專利名稱：X線下可顯影的栓塞微粒及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于介入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于栓塞的X線下可顯影的微粒及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
介入栓塞治療是指在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將栓塞劑通過特制的導(dǎo)管、導(dǎo)絲等精密器械，引入人體進(jìn)行局部治療。栓塞療法已經(jīng)在治療子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、血管畸形和止血等方面取得了很好的療效，成為部分手術(shù)治療的替代療法。在各種類型的栓塞劑中，微粒型栓塞劑的應(yīng)用最為普遍。普通的栓塞微粒能夠被 X線透過，即在X光影像設(shè)備下沒有影像。相反，X線下可顯影的栓塞微粒不能被X線透過， 即在χ光影像設(shè)備下可以顯示出影像，因此在栓塞過程中能夠被監(jiān)測，從而提高栓塞治療的便利性，減少或避免異位栓塞及其并發(fā)癥；在栓塞后便于檢查栓塞的效果，為二次栓塞提供依據(jù)?，F(xiàn)有技術(shù)中公開了許多不透X線的栓塞微?；蛩ㄈ牧?，它們所存在的共同局限性在于，使用了可生物降解的材料來包裹顯影材料和/或其他藥物成分，這種微粒由于包裹材料的可降解性導(dǎo)致顯影材料容易滲出，不利于栓塞后的檢查和二次栓塞位置的確定； 而且顯影材料必須經(jīng)過真空冷凍干燥處理后才能使用，使得生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)品成本提高。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述技術(shù)的不足，本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于栓塞的X線下可顯影的微粒，不僅具有良好的生物相容性，而且在機(jī)體內(nèi)不發(fā)生降解，在栓塞術(shù)中易于監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述微粒的制備方法，工藝簡單，使成本降低。本發(fā)明的再一個目的在于提供所述微粒的應(yīng)用。本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的提供一種X線下可顯影的栓塞微粒，該微粒含有生物相容性材料和X線下可顯影的物質(zhì)，且X線下可顯影的物質(zhì)被生物相容性材料所包裹；所述的生物相容性材料是聚乙烯醇。所述的聚乙烯醇平均分子量為1，000-500, 000D ；優(yōu)選10，000-150, 000D ；醇解度為 50-100%，優(yōu)選在 75% -100%。本發(fā)明所述栓塞微粒中，按濕微粒重量百分比計(jì)，X線下可顯影物質(zhì)的含量優(yōu)選在 20 % 80 %，包封率優(yōu)選在30 % 90 %。在上述栓塞微粒中，所述X線下可顯影的物質(zhì)可以選自不透X線的油狀液體中的一種或多種，可以選自碘化油、碘苯酯，優(yōu)選為碘化油。在本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，碘化油包裹在聚乙烯醇中。其中，碘化油為臨床常用的造影劑，其顯影效果顯著，并且被廣泛用于栓塞治療，安全性良好；聚乙烯醇生物相容性良好，已作為栓塞劑在臨床上應(yīng)用，同時聚乙烯醇作為非生物降解型材料，可以減緩或避免包埋在其中的X線下可顯影物質(zhì)的泄漏，使微粒具有長期顯影的特點(diǎn)，便于檢查栓塞的效果。本發(fā)明所述的栓塞微粒中還可以載有治療性藥物。按濕微粒重量百分比計(jì)，本發(fā)明所述栓塞微粒的載藥量優(yōu)選在5% 40%，藥物的包封率優(yōu)選在30 % 90 %。所述的治療性藥物包括抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物或抗生素藥物中的一種或多種。所述的抗腫瘤藥物可以選自阿霉素、表阿霉素、絲裂霉素、博來霉素、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉬、卡鉬、依立替康中的一種或多種。所述的抗血管生成藥物可以選自索拉菲尼、舒尼替尼、吉非替尼、凡德他尼、伐他拉尼、貝伐單抗、沙利度胺中的一種或多種。