專利名稱：一種搭載藥物的微小粒徑的w/o/w型多重乳狀液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一種搭載藥物的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液的制備方法，涉及各種水溶性藥物的復(fù)乳劑型的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多重乳狀液是指將一種乳狀液制品分散于另外一種連續(xù)相中所形成的多重乳液， 相比于簡單乳狀液只有一種分散相和一種連續(xù)相，多重乳狀液具有分散相1/分散相2/連續(xù)相3的多重隔室結(jié)構(gòu)，可以實(shí)現(xiàn)更多的功能。例如，可以將不宜與空氣、光、消化道或消化介質(zhì)直接接觸的易降解生物活性物質(zhì)或功能成分依據(jù)其溶解性分別包埋于分散相1或分散相2中再載入到連續(xù)相3中，從而使這類物質(zhì)免受空氣、光、消化酶等的作用而降解失效， 實(shí)現(xiàn)對(duì)此類物質(zhì)的包埋、保護(hù)、儲(chǔ)存、遞送、控制釋放、靶向釋放等操作，廣泛用于食品、藥品、化妝品、個(gè)人護(hù)理品、乳膠漆、農(nóng)藥等領(lǐng)域，尤其是在藥品和農(nóng)藥領(lǐng)域。其保護(hù)藥物生物活性、遮擋不良感官品質(zhì)、降低直接接觸的毒副作用、提高藥物生物利用度和用藥依從性、 降低環(huán)境污染等方面的優(yōu)勢更加明顯。多重乳液的傳統(tǒng)制備方法主要有機(jī)械攪拌、均質(zhì)、超聲乳化、膜乳化等，這些方法操作都比較激烈，但是不能過分激烈，因?yàn)檫^分激烈的剪切會(huì)使乳滴被過分打散而形不成復(fù)乳結(jié)構(gòu)，或者引起內(nèi)乳(又稱初乳)相的破乳，所以用這些方法制備的多重乳液的乳滴較大(一般在10-100微米之間)，而且粒徑很不均勻。根據(jù)膠體和乳狀液理論，乳滴的粒徑越大，均勻度越低，乳液的穩(wěn)定性越差，而且多重乳滴的粒徑較大時(shí)，會(huì)明顯降低其在藥物吸收和淋巴親和性、靶向釋放性等方面的優(yōu)勢。為此，我們發(fā)明了本方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溫和的、可以得到微小粒徑多重乳滴的W/0/W型多重乳狀液的制備方法。本方法是利用調(diào)節(jié)初乳的分散相的滲透壓，使粗復(fù)乳在適當(dāng)?shù)南♂寳l件下發(fā)生膨脹破裂，使大的復(fù)乳滴分裂成較小的復(fù)乳滴，所制備的多重乳狀液的乳滴粒徑在 1-10微米之間，可以優(yōu)化至1-5微米之間，藥物包埋率高，制劑穩(wěn)定性高，可用于復(fù)乳劑型的商業(yè)化生產(chǎn)，且制劑具有更好的可吸收性和生物利用度。本發(fā)明的技術(shù)方案一種搭載藥物的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液的制備方法，步驟為
1、初乳制備
稱取配方量的所要搭載的藥物或生物活性成分和電解質(zhì)(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在0.01%-1%之間，可以優(yōu)化至0. 1%-0. 5%之間)，在適當(dāng)?shù)臏囟?IO-SO0C )和攪拌條件下溶解于適量的內(nèi)水相中，保溫存放；稱取適量的親油性表面活性劑在適當(dāng)?shù)臏囟?IO-S(TC)和攪拌條件下溶解于配方量的油相中，親油性表面活性劑在油相中的質(zhì)量含量在0. 1%-30%之間，可以優(yōu)化至1%-20%之間；然后將內(nèi)水相和油相按體積比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高壓均質(zhì)或超聲乳化等方式進(jìn)行乳化，得到W/0型初級(jí)乳狀液(以下簡稱初乳)。所述親油性表面活性劑選用各種適用于醫(yī)藥級(jí)的表面活性劑產(chǎn)品或其復(fù)配物 Span 80和Tween 80的質(zhì)量比1 0. 1 1. 5的混合物、單甘酯或者商品名Arlacel P135 的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯。2、粗復(fù)乳制備
