無(wú)用感、注意力不集中、不愉悅等。甚至它還會(huì)影響到患者的社會(huì)人際關(guān)系、醫(yī)療質(zhì)量，表現(xiàn)為庭成員感到痛苦，影響了患者與家庭成員之間的感情交流，社會(huì)活動(dòng)減少，性功能及情感降低，甚至強(qiáng)迫體位，影響外貌或生活不能自理而增加家人及醫(yī)護(hù)人員負(fù)擔(dān)，而使其精神痛苦更加嚴(yán)重。疼痛使人免疫能力降低，加速癌癥擴(kuò)散。研究表明癌癥疼痛還會(huì)明顯縮短癌癥患者的生存期。目前已知治療癌性疼痛的技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r癌痛從精神、生理和生活等多個(gè)方面影響患者的生活質(zhì)量，使患者的一般狀況迅速惡化，免疫功能降低，對(duì)患者進(jìn)一步治療十分不利。對(duì)處于早期、正接受積極抗癌治療的患者，治療目的是充分緩解癌痛，使病人能耐受抗癌治療所必需的診治措施，從而提高抗癌治療效果。對(duì)于晚期患者而言，治療目的是緩解癥狀，改善患者生活質(zhì)量。同一種類型的腫瘤會(huì)因病期不同、抗腫瘤治療不同、病灶部位不同、患者身體狀態(tài)不同、鎮(zhèn)痛治療方案不同，而使鎮(zhèn)痛效果不同。如此多的可變因素會(huì)使癌痛治療的效果難以預(yù)測(cè)，也提示單一治療方法難以滿足所有患者的鎮(zhèn)痛要求，需要不同種類的藥物和多種鎮(zhèn)痛方法協(xié)同治療(即綜合治療)，包括藥物治療、局部封閉、物理治療、 心理治療及抗癌治療(放射治療、化學(xué)治療、手術(shù)治療、激素治療等)。1.抗腫瘤治療因?yàn)槟[瘤發(fā)展的各個(gè)階段都有疼痛，對(duì)于直接由腫瘤進(jìn)展侵犯引起的疼痛或腫瘤相關(guān)疼痛，有效的抗癌治療可明顯緩解。2.藥物治療在綜合治療中，藥物鎮(zhèn)痛是主要手段。20世紀(jì)80年代WHO提出了癌癥三階梯止痛原則。所謂三階梯療法是指根據(jù)輕、中、重不同程度的疼痛，單獨(dú)和(或) 聯(lián)合應(yīng)用以阿司匹林為代表的非類固醇抗炎藥、以可待因?yàn)榇淼娜醢⑵愃幰詥岱葹榇淼膹?qiáng)阿片類藥，配合其他必要的輔助藥處理癌性疼痛。3.癌痛的神經(jīng)阻滯療法多數(shù)癌痛患者按三階梯治療原則治療癌痛后，可緩解 90%的疼痛。但臨床上仍有少數(shù)癌痛患者鎮(zhèn)痛效果不滿意，而不得不考慮其他控制癌痛的方法。經(jīng)CT導(dǎo)引行兩側(cè)腹腔神經(jīng)叢無(wú)水乙醇阻滯術(shù)(NCBP)是一種安全、有效的方法，可明顯緩解患者的疼痛，并能顯著提高患者的生活質(zhì)量。4.患者自控止痛(patient controlanalgesia，PCA)該方法是用計(jì)算機(jī)化的注射泵——微泵通過(guò)靜脈內(nèi)注射藥物來(lái)達(dá)到患者自一我控制疼痛的新技術(shù)，通過(guò)連續(xù)的輸注背景劑量使血藥濃度維持恒定，通過(guò)患者自控給藥又能做到藥物劑量的個(gè)體化，從而使患者獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，目前在國(guó)內(nèi)外已得到廣泛應(yīng)用。目前國(guó)內(nèi)中藥治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r查閱近年中藥治療癌痛的文獻(xiàn)，其病種包括肺、胃、肝、腸、乳腺等部位腫瘤所致疼痛，劑型有湯劑、散劑、丸劑、 膏劑、口服液、酊劑等等組方原則有辨證論治，專方治療及二者結(jié)合，但對(duì)這些藥物研究的總體水平仍較低，還處于探索階段，臨床報(bào)道多為回顧性總結(jié)，且觀察例數(shù)不多，缺乏基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及對(duì)照組，治療癌痛經(jīng)開發(fā)批量生產(chǎn)的新藥更少見。雖然中藥的毒副作用較輕， 但用于治療癌性疼痛的中藥如全蝎、斑蝥、蟾酥、川烏、馬錢子、半夏、黃藥子、生南星等屬于 “有小毒”甚至“有大毒”的，而腫瘤晚期患者大多呈衰竭狀態(tài)，對(duì)有毒物質(zhì)的耐受性降低， 因此，在臨床應(yīng)慎重用藥；嚴(yán)格依法炮制以減輕其毒性，并嚴(yán)格依照用法、用量使用，同時(shí)密切觀察患者用藥后的反應(yīng)，以防意外情況的發(fā)生。臨床上所用中藥止痛劑對(duì)輕、中度疼痛療效一般較好，但對(duì)重度癌痛止痛效果不盡如意，也就是說(shuō)中藥止痛存在鎮(zhèn)痛不全的問(wèn)題，并且中藥止痛劑種類繁多，適用范圍廣而針對(duì)性差，結(jié)果使得醫(yī)務(wù)人員在臨床應(yīng)用時(shí)難以做出最佳選擇，也不利于推廣使用。