所述的局麻藥物可以選自普魯卡因、氯普魯卡因、羥普魯卡因、丁卡因、對乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、羅哌卡因、辛可卡因、達(dá)克羅寧、奎尼卡因和非那卡因中的一種或多種。所述的解熱鎮(zhèn)痛藥物可選自對乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬中的一種或多種。所述的抗生素藥物可選自氨基糖苷類、青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的一種或多種。本發(fā)明所述栓塞微粒的粒徑在10 2000 μ m范圍，可根據(jù)需要篩分成不同粒徑組，如 50 100 μ m, 100 300 μ m, 300 500 μ m, 500 700 μ m, 700 900 μ m, 900 1200 μ m，1200 1500 μ m 等。本發(fā)明制備得到的栓塞微?？梢员４嬖谏睇}水或磷酸緩沖液中，或凍干保存。本發(fā)明所述的栓塞微?？梢允乔蛐位虿灰?guī)則形狀。本發(fā)明還提供所述栓塞微粒的制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0 1. 5% (w/v)的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為5 40% (w/v)的溶液；2)在室溫下向步驟1)的聚乙烯醇溶液中加入0. 5 10重量份不透X線的油狀液體，制成水包油型乳劑；3)將步驟幻制成的乳劑傾入含0. 5 5重量份乳化劑的油相中，制成油包水包油型(o/w/o)復(fù)乳，再加入2 20重量份交聯(lián)劑和0. 3 5重量份催化劑，在每分鐘300 1500轉(zhuǎn)的攪拌速度和10 80°C水浴溫度下固化3 M時，過濾、洗滌后即得到本發(fā)明所述的χ線下可顯影的栓塞微粒。本發(fā)明還提供所述栓塞微粒的另一種制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0 1. 5% (w/v)的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為5 40% (w/v)的溶液；2)在室溫下向步驟1)的聚乙烯醇溶液中加入0. 5 10重量份不透X線的油狀液體，制成水包油型乳劑；3)向步驟2、的乳劑中再加入2 20重量份交聯(lián)劑和0. 3 5重量份催化劑，迅速攪拌均勻后傾入含0.5 5重量份乳化劑的油相中，制成油包水包油型(o/w/o)復(fù)乳，在每分鐘300 1500轉(zhuǎn)的攪拌速度和10 80°C水浴溫度下固化3 M時，過濾、洗滌后即得到本發(fā)明所述的X線下可顯影的栓塞微粒。上述優(yōu)選方案中所述的不透X線的油狀液體可以選自碘化油、碘苯酯中的一種或多種；優(yōu)選為碘化油。所述的交聯(lián)劑可以選自甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛或己二醛中的一種或多種。所述的催化劑可以選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一種或多種。所述的乳化劑可以選自司盤類或司盤類與吐溫類的混合物中的一種或多種。所述的油相可以選自礦物油、植物油、硅油或與水不互溶的有機(jī)溶劑中的一種或多種；優(yōu)選礦物油。本發(fā)明還提供所述X線下可顯影的栓塞微粒在制備介入栓塞治療的藥物中的應(yīng)用。所述的介入栓塞治療的藥物包括子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、血管畸形或止血等的栓塞治療的藥物。本發(fā)明所述的栓塞微粒的使用方法與普通栓塞劑使用方法相同。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的栓塞微粒不僅具有良好的生物相容性，而且在體內(nèi)不發(fā)生降解，在栓塞術(shù)中易于監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等，而且在包載藥物的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物從微粒中的緩慢釋放，在栓塞局部可長時間維持較高藥物濃度，與灌注治療相比，可降低藥物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治療效果。此外本發(fā)明的該栓塞微粒制備工藝簡單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1顯示了實(shí)施例1中的X線下可顯影栓塞微粒(右)和生理鹽水(左)在X光機(jī)下的對比照片。