稱取配方量的親水性表面活性劑在一定的溫度(10-80°C)和攪拌條件下溶解于外水相，親水性表面活性劑在外水相中的質(zhì)量含量在0. 1%_20%之間，可以優(yōu)化至1%-10%之間， 然后將步驟1中制備得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和的乳化條件進(jìn)行乳化，得到粒徑較大的粗W/0/W多重乳狀液(以下簡稱粗復(fù)乳)。所述親水性表面活性劑選用各種適用于醫(yī)藥級(jí)的表面活性劑產(chǎn)品或其復(fù)配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的質(zhì)量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯。3、微小粒徑多重乳液制備
將步驟2中制備的粗復(fù)乳按1:10-1:50的比例稀釋于去離子水中，輔以條件溫和的攪拌，攪拌速度在IOO-IOOOrpm之間，可以優(yōu)化至200_600rpm之間，使粗復(fù)乳滴在設(shè)定的滲透壓條件下吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復(fù)乳滴。攪拌時(shí)間為10!^11至證，可以優(yōu)化至0. 5h 至3h，乳滴粒徑在1-10微米之間。制備得到的多重乳液可以根據(jù)需要進(jìn)行或不進(jìn)行精制， 精制的方法為用分層的方法分離掉一部分外水相。所述藥物選用各種容易發(fā)生氧化、酶解、光解的不穩(wěn)定的藥物或生理活性物質(zhì) 蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)如胰島素、維甲酸、維生素等。步驟(1)中初乳的制備中，電解質(zhì)的種類為能提高內(nèi)水相滲透壓的各類堿金屬或堿土金屬離子化合物，如K+、Na+、Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+等的化合物。步驟(3)中微小粒徑的復(fù)乳滴，其粒徑為1-5微米。所制備的W/0/W型多重乳狀液搭載的藥物或生物活性成分，用于各種需要包埋， 或緩、控制釋放的藥物，或其他活性功能物質(zhì)的w/0/w型多重乳狀液的制備。所制備的W/0/W型多重乳狀液制劑具有更好的消化吸收性能，提高所搭載藥物或生物活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度。歸納而言，內(nèi)容為1、將一定量的水溶性活性物質(zhì)和可以提供滲透壓條件的電解質(zhì)一起溶解于內(nèi)水相中，與含有適量的親油性乳化穩(wěn)定劑的油相進(jìn)行乳化，得到W/0型初級(jí)乳狀液(簡稱初乳)；2、將初乳與含適量親水性乳化穩(wěn)定劑的外水相混合，利用攪拌等方法進(jìn)行粗分散，得到粒徑較大的粗復(fù)乳；3、用去離子水將粗復(fù)乳進(jìn)行適度稀釋，在稀釋條件下進(jìn)行溫和攪拌，控制稀釋倍數(shù)、攪拌速度和攪拌時(shí)間，制備得到具有合適的微小粒徑的多重乳液產(chǎn)品。所制備的多重乳狀液的乳滴粒徑在1-10微米之間，可以優(yōu)化至1-5微米之間。 根據(jù)具體用途，可對(duì)制備的復(fù)乳產(chǎn)品進(jìn)行或不進(jìn)行進(jìn)一步的分離掉部分外水相的操作。本發(fā)明中所述的油相可以是任何可以應(yīng)用于醫(yī)藥級(jí)復(fù)乳或簡單乳狀液中的油相組分。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明比較于以往的多重乳液制備方法的優(yōu)點(diǎn)是以往所采用的機(jī)械攪拌或超聲乳化等方法較為激烈，產(chǎn)生的多重乳滴粒徑較大(一般在10-100微米的范圍內(nèi))，粒徑分布較寬，制劑穩(wěn)定性差，而且能耗較高，大粒徑的乳滴不利于所搭載藥物的消化吸收；而本發(fā)明方法是利用調(diào)節(jié)初乳的分散相的滲透壓，使粗復(fù)乳在適當(dāng)?shù)南♂寳l件下發(fā)生膨脹破裂，使大的復(fù)乳滴分裂成較小的復(fù)乳滴，操作條件溫和，產(chǎn)生的多重乳滴粒徑較小(一般在1-10微米范圍內(nèi))，粒徑分布較窄，藥物包埋率高，制劑穩(wěn)定性高，對(duì)搭載藥物的控釋、緩釋效果好，而且由于粒徑更小，可以更充分的發(fā)揮多重乳液制劑的淋巴親和效應(yīng)和靶向釋放效應(yīng)。在優(yōu)化條件下，可以制得粒徑在1-5微米以內(nèi)的儲(chǔ)存穩(wěn)定的藥物多重乳狀液制劑，有效解決以往制備方法制備的多重乳液的粒徑不均一、儲(chǔ)存穩(wěn)定性差的問題， 可用于復(fù)乳劑型的商業(yè)化生產(chǎn)，且制劑具有更好的可吸收性和生物利用度。


圖1 粗復(fù)乳滴在稀釋條件下膨脹破裂過程的示意圖。圖2 實(shí)施例1制備的包埋維生素C的微小粒徑的W/0/W多重乳狀液制劑。
具體實(shí)施例方式通過下列實(shí)施例將更具體的說明本發(fā)明，但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是為了說明本發(fā)明，而不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1