目前，臨床個(gè)案報(bào)道多但缺乏實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，也就是說(shuō)臨床實(shí)驗(yàn)與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)均比較薄弱，缺乏客觀指標(biāo)對(duì)藥物療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果給臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、對(duì)照組選擇帶來(lái)了困難而實(shí)驗(yàn)研究是提高療效、闡明機(jī)理的重要途徑，也是開發(fā)新藥不可缺少的工作，需加以重視，此外，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)角度來(lái)說(shuō)，由于疼痛機(jī)制不很清楚， 癌痛動(dòng)物造模也存在困難，使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也很難做到科學(xué)、準(zhǔn)確?？傮w看來(lái)，目前癌性疼痛的治療效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能盡如人意。西藥療效及時(shí)而不能持久且副作用大，具有成癮性。中醫(yī)藥治療癌性疼痛具有療效持久、標(biāo)本兼治、低毒副作用和無(wú)成癮性等優(yōu)勢(shì)，但見效緩慢且對(duì)劇烈疼痛效果差。所以我們有必要今后在此方面有所突破，加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究的力度，加強(qiáng)理法方藥的基礎(chǔ)研究，設(shè)對(duì)照組，統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)臨床研究的科學(xué)設(shè)計(jì)工作，進(jìn)一步篩選出高效的既止痛又抗癌的中藥及其劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的純中藥制劑及其制備方法(復(fù)方長(zhǎng)卿顆粒)，主要解決目前中醫(yī)藥治療癌性疼痛見效緩慢且對(duì)劇烈疼痛效果差的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明對(duì)改善癌癥患者以及術(shù)后患者疼痛癥狀有著很好的療效，具有起效快，鎮(zhèn)痛效果明顯，效果持久等特點(diǎn)。在歷代中醫(yī)文獻(xiàn)中，雖沒有系統(tǒng)和專門論述癌痛的著作，但類似的描述卻十分豐富“真頭痛，頭痛甚，腦盡痛”(《靈樞 厥論》)的描述形似于腦腫瘤引起的頭痛；《濟(jì)生方·噎膈》對(duì)食管癌疼痛形象地描述為“其為病也，令人胸膈妨礙飲食，胸痛徹背”；在《諸病源候論中》“肝積……因熱氣相搏，則郁蒸不散，故肋下滿痛而身發(fā)黃”很類似于肝癌疼痛，等等?？梢娭嗅t(yī)在古代對(duì)癌痛就有認(rèn)識(shí)，為后世研究癌痛打下了良好的理論基礎(chǔ)。引起癌痛的原因很多，其病機(jī)以虛實(shí)分不外乎“不通”與“不榮”。實(shí)證由于病邪侵襲與結(jié)聚，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，不通則痛；虛證由于氣血陰陽(yáng)不足，臟腑經(jīng)絡(luò)失于潤(rùn)養(yǎng)或溫煦而致不榮則痛。中晚期癌癥臨床上更以虛實(shí)夾雜之證常見。本發(fā)明的技術(shù)方案是一種治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑，其組成原料組分的重量百分比為鼠婦蟲35-45%、白屈菜10-15%、徐長(zhǎng)卿10-15%、白芍5-15%、姜黃 5-15%、蜈蚣 1-10%、生甘草 5-15%。本發(fā)明純中草藥制劑其優(yōu)選的組成原料組分的重量百分比為鼠婦蟲40%、白屈菜13%、徐長(zhǎng)卿13%、白芍13%、姜黃9%、蜈蚣3%、生甘草9%。鼠婦蟲味苦性寒，破血，利水，解毒，止痛。藥理作用主要為鎮(zhèn)痛作用，在止痛方面，鼠婦主要含蛋白質(zhì)、蟻酸，具有解毒止痛、破血利水作用。國(guó)內(nèi)曾有報(bào)道，將鼠婦用于肝癌晚期的止痛，作用持久性優(yōu)
于杜冷丁，并經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。白屈菜味苦，性涼。鎮(zhèn)病；止咳；利尿；解毒。主要藥理1.對(duì)肌肉的作用在化學(xué)上與罌粟堿同屬苯異喹啉類，作用亦相似，能抑制各種平滑肌，有解痙作用，而毒性則較低。對(duì)平滑肌之抑制屬直接作用，因?yàn)樗粌H能對(duì)抗匹羅卡品，且可對(duì)抗組織胺甚至氯化鋇(毛果蕓香堿、白屈菜總堿)的作用，對(duì)兔離體小腸之解痙效力，以重量計(jì)，約為罌栗堿的53%，白屈菜注射液還能解除豚鼠離體腸管由抗原-抗體反應(yīng)引起的痙摩收縮。也有人報(bào)告，低濃度能提高離體兔腸、子宮的張力，而較高濃度方呈抑制作用，大劑量還能抑制心肌、減慢心率、停止于擴(kuò)張期，對(duì)橫紋肌也有抑制作用。白屈菜總堿對(duì)平滑肌呈興奮作用。2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用白屈菜堿屬原鴉片堿一類，也能抑制中樞。