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步對本發(fā)明進(jìn)行說明，所有實(shí)施例中，除特殊說明外， 所用試劑均以重量份計(jì)。實(shí)施例1 聚乙烯醇碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制15% w/v濃度的聚乙烯醇水溶液。在室溫下向聚乙烯醇溶液中加入3. 5份碘化油，制成乳劑后傾入含2. 5份司盤85的液體石蠟中，隨后加入2. 5份戊二醛和1. 5份硫酸，在每分鐘300轉(zhuǎn)的攪拌速度和25°C水浴溫度下固化M小時。過濾、 洗滌所得微粒。微粒性質(zhì)的測定a.細(xì)胞相容性實(shí)驗(yàn)以含雙抗DMEM HighGlucose的10%胎牛血清作為培養(yǎng)液，于37°C，5% CO2孵育箱中培養(yǎng)細(xì)胞系。將滅菌微粒浸泡于培養(yǎng)液中，微粒與培養(yǎng)液的體積比為1 5，37°C靜置M小時后，吸取浸提液作為100%濃度的樣品，將其一半用培養(yǎng)液稀釋成50%濃度的樣品。陽性對照采用工業(yè)用聚氯乙烯標(biāo)準(zhǔn)浸提液，以培養(yǎng)液作為陰性對照。
加樣后分別于第1天、第3天、第5天取出培養(yǎng)板，吸除樣品浸提液，加入20μ L/孔 MTT液，繼續(xù)培養(yǎng)6小時，然后吸除，再加入150 μ L/孔DMS0，震蕩10分鐘，在免疫酶標(biāo)儀上以500nm波長處測定吸收值A(chǔ)，通過下式計(jì)算相對增值率(Relative growth rate，RGR)。 RGR = (Α實(shí)驗(yàn)—Α空白)/ (Α陰性對照—Α空白)X 100 %實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與陰性對照相比，微粒浸取液的細(xì)胞增長率略低，50%的浸取液細(xì)胞增長率略高于100%微粒浸取液，兩者均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于陽性對照。同時，隨著時間變化，從1天到3天，再到5天，細(xì)胞保持一定速度的增長率。將細(xì)胞相對增殖率換算成毒性分級，各微粒實(shí)驗(yàn)組的毒性分級結(jié)果均為0 1級(RGR 75 99% )。說明本實(shí)施例的微粒具有很好的細(xì)胞相容性。b. X線下的顯影效果將本實(shí)施例制備的微粒和生理鹽水分別裝入EP管中，在X射線攝影系統(tǒng)(Steno V 型，GE)下拍攝照片。結(jié)果見圖1，右側(cè)的微粒在X射下可顯影，圖像清晰可見，而左側(cè)的生理鹽水在X線下不顯影。c.粒徑的測定隨機(jī)測定樣品中的至少500個微粒，用下面的公式計(jì)算平均直徑(D)，式中Cli為微粒直徑，η,為該粒徑微粒數(shù)量，N為微?？倲?shù)量。
ηD_^nA本實(shí)施例中微粒粒徑在70 1900 μ m之間。d.碘化油含量及包封率的測定碘化油含量的測定以間氯過氧化苯甲酸氧化碘化油，隨后以二甲硫醚中止反應(yīng)，再將反應(yīng)釋放出的碘萃取至水相中，在水相中加入碘化鉀與淀粉后發(fā)生顯色反應(yīng)，在最大吸收波長處測定吸光度。吸光度與碘化油體積的標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為V = 355. 1A-3. 356，r = 0. 9996，其中A為吸光度，V為碘化油的體積。碘化油含量與包封率的計(jì)算碘化油含量％= (VX P碘化油/Ww4) X100%，其中V為從標(biāo)準(zhǔn)曲線中計(jì)算得到的碘化油體積，P 為碘化油的密度，Wtaft為濕微粒的重量。包封率<%= (V/V加入)X 100%，其中V為從標(biāo)準(zhǔn)曲線中計(jì)算得到的碘化油體積，Vjn λ為制備微粒時加入的碘化油體積。本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為30%，包封率為60%。實(shí)施例2 聚乙烯醇碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0. 6% w/v的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為15% w/v的溶液。在室溫下向聚乙烯醇溶液中加入5. 5份碘化油制成乳劑，隨后加入 3. 5份甲醛和1. 5份硫酸，迅速攪拌均勻后傾入含2. 5份司盤80的液體石蠟中，在每分鐘 500轉(zhuǎn)的攪拌速度和80°C水浴溫度下固化6小時。過濾、洗滌所得微粒。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定細(xì)胞相容性，結(jié)果顯示細(xì)胞相容性良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在30 1800 μ m之間。 本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為35%，包封率為59%。