包埋維生素C的微小乳滴W/0/W型多重乳液制備
1)稱取配方量的維生素C和氯化鈉(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在0.05%-1%之間)，在10-80°c范圍內(nèi)的溫度條件和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于適量的去離子水中，保溫存放；稱取0. 1%-30% 質(zhì)量濃度的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯(商品名Arlacel P135)在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于精制花生油中，將水相和油相混合，采用5000_10000rpm的高速剪切方法進(jìn)行乳化，得到內(nèi)水相搭載維生素C的W/0型初級(jí)乳狀液(以下簡稱初乳)；
2)稱取0.1%-20%質(zhì)量濃度的吐溫80和斯潘80的1 1的復(fù)配物在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于去離子水中作為外水相，然后將步驟1中制得的初乳加入到外水相中，在10_50°C的溫度和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和乳化，得到粒徑較大的粗W/ Ο/ff多重乳狀液；
3)將步驟2中制備的粗復(fù)乳按1:10-1:50的比例用去離子水加以稀釋，輔以 IOO-IOOOrpm的攪拌，攪拌時(shí)間Ih至5h，使粗復(fù)乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復(fù)乳滴。得到的多重乳液用離心分層的方式分離掉約三分之一的水分，即得到搭載維生素C的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液，所制得的乳液的平均粒徑為2-5微米。實(shí)施例2
包埋抗癌藥物維甲酸的微小粒徑乳滴w/0/w型多重乳液制備
1)稱取配方量的維甲酸和氯化鈉(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)在0.1%-1%之間)，在10-80°c范圍內(nèi)的溫度條件和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于適量的去離子水中，稱取0. 1%_30%吐溫80和斯潘80的1:9的復(fù)配物在10-80°C的溫度和IOOOrpm的攪拌條件下溶解于液體石蠟中，將水相和油相混合，采用5000-10000rpm的高速剪切方法進(jìn)行乳化，得到內(nèi)水相搭載維甲酸的 W/0型初級(jí)乳狀液(以下簡稱初乳)；
2)稱取0.1%-20%質(zhì)量濃度的吐溫80和斯潘80的1 1的復(fù)配物在10_80°C的溫度和 IOOOrpm的攪拌條件下溶解于去離子水中作為外水相，然后將步驟1中制備得到的初乳加入到外水相中，在10-50°C的溫度和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下溫和乳化，得到粒徑較大的粗w/o/w多重乳狀液；
3)將步驟2中制備的粗復(fù)乳在常溫條件下按1:10-1:40的比例用去離子水加以稀釋， 輔以lOO-lOOOrpm的攪拌，攪拌時(shí)間10min-5h，使粗復(fù)乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復(fù)乳滴。得到的多重乳液用離心分層的方式分離掉約三分之一的水分，即得到搭載維甲酸的微小粒徑的W/0/W型多重乳狀液，所制得的乳液的平均粒徑為2-5微米。
權(quán)利要求
1.一種搭載藥物的微小粒徑的w/0/w型多重乳狀液的制備方法，其特征在于步驟為(1)初乳制備稱取配方量的所要搭載的藥物或生物活性成分，和電解質(zhì)，在溫度10-80°c和攪拌條件下溶解于內(nèi)水相中，使電解質(zhì)的質(zhì)量含量在0.01%-1%，保溫存放；再稱取適量的親油性表面活性劑在溫度10-80°c和攪拌條件下溶解于油相中，使親油性表面活性劑在油相中的質(zhì)量含量在0. 1%-30%;然后將內(nèi)水相和油相按體積比1 0.8 2混合，采用高速剪切、高壓均質(zhì)或超聲乳化方式進(jìn)行乳化，得到W/0型初級(jí)乳狀液，簡稱初乳；所述親油性表面活性劑選用各種適用于醫(yī)藥級(jí)的表面活性劑產(chǎn)品或其復(fù)配物=Span 80和Tween 80的質(zhì)量比1 0. 1 1. 