與嗎啡相比，它對(duì)末梢的作用較強(qiáng)，而對(duì)中樞則較弱，有某些鎮(zhèn)痛及催眠作用，白屈菜注射液對(duì)小鼠能產(chǎn)生中樞抑制作用，使自發(fā)活動(dòng)減少，熱板法、醋酸扭體法實(shí)驗(yàn)表明對(duì)小鼠有鎮(zhèn)痛作用。治療劑量不抑制呼吸，大量可減慢之；對(duì)反射無(wú)明顯抑制，亦無(wú)脊髓性興奮；能麻痹感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，但對(duì)神經(jīng)干無(wú)作用。3.抗腫瘤作用白屈菜堿是一種有絲分裂毒，可使小鼠移植性腹水癌細(xì)胞的高三倍體(hypertriplokd)的中、晚期分裂指數(shù)發(fā)生改變，呈顯著的阻斷分裂作用，給予125mg/ kg后12小時(shí)，停止于中期分裂的占23. 1% ；在體外2. 5X10 (_6)M，能抑制纖維母細(xì)胞之有絲分裂。能延緩惡性腫瘤之生長(zhǎng)。對(duì)小鼠肉瘤-180、艾氏瘤雖有抑制，但副作用及毒性大。原阿片堿亦有抗癌作用。亦有報(bào)道白屈菜堿和原阿片堿的抗癌作用不明顯，而40%的白屈菜甲醇提取物卻有明顯的抗癌活性；有謂白屈菜提取物對(duì)小鼠淋巴白血病L1210及大鼠肉瘤W256并無(wú)抑制作用，但在組織培養(yǎng)中對(duì)fegles PKB鼻咽癌細(xì)胞呈細(xì)胞毒作用，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的成分之一為黃連堿。對(duì)鼠Jensen肉瘤無(wú)作用。徐長(zhǎng)卿味辛，性溫，鎮(zhèn)痛，止咳，利水消腫，活血解毒。主要藥理1.鎮(zhèn)痛作用熱板法證明，徐長(zhǎng)卿對(duì)小鼠有鎮(zhèn)痛作用，腹腔注射5或 10g/kg后10分鐘出現(xiàn)鎮(zhèn)痛，1小時(shí)后仍未消失。牡丹酚也可使小鼠痛閾提高。但有人證明，應(yīng)用去牡丹酚的徐長(zhǎng)卿藥液也能延長(zhǎng)疼痛反應(yīng)時(shí)間，提高痛閾和鎮(zhèn)痛率。由此證明徐長(zhǎng)卿的鎮(zhèn)痛作用除牡丹酚外尚有其它成分。2.鎮(zhèn)靜作用牡丹酚有鎮(zhèn)靜作用。光電管法與抖籠法試驗(yàn)證明，去牡丹酚徐長(zhǎng)卿注射液5g/kg小鼠腹腔注射能顯著減少自發(fā)活動(dòng)，但不能延長(zhǎng)巴比妥類催眠藥的睡眠時(shí)間。兔靜脈注射，可出現(xiàn)驚厥，這是否與給藥方法，動(dòng)物種屬差異有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。3.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用兔腹腔注射徐長(zhǎng)卿3g/kg連續(xù)7天，不能消除該兔靜滴腦垂體后葉素引起的心肌急性缺血性心電圖T波抬高的變化。但徐長(zhǎng)卿煎劑10-15g/kg小鼠腹腔注射，可使其心肌對(duì)86銣的攝取明顯增加，因而認(rèn)為能增加冠狀動(dòng)脈血流量，改善心肌代謝，從而緩解心肌缺血。牡丹酚具有降低動(dòng)物血壓作用。去牡丹酚的徐長(zhǎng)卿制劑，仍可降低犬，兔和大鼠的血壓、減慢心率，故認(rèn)為徐長(zhǎng)卿的降低作用除所含牡丹酚外，可能還有其它降壓成分。4.對(duì)平滑肌的作用徐長(zhǎng)卿注射液可使豚鼠離體回腸張力下降，并可對(duì)抗氯化鋇引起的回腸強(qiáng)烈收縮。但對(duì)乙酰膽堿、組胺所致的回腸收縮無(wú)對(duì)抗作用，同法證明，牡丹酚對(duì)乙酰膽堿、組胺、氯化鋇引起腸鼠離體回腸的強(qiáng)烈收縮，則均有顯著的對(duì)抗作用。白芍味苦、酸，，性微寒，養(yǎng)血柔肝，緩中止痛，斂陰收汗。主要藥理1.中樞抑制作用白芍有明顯鎮(zhèn)痛作用，芍藥水煎劑0.4g (生藥)/10g 灌胃能顯著抑制小鼠醋酸扭體反應(yīng)。白芍總甙5-40mg/kg，肌內(nèi)或腹腔注射，呈劑量依賴性地抑制小鼠扭體、嘶叫和熱板反應(yīng)，并在50-125mg/kg腹腔注射時(shí)抑制大鼠熱板反應(yīng)。小鼠扭體法的ED50為27mg/kg，熱板法的ED50為21mg/kg。作用高峰在給藥后的0. 5-1小時(shí)。 此外尚可分別加強(qiáng)嗎啡、可樂(lè)寧抑制小鼠扭體反應(yīng)的作用?？傔暗逆?zhèn)痛作用可能有高級(jí)中樞參與，但不受納洛酮的影響。白芍有鎮(zhèn)靜作用，lg/kg腹腔注射能抑制小鼠自發(fā)活動(dòng)，增強(qiáng)環(huán)己巴比妥鈉的催眠作用，芍藥注射液皮下注射也能延長(zhǎng)戊巴比妥鈉的催眠時(shí)間。芍藥甙Img/只，腦室內(nèi)注入，使大鼠鎮(zhèn)靜，5-10mg引起睡眠和肌肉松弛。芍藥甙單用鎮(zhèn)靜作用較弱，與甘草成分FM100合用有協(xié)同作用。白芍有較弱的抗戊四氮驚厥作用，芍藥浸膏能對(duì)抗士的寧驚厥。芍藥甙對(duì)小鼠正常體溫和人工發(fā)熱動(dòng)物有較弱的降溫和解熱作用。2.解痙作用芍藥或芍藥甙對(duì)平滑肌有抑制或解痙作用，能抑制豚鼠離體小腸的自發(fā)性收縮，使其張力降低，并能對(duì)抗氯化鋇引起的豚鼠和兔離體小腸的收縮，對(duì)乙酰膽堿所致離體小腸收縮無(wú)明顯影響，但加用甘草后有顯著抑制作用。白芍的水煎醇沉液2g (生藥)/kg靜脈注射對(duì)胃腸生物電有明顯抑制作用，使麻醉貓的胃電和腸電慢波幅度減小，周期延長(zhǎng)。平滑肌解痙作用機(jī)制可能是直接作用或抑制副交感神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。也有報(bào)道白芍煎劑使離體兔腸自發(fā)性收縮的振幅加大，并有劑量相關(guān)性。此外，芍藥或芍藥甙對(duì)支氣管和子宮平滑肌也有一定抑制作用，并能對(duì)抗催產(chǎn)素所致子宮收縮。芍藥