實(shí)施例3 聚乙烯醇碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0. 8% w/v的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為18% w/v的溶液。在室溫下向聚乙烯醇溶液中加入4份碘化油，制成乳劑后傾入含2. 5 份司盤85和0. 5份吐溫80的液體石蠟中，隨后加入2. 5份己二醛和2份硫酸，在每分鐘 400轉(zhuǎn)的攪拌速度和80°C水浴溫度下固化6小時。過濾、洗滌所得微粒。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定細(xì)胞相容性，結(jié)果顯示細(xì)胞相容性良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在20 1850 μ m 之間。本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為33%，包封率為55%。實(shí)施例4 聚乙烯醇碘苯酯微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制17% w/v濃度的聚乙烯醇水溶液。在室溫下向聚乙烯醇溶液中加入3份碘苯酯，制成乳劑后傾入含2. 5份司盤80的蓖麻油中，隨后加入3份甲醛和2份硫酸，在每分鐘500轉(zhuǎn)的攪拌速度和30°C水浴溫度下固化5小時。過濾、洗滌所得微粒。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定細(xì)胞相容性，結(jié)果顯示細(xì)胞相容性良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在50 1700 μ m 之間。碘苯酯含量及包封率的測定用氧瓶燃燒法進(jìn)行有機(jī)破壞，以氫氧化鈉吸收完全后，加溴醋酸溶液，密塞、振搖， 放置數(shù)分鐘，加甲酸，用水洗滌瓶口，并通入空氣流約3 5分鐘以除去剩余的溴蒸氣，加碘化鉀，密塞，搖勻，用硫代硫酸鈉滴定，至近終點(diǎn)時加淀粉指示液，繼續(xù)滴定到藍(lán)色消失，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。碘苯酯含量與包封率的計(jì)算碘苯酯含量<%= (W碘苯酷/評微粒)X100%，其中W碘_為測得的碘苯酯重量，W微粒為濕微粒的重量。包封率％= (W碘苯酷/W加入)X 100%,其中W碘苯酷為測得的碘苯酉旨的重量，W加入為制備微粒時加入的碘苯酯的重量。本實(shí)施例中微粒的碘苯酯含量為32%，包封率為M%。實(shí)施例5 聚乙烯醇含藥碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0. 5% w/v的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為20%W/v的溶液。將0.4份阿霉素混合溶解到聚乙烯醇溶液中。在室溫下將3份碘化油加到含藥的聚乙烯醇溶液中，制成乳劑后傾入含3份司盤85的液體石蠟中，隨后加入3 份戊二醛和2份硫酸，在每分鐘800轉(zhuǎn)的攪拌速度和50°C水浴溫度下固化12小時。過濾、 洗滌所得微粒。阿霉素含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱0DS C18(250mmX4.6mm,5ym)；