5的混合物、單甘酯或者商品名Arlacel P135的聚氧乙烯(30) 二聚羥基硬脂酸酯；(2)粗復(fù)乳制備稱取配方量的親水性表面活性劑在溫度10-80°C和攪拌條件下溶解于外水相，親水性表面活性劑在外水相中的質(zhì)量含量在0. 1%_20%，然后將步驟(1)中制備得到的初乳加入到外水相中，用10-50°C和lOO-lOOOrpm的攪拌條件下的溫和乳化條件進(jìn)行乳化，得到粒徑較大的粗W/0/W多重乳狀液，簡稱粗復(fù)乳；所述親水性表面活性劑選用各種適用于醫(yī)藥級(jí)的表面活性劑產(chǎn)品或其復(fù)配物蔗糖酯、Tween 80和Span 80的質(zhì)量比1 0 1. 5的混合物或卵磷酯；(3)微小粒徑多重乳液制備將步驟(2)中制備的粗復(fù)乳按1:10-1:50體積比稀釋于去離子水中，輔以條件溫和的攪拌，攪拌速度在lOO-lOOOrpm之間，使粗復(fù)乳滴吸水膨脹，破裂得到微小粒徑的復(fù)乳滴； 攪拌時(shí)間為IOmin至證，得到復(fù)乳滴粒徑在1-10微米之間的W/0/W型多重乳液，制備得到的W/0/W型多重乳液根據(jù)需要進(jìn)行或不進(jìn)行精制，精制的方法為用分層的方法分離掉一部分外水相。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所包埋的藥物選用各種容易發(fā)生氧化、酶解、光解的不穩(wěn)定的藥物或生理活性物質(zhì)胰島素、維甲酸、或維生素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備中，所用提高內(nèi)水相滲透壓的電解質(zhì)的種類為各類堿金屬或堿土金屬離子化合物，選用K+、Na+、Ca2+、Ba2+、 Mg2+、或Si2+的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備中，提高內(nèi)水相滲透壓的電解質(zhì)的濃度在0. 1%-0. 5%之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中初乳的制備，親油性表面活性劑在油相中的質(zhì)量含量在1%_20%之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中粗復(fù)乳的制備，親水性表面活性劑在外水相中的質(zhì)量含量在1%-10%之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中微小粒徑多重乳液制備，攪拌速度在200-600rpm之間，攪拌時(shí)間為0. 5-3hr0
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中微小粒徑的復(fù)乳滴，其粒徑為1-5微米。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所制備的W/0/W型多重乳狀液搭載的藥物或生物活性成分，用于各種需要包埋，或緩、控制釋放的藥物，或其他活性功能物質(zhì)的 W/0/W型多重乳狀液的制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所制備的W/0/W型多重乳狀液制劑具有更好的消化吸收性能，提高所搭載藥物或生物活性成分的穩(wěn)定性和生物利用度。
全文摘要
一種搭載藥物的微小粒徑的W/O/W型多重乳狀液的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明分三步，1、將搭載藥物和可以提供滲透壓條件的電解質(zhì)一起溶解于內(nèi)水相中，與含親油性乳化穩(wěn)定劑的油相進(jìn)行乳化，得到W/O型初乳；2、將初乳與含親水性乳化穩(wěn)定劑的外水相混合，粗分散，得到粒徑較大的粗復(fù)乳；3、用去離子水將粗復(fù)乳稀釋，溫和攪拌，制備得到微小粒徑的多重乳液產(chǎn)品。其原理是通過調(diào)節(jié)多重乳狀液的內(nèi)水相的滲透壓，促使粗復(fù)乳的乳滴在稀釋條件下發(fā)生膨脹破裂從而產(chǎn)生1-10微米粒徑的多重乳滴。本發(fā)明操作條件溫和，多重乳滴粒徑較小，粒徑分布較窄，藥物包埋率高，制劑穩(wěn)定性高，對(duì)搭載藥物的控釋、緩釋效果好，更充分發(fā)揮乳劑的淋巴親和效應(yīng)和靶向釋放效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K47/26GK102362858SQ20111034735
公開日2012年2月29日 申請(qǐng)日期2011年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月7日
發(fā)明者崔正剛, 高海燕, 魏慧賢 申請(qǐng)人:江南大學(xué)