6提取物對(duì)小鼠離體子宮低濃度興奮，高濃度抑制。3.抗炎、抗?jié)冏饔蒙炙幓蛏炙庍坝休^弱的抗炎作用，對(duì)酵母性、角叉菜膠性和右旋糖酐性足跖腫脹有不同程度抑制作用，與甘草成分FM100合用有協(xié)同作用，對(duì)腹腔毛細(xì)血管通透性也有較弱抑制作用。白芍提取物對(duì)大鼠蛋清性急性炎癥和棉球肉芽腫均有抑制作用。白芍總甙50mg/kg，每日1次，連續(xù)11日，對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性佐劑性關(guān)節(jié)炎有明顯抑制作用。芍藥中所含牡丹酚、苯甲酰芍藥甙及氧化芍藥甙也有抗炎作用。芍藥甙對(duì)大鼠應(yīng)激性潰瘍有預(yù)防作用，在幽門結(jié)扎大鼠與FM100合用在抑制胃液分泌方面有協(xié)同作用，但芍藥提取液使胃液酸度輕度上升。4.抗誘變與抗腫瘤作用白芍提取物能干擾S9混合液的酶活性，并能使苯并汪 (BAP)的代謝物失活而抑制BAP的誘變作用。沒食子酸(GA)和五沒食子?；咸烟?PGG) 能使BAP的代謝物失活，PGG能抑制S9混合液的酶活性。以小鼠P-388白血病細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明白芍提取物能增強(qiáng)絲裂霉素C的抗腫瘤作用，此外尚能抑制絲裂霉素C所致的白細(xì)胞減少。5.對(duì)機(jī)體免疫功能的影響白芍在體內(nèi)和體外均能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬功能。白芍煎劑0.4g/只灌胃，每日1次，連續(xù)5日，使小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬百分率和吞噬指數(shù)均有顯著提高。1.2g/只，每日1次，連續(xù)8日，可使免疫抑制劑環(huán)磷酰胺所致小鼠外周血酸性。α -乙酸萘酯酶(ANAE)陽(yáng)性淋巴細(xì)胞的降低恢復(fù)正常，并使溶血素生成顯著增加。 實(shí)驗(yàn)表明白芍對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有增強(qiáng)作用。白芍總甙(TGP)對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎 (AA)有抗炎和機(jī)能依賴性免疫調(diào)節(jié)作用，50mg/kg灌胃，每日1次，連續(xù)11日，對(duì)AA明顯抑制的同時(shí)，使AA大鼠腹腔巨噬細(xì)胞升高的過(guò)氧化氫(H202)和白介素1 (IL-I)水平降低，并使AA大鼠低下的胸腺細(xì)胞有絲分裂原反應(yīng)及脾淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力恢復(fù)正常。白芍總甙0. 09-11. 25 μ g/ml對(duì)酵母多糖誘導(dǎo)的腹腔巨噬細(xì)胞釋放Η202，0· 5-12. 5 μ g/ml對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的IL-I合成和0. 5-62. 5 μ g/ml對(duì)刀豆球蛋白A (Con Α)誘導(dǎo)的大鼠脾細(xì)胞產(chǎn)生 IL-2，均有濃度依賴性雙向調(diào)節(jié)作用，低濃度增強(qiáng)，高濃度抑制，量效曲線呈"Λ "形。白芍總甙200mg/kg灌胃，每日1次，連續(xù)8日，對(duì)小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)有增強(qiáng)作用，5mg/ kg腹腔注射，每日1次，連續(xù)5-8日，對(duì)環(huán)磷酰胺所致DTH增強(qiáng)和抑制及溶血素生成量的減少均有顯著對(duì)抗作用，但對(duì)地塞米松所致DTH抑制無(wú)明顯影響。用單克隆抗體間接免疫熒光法實(shí)驗(yàn)表明，白芍總甙對(duì)免疫功能雙向調(diào)節(jié)作用的機(jī)制與調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞(TH)抑制性T細(xì)胞(Ts)的比值有關(guān)。姜黃味苦、辛，性溫。破血，行氣，通經(jīng)，止痛。主要藥理1.抗腫瘤作用用鼠道爾頓(Dalton)氏淋巴腹水瘤細(xì)胞進(jìn)行組織培養(yǎng)及在體實(shí)驗(yàn)，姜黃醇提物能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。在0. 