7流動相乙腈-水-三乙胺-磷酸=28 72 1 0. 9 (ν/ν/ν/ν)；流速1. Oml/min ；紫夕卜檢測波長233nm ；柱溫25°C 士 2°C ；進(jìn)樣20 μ 1。載藥量及包封率的計(jì)算載藥量(WiwZiWtaft) X 100%，其中Wia為微粒中所含藥物的重量，Wtaft為微粒的總重量。包封率<%= (W藥物/W加人)X 100%，其中W藥物為微粒中包封的藥量，W加人為系統(tǒng)中包封與未包封的總藥量。本實(shí)施例中微粒載藥量為5%，包封率為62%。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在90 1900 μ m 之間。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為32%，包封率為53%。實(shí)施例6 聚乙烯醇含藥碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制17% w/v濃度的聚乙烯醇水溶液。將0. 5份紫杉醇分散在4. 5份碘化油中，配置成含藥的碘化油混懸液。在室溫下將含藥的碘化油混懸液加到聚乙烯醇溶液中制成乳劑，隨后加入2. 5份戊二醛和1. 5份硫酸，迅速攪拌均勻后傾入含2. 5 份司盤85的液體石蠟中，在每分鐘1000轉(zhuǎn)的攪拌速度和20°C水浴溫度下固化20小時。過濾、洗滌所得微粒。紫杉醇含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱ODS C18(150mmX4.6mm,3ym)； 流動相乙腈-水(含0. 磷酸)=55 45 (ν/ν)；流速1. Oml/min;紫外檢測波長 227nm ；柱溫20°C 士2°C ；進(jìn)樣 20 μ 1。按照與實(shí)施例5同樣的方法計(jì)算載藥量和包封率，本實(shí)施例中微粒載藥量為6%， 包封率為76%。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在60 2000 μ m 之間。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為34%，包封率為48%。實(shí)施例7 聚乙烯醇含藥碘化油微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制20% w/v濃度的聚乙烯醇水溶液。將0. 9份舒尼替尼混合混合到聚乙烯醇溶液中。在室溫下將4份碘化油加到含藥的聚乙烯醇溶液中，制成乳劑傾入含3份司盤85的大豆油中，隨后加入3份甲醛和2分硫酸，在每分鐘1200轉(zhuǎn)的攪拌速度和10°C水浴溫度下固化20小時。過濾、洗滌所得微粒。舒尼替尼含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱ODS C18 (150mmX 4. 6mm, 5 μ m)， 流動相乙腈-甲酸銨溶液(20mM,甲酸調(diào)節(jié)pH至3. 25) = 40 60 (ν/ν)；流速1. Oml/min ； 紫外檢測波長369nm ；柱溫35°C 士 2°C ；進(jìn)樣20 μ 1。按照與實(shí)施例5同樣的方法計(jì)算載藥量和包封率，本實(shí)施例中微粒載藥量為 12%，包封率為86%。
按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在60 1800 μ m 之間。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定碘化油含量及包封率，本實(shí)施例中微粒的碘化油含量為31%，包封率為50%。實(shí)施例8 聚乙烯醇含藥碘苯酯微粒的制備稱取1份聚乙烯醇，配制25% w/v濃度的聚乙烯醇水溶液。將2份索拉菲尼分散在4份碘苯酯中，配置成含藥的碘苯酯混懸液。在室溫下將含藥的碘苯酯混懸液加到聚乙烯醇溶液中，攪制成乳劑后傾入含3份司盤80的蓖麻油中，隨后加入3份甲醛和2份硫酸， 在每分鐘700轉(zhuǎn)的攪拌速度和15°C水浴溫度下固化M小時。過濾、洗滌所得微粒。索拉菲尼含量測定采用高效液相色譜法，色譜柱0DS C18 (250mmX 4. 6mm, 5 μ m)； 流動相醋酸銨(20mM)_乙腈=40 60 (ν/ν)；流速1. Oml/min ；紫外檢測波長:255nm ；柱溫40°C 士2°C ；進(jìn)樣 20 μ 1。按照與實(shí)施例5同樣的方法計(jì)算載藥量和包封率，本實(shí)施例中微粒載藥量為 20%，包封率為85%。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定X線下的顯影效果，結(jié)果顯示顯影效果良好。按照與實(shí)施例1同樣的方法測定微粒粒徑，本實(shí)施例中微粒粒徑在20 2000 μ m 之間。按照與實(shí)施例4同樣的方法測定碘苯酯含量及包封率，本實(shí)施例中微粒的碘苯酯含量為，包封率為60%。
權(quán)利要求
