專利名稱：Poss/聚乳酸與聚n-異丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的制備的制作方法
技術領域：
一種無機/高分子星型嵌段共聚物的制備，涉及了用一種無機納米粒子為中心分子，分步進行丙交酯和N-異丙基丙烯酰胺的活性聚合，得到一種核殼結構的星型嵌段共聚物，屬于功能材料技術領域。
背景技術：
近年來，人們對于高聚物納米材料用做藥物載體這一技術給予高度關注，希望這一技術能夠為治療人類的某些重大疾病如癌癥、心血管疾病、傳染病和神經(jīng)病等帶來新的突破.制備和研究結構新穎、性能優(yōu)異的納米膠束，將其用做藥物控制釋放的載體，這對于開發(fā)新穎醫(yī)用材料，提高人類健康水平具有及其重要的意義。作為藥物控釋載體的納米材料一般是具有核-殼結構的聚合物膠束，內(nèi)層核由疏水性高聚物組成，以便疏水性藥物在其中有較高的負載量；外層是親水性高聚物，有利于膠束在水相的穩(wěn)定以及對生物組織的親合靶向作用。目前報道的納米膠束，多數(shù)是由嵌段的線性共聚物，或接枝共聚物在水中自組裝形成的，聚合物分子之間靠疏水鏈段的相互作