4mg/ml時(shí)能抑制中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生長(zhǎng)，并對(duì)淋巴細(xì)胞和道爾頓氏淋巴細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，并能減少動(dòng)物腫瘤的生長(zhǎng)，其活性成分主要是姜黃素。在巴豆油促進(jìn)下，7，12-二甲基苯蒽能誘發(fā)小鼠產(chǎn)生乳頭癌，姜黃素可明顯減少在此情況下乳頭癌產(chǎn)生的機(jī)會(huì)，也能抑制由20-甲基氯蒽誘導(dǎo)的腫瘤形成。姜黃素還能減少突變?cè)掳┑目赡苄?。姜黃素還能抑制TPA( 12-0-Tetradecanoylphorbol-l 3-acetate)的誘癌作用。當(dāng)局部應(yīng)用10 μ mol/L姜黃素時(shí)，對(duì)由5nmol/L TPA誘發(fā)的鳥苷酸脫羧酶活性的抑制率達(dá)91% ； 10 μ mol/L的姜黃素與2nmol/L的TPA-起局部應(yīng)用，對(duì)TPA 激發(fā)的3H-胸腺嘧啶嵌合入表皮DNA中的抑制率為49%，其抑制率與濃度有關(guān)。因此，姜黃素可能作為一種抗癌劑。2.抗炎作用姜黃素能對(duì)抗角義菜膠誘發(fā)的大鼠腳趾腫脹，在30mg/kg范圍內(nèi)有劑量依賴性，而劑量在60mg/kg時(shí)，則抑制這種抗炎作用。姜黃素鈉可逆地抑制尼古丁、乙酰膽堿、5-羥色胺、氯化鋇及組胺誘發(fā)的離體豚鼠回腸收縮，類似于非固醇類抗炎藥。3.抗氧化作用以NIH小鼠腦、心、肝、腎、脾等器官制成一定濃度勻漿液，以不飽和脂肪酸被氧化成過(guò)氧化脂質(zhì)時(shí)，過(guò)氧化脂質(zhì)很快又轉(zhuǎn)變成丙二醛，在加熱條件下丙二醛與硫代巴比妥酸反應(yīng)生成紅色化合物的原理進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果姜黃素對(duì)五大臟器的脂質(zhì)過(guò)氧化作用都有明顯對(duì)抗作用。4.鎮(zhèn)痛作用姜黃煎劑有鎮(zhèn)痛作用，對(duì)離體蛙心引起顯著的抑制。蜈蚣味辛性溫，祛風(fēng)，定驚，攻毒，散結(jié)。主要藥理1.抗腫瘤作用蜈蚣水蛭注射液能使小白鼠的精原細(xì)胞發(fā)生壞死、消失，說(shuō)明對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制作用；利用死亡癌細(xì)胞易被低濃度的伊紅著色的特點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)證明，蜈蚣水蛭注射液對(duì)癌細(xì)胞紅染率為陽(yáng)性。蜈蚣水蛭對(duì)小白鼠肝癌瘤體的抑制率為沈％，屬于微效，對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞機(jī)能有增強(qiáng)作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)肝臟有損傷?；┑?內(nèi)含昆布、海藻、龍膽草、全蝎、蜈蚣、醋炒大米等)對(duì)小白鼠艾氏腹水癌有抑制作用，用灌胃法較藥物混入飼料中喂食的方法所得效果為好。2.促進(jìn)免疫功能復(fù)發(fā)性口腔潰瘍患者，服藥前血清IgG和E玫瑰瑰花環(huán)形成率分別為0. 0；34士0. 025mg/L和0. 213 士0. 022mg/Lo服蜈蚣后，血清IgG和E玫瑰花環(huán)形成率明顯升高，早晚唾液中IgG、IgA均高于正常人P<0. 05,0. 01。3.止痙散(全蝎、蜈蚣)每天1克，連服1、3、9天之后，對(duì)卡地阿佐、士的寧、純煙堿的半數(shù)驚厥量引起的小鼠驚厥均有對(duì)抗作用，在同劑量時(shí)蜈蚣抗上述3藥的驚厥效價(jià)比全蝎高，而對(duì)鹽酸古柯堿性驚厥則無(wú)效。生甘草甘，平，補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳，緩急止痛，調(diào)和諸藥。主要藥理1.抗腫瘤作用甘草酸對(duì)大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌(EAC)細(xì)胞能產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上的變化，還能抑制皮下移植的吉田肉瘤，其單銨鹽對(duì)小鼠艾氏腹水癌及肉瘤均有抑制作用，口服也有效。甘草次酸對(duì)大鼠的移植Oberling Guerin骨髓瘤有抑制作用，其鈉鹽在最大耐受劑量時(shí)對(duì)小鼠艾氏腹水癌(EAC)及肉瘤-45細(xì)胞的生長(zhǎng)有輕微的抑制作用。甘草甙對(duì)大鼠腹水肝癌及小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞能產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上變化。大戟酯二萜醇(TPA)對(duì)二甲苯蒽(DMBA)致小鼠皮膚癌的促發(fā)作用，可被甘草甜素顯著抑制。2.鎮(zhèn)靜作用甘草次酸1250mg / kg，對(duì)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈現(xiàn)抑制作用，可引起鎮(zhèn)靜，催眠，體溫降低和呼吸抑制等。3.抗炎作用甘草具有保泰松或氫化可的松樣的抗炎作用，其抗炎成分為甘草甜素和甘草次酸。甘草次酸對(duì)大鼠的棉球肉芽腫，甲醛性腳腫皮下肉芽腫性炎癥等均有抑制作用，其抗炎效價(jià)約為可的松或氫化可的松的1 / 10。對(duì)大鼠角叉菜膠性腳腫和抗炎效價(jià)， 以氫化可的松為1，則甘草甜素、甘草次酸分別為0. 14和0. 03。甘草甜素有抑制肉芽形成的作用，對(duì)延遲型過(guò)敏癥的典型結(jié)核菌素反應(yīng)出有抑制效果。甘草甜素和甘草次酸，對(duì)炎癥反應(yīng)的I、II、III期都有抑制作用。小鼠靜脈注射甘草甜素25、50mg/kg，明顯抑制天花粉引起的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)。甘草黃堿酮有抑制小鼠角叉菜膠浮腫和抑制敏感細(xì)胞釋放化學(xué)傳遞物質(zhì)作用。甘草抗炎作用可能與抑制毛細(xì)血管的通透性有關(guān)，或與腎上腺皮質(zhì)有關(guān)，也有認(rèn)為，甘草影響了細(xì)胞內(nèi)生物氧化過(guò)程，降低了細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)性從而產(chǎn)生了抗炎作用。4.從光果甘草提取出的有效物質(zhì)FmlOO具有鎮(zhèn)痛、解痙的作用，芍藥甙也具有鎮(zhèn)靜、解痙作用，兩者合用有明顯的協(xié)同作用，說(shuō)明芍藥甘草湯組成的合理性。針對(duì)引起癌痛的主要原因?yàn)椤安煌ā迸c“不榮”的病機(jī)，病邪侵襲與結(jié)聚，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，不通則痛；氣血陰陽(yáng)不足，臟腑經(jīng)絡(luò)失于潤(rùn)養(yǎng)或溫煦而致不榮則痛，鎮(zhèn)痛靈顆粒選取鼠婦蟲、白屈菜、徐長(zhǎng)卿、白芍、姜黃、蜈蚣、生甘草等7味無(wú)毒副作用中藥組成，均為活血宣痹，通絡(luò)止痛之良藥，目的在于加強(qiáng)止痛效果和止痛之間，加速起效時(shí)間，摒棄以往中藥雖然副作用小，但是起效慢效果不佳的弊端，同時(shí)又相對(duì)于西藥降低了毒副作用和成癮性。本發(fā)明制備工藝如下按組成原料組分的重量百分比取料，加原料4倍重量的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液。藥渣再依法煎煮，再加藥渣3倍重量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入70%乙醇沉淀，靜止 M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 1.12—11.4左右的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥粉碎，崩解 80-100目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒(濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱，入庫(kù)即得。本發(fā)明的中藥制劑可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑等以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用的口服劑型，如丸劑、散劑、片劑、口服液、膏劑、沖劑等。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明對(duì)改善癌癥患者以及術(shù)后患者疼痛癥狀有著很好的療效，目的在于加強(qiáng)止痛效果和止痛之間，加速起效時(shí)間，摒棄以往中藥雖然副作用小，但是起效慢效果不佳的弊端，同時(shí)又相對(duì)于西藥降低了毒副作用和成癮性。本發(fā)明動(dòng)物研究報(bào)告 1.主要藥效學(xué)試驗(yàn)
1. 1對(duì)荷瘤小白鼠的鎮(zhèn)痛作用(熱板法)
小白鼠灌胃給藥2. 2g/kg或1. lg/kg的鎮(zhèn)痛靈顆粒后，熱板法實(shí)驗(yàn)表明動(dòng)物的痛閾值在給藥后1、池比給藥前均有顯著提高(P < 0. 05)，提示鎮(zhèn)痛靈顆粒對(duì)荷瘤小鼠有鎮(zhèn)痛作用。1. 2對(duì)荷瘤小白鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)
小白鼠灌胃給藥2. 2g/kg或1. lg/kg的鎮(zhèn)痛靈顆粒后，經(jīng)用扭體法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的扭體次數(shù)比空白對(duì)照組均有明顯減少(P < 0. 05)，表明鎮(zhèn)痛靈顆粒對(duì)荷瘤小鼠有鎮(zhèn)痛作用。 小白鼠用2. 2g/kg的鎮(zhèn)痛靈顆粒，其發(fā)生扭體的潛伏期比空白對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(ρ < 0. 05)。1. 3對(duì)荷瘤大白鼠的鎮(zhèn)痛作用(甩尾法)