1.一種X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述微粒含有生物相容性材料和X線下可顯影的物質(zhì)，且X線下可顯影的物質(zhì)被生物相容性材料所包裹；所述的生物相容性材料為聚乙烯醇。
2.權(quán)利要求1所述的栓塞微粒，其特征在于按濕微粒重量百分比計(jì)，所述栓塞微粒中 X線下可顯影物質(zhì)的含量在20% 80%，包封率在30% 90%。
3.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述的X線下可顯影的物質(zhì)選自碘化油和/或碘苯酯；優(yōu)選為碘化油。
4.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述的微粒中還載有治療性藥物，按濕微粒重量百分比計(jì)，載藥量在5% 40%，藥物的包封率在30% 90%。
5.權(quán)利要求4所述的X線下可顯影的栓塞微粒，其特征在于所述的治療性藥物包括抗腫瘤藥物、抗血管生成藥物、局麻藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥物或抗生素藥物中的一種或多種。
6.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒的制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0 1.5% w/v的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為5 40% w/v的溶液；2)在室溫下向步驟1)的聚乙烯醇溶液中加入0.5 10重量份不透X線的油狀液體， 制成水包油型乳劑；3)將步驟幻制成的乳劑傾入含0.5 5重量份乳化劑的油相中，制成油包水包油型復(fù)乳，再加入2 20重量份交聯(lián)劑和0. 3 5重量份催化劑，在每分鐘300 1500轉(zhuǎn)的攪拌速度和10 80°C水浴溫度下固化3 M時，過濾、洗滌后即得到所述的X線下可顯影的栓塞微粒。
7.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒的制備方法，包括以下步驟1)稱取1重量份聚乙烯醇，溶解在氯化鈉含量為0 1.5% w/v的水溶液中，得到聚乙烯醇濃度為5 40% w/v的溶液；2)在室溫下向步驟1)的聚乙烯醇溶液中加入0.5 10重量份不透X線的油狀液體， 制成水包油型乳劑；3)向步驟2、的乳劑中再加入2 20重量份交聯(lián)劑和0.3 5重量份催化劑，迅速攪拌均勻后傾入含0. 5 5重量份乳化劑的油相中，制成油包水包油型復(fù)乳，在每分鐘300 1500轉(zhuǎn)的攪拌速度和10 80°C水浴溫度下固化3 M時，過濾、洗滌后即得到所述的X 線下可顯影的栓塞微粒。
8.權(quán)利要求7或8所述的任意一種制備方法，其特征在于步驟2)所述的不透X線的油狀液體選自碘化油和/或碘苯酯；優(yōu)選碘化油。
9.權(quán)利要求7或8所述的任意一種制備方法，其特征在于步驟幻所述的交聯(lián)劑選自甲醛、乙醛、丁醛、戊二醛或己二醛中的一種或多種；所述的催化劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸中的一種或多種；所述的乳化劑選自司盤類或司盤類與吐溫類的混合物中的一種或多種；所述的油相選自礦物油、植物油、硅油或與水不互溶的有機(jī)溶劑中的一種或多種； 優(yōu)選礦物油。
10.權(quán)利要求1所述的X線下可顯影的栓塞微粒在制備子宮肌瘤、肝癌、腎癌、血管瘤、 血管畸形或止血的栓塞治療藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種X線下可顯影的栓塞微粒，所述微粒含有生物相容性材料和X線下可顯影的物質(zhì)，且X線下可顯影的物質(zhì)被生物相容性材料所包裹；所述的生物相容性材料為聚乙烯醇。該微粒具有良好的生物相容性且在體內(nèi)不降解；在栓塞術(shù)中能夠被監(jiān)測、在栓塞術(shù)后便于栓塞效果的檢查等；在可包載藥物時，可實(shí)現(xiàn)藥物從微粒中的緩慢釋放，在栓塞局部可長時間維持較高藥物濃度，與灌注治療相比，可降低藥物的全身毒副作用，有利于提高栓塞的治療效果。而且所述栓塞微粒制備工藝簡單，成本低，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61L31/16GK102397594SQ20111035677
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月11日
發(fā)明者吳雅楠, 孟文靜, 張強(qiáng), 范田園 申請人:北京大學(xué)