大白鼠灌胃給藥1. lg/kg、0. 55g/kg或0. ^g/kg的鎮(zhèn)痛靈顆粒池后，經(jīng)用甩尾法試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的痛閾值以甩尾時(shí)間計(jì)比空白對(duì)照組均有顯著延長(zhǎng)(P < 0. 05)；其反應(yīng)抑制百分率為26. 5-39. 0%。表明鎮(zhèn)痛靈顆粒對(duì)大白鼠具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。1. 4對(duì)荷瘤大白鼠的鎮(zhèn)痛作用(扭體法)
大白鼠灌胃給藥1. lg/kg、0. 55g/kg的鎮(zhèn)痛靈顆粒后，經(jīng)用扭體法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物的扭體次數(shù)比空白對(duì)照組均有明顯減少(P < 0. 05)，表明鎮(zhèn)痛靈顆粒有明顯鎮(zhèn)痛作用。
2.小白鼠急性毒性試驗(yàn)報(bào)告
鎮(zhèn)痛靈顆粒灌胃給藥未見明顯的毒性反應(yīng)，無(wú)法按照常規(guī)方法測(cè)定半數(shù)致死量(LD5tl)15 小白鼠一次灌胃給藥的最大給藥量為13. 3g生藥/kg，此劑量相當(dāng)于臨床人用量的267倍。3.大白鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)報(bào)告
用相當(dāng)于生藥材1. 5,3. 0和4. 5g/kg劑量的鎮(zhèn)痛靈顆粒給SD大鼠連續(xù)灌胃90天，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物有活動(dòng)減少、毛松亂、精神萎靡不振等現(xiàn)象；血液生化及病理組織學(xué)等方面檢查未發(fā)現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)。小劑量一下為本品大鼠服用的安全值。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1，取鼠婦蟲40克、白屈菜13克、徐長(zhǎng)卿13克、白芍13克、姜黃9克、蜈蚣 3克、生甘草9克，加400克的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液.藥渣再依法煎煮，再加3倍量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入重量百分濃度為70%乙醇沉淀，靜止M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 : 1.14的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥(80°C)粉碎，崩解80目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒 (濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱，入庫(kù)即得。本品為顆粒劑，每包含量為lOOOmg。服用方法患者疼痛時(shí)服用，每次一包；重癥患者疼痛時(shí)服用，每次兩包；有效期五年。實(shí)施例2，取鼠婦蟲35克、白屈菜11克、徐長(zhǎng)卿11克、白芍15克、姜黃13克、蜈蚣 4克、生甘草11克，加400克的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液.藥渣再依法煎煮，再加3倍量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入重量百分濃度為70%乙醇沉淀，靜止M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 : 1.13的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥(80°C)粉碎，崩解80目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒 (濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱，入庫(kù)即得。其余與實(shí)施例1相同。實(shí)施例3，取鼠婦蟲45克、白屈菜10克、徐長(zhǎng)卿10克、白芍12克、姜黃12克、蜈蚣 2克、生甘草9克，加400克的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液.藥渣再依法煎煮，再加3倍量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入重量百分濃度為70%乙醇沉淀，靜止M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 : 1.14的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥(80°C)粉碎，崩解90目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒 (濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱，入庫(kù)即得。其余與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4，取鼠婦蟲45克、白屈菜10克、徐長(zhǎng)卿10克、白芍12克、姜黃12克、蜈蚣 2克、生甘草9克，加400克的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液.藥渣再依法煎煮，再加3倍量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入重量百分濃度為70%乙醇沉淀，靜止M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 : 1.12的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥(80°C)粉碎，崩解90目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒 (濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱，入庫(kù)即得。其余與實(shí)施例1相同。 實(shí)施例5，取鼠婦蟲45克、白屈菜10克、徐長(zhǎng)卿10克、白芍12克、姜黃12克、蜈蚣 2克、生甘草9克，加400克的飲用水，浸泡30分鐘后加熱之沸騰后，煎煮60分鐘過(guò)濾，分離煎出液.藥渣再依法煎煮，再加3倍量的飲用水，沸騰后煎煮40分鐘過(guò)濾.合并煎出液，加入重量百分濃度為70%乙醇沉淀，靜止M小時(shí)，分離祛除沉淀，回收乙醇，再將煎出液濃縮(減壓濃縮)至比重為熱測(cè)1 : 1.13的濃縮液。再將部分生藥直接粉碎與濃縮液一起混合均勻，真空干燥(80°C)粉碎，崩解100目細(xì)度，加入輔料(芳香劑)，混合均勻。濕法制粒(濕潤(rùn)劑)，半成品檢驗(yàn)，內(nèi)包裝，打碼，中包裝，輔照滅菌，微生物檢驗(yàn)，成品檢驗(yàn)，裝箱， 入庫(kù)即得。其余與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑，其組成原料組分的重量百分比為鼠婦蟲35-45%、白屈菜10-15%、徐長(zhǎng)卿10-15%、白芍10_15%、姜黃5_15%、蜈蚣1_5%、生甘草 5-15%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑，其特征是其組成組分的重量百分比為鼠婦蟲40%、白屈菜13%、徐長(zhǎng)卿13%、白芍13%、姜黃9%、蜈蚣3%、生甘草9%。
3.權(quán)利要求1所述的治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑的制備方法，其特征是包括以下步驟a、按組成組分的重量百分比取料鼠婦蟲35-45%、白屈菜10-15%、徐長(zhǎng)卿10_15%、白芍 10-15%、姜黃 5-15%、蜈蚣 1-5%、生甘草 5-15% ；b、加水煎煮兩次，每次加水量沒過(guò)藥面為宜，合并兩次水煎過(guò)濾液；c、濃縮至比重為1: 1.12 — 1 1.4的濃縮液；d、放置于干凈的不銹鋼干燥盤中，經(jīng)真空干燥后粉碎；e、過(guò)80-100目篩，得到目標(biāo)產(chǎn)物純中草藥制劑的活性組分。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑的制備方法，其特征是在步驟b中加原料4倍重量的飲用水浸泡30分鐘后煎煮，第一次1小時(shí)，過(guò)濾，藥渣再加其三倍重量的飲用水煎煮40分鐘，過(guò)濾，合并水煎液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的藥物及其制備方法，特別涉及一種治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的純中藥制劑及其制備方法。主要解決現(xiàn)有治療癌性疼痛以及術(shù)后疼痛的藥物副作用大、價(jià)格昂貴、對(duì)于晚期癌性疼痛以及術(shù)后疼痛患者治療效果差的技術(shù)問(wèn)題。技術(shù)方案是一種治療癌性及術(shù)后疼痛的純中草藥制劑，其組成組分的重量百分比為鼠婦蟲35-45%、白屈菜10-15%、徐長(zhǎng)卿10-15%、白芍10-15%、姜黃5-15%、蜈蚣1-5%、生甘草5-15%。制備工藝如下按組成組分的重量百分比取料，加水煎煮兩次，每次加水量沒過(guò)藥面為宜，合并兩次水煎過(guò)濾液，濃縮至比重為1﹕1.12—1﹕1.4的濃縮液，放置于干凈的不銹鋼干燥盤中，經(jīng)真空干燥后粉碎，過(guò)80--100目篩，可制成顆粒內(nèi)服劑型。
文檔編號(hào)A61K35/64GK102370953SQ20111037325
公開日2012年3月14日 申請(qǐng)日期2011年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月22日
發(fā)明者榮汝成 申請(qǐng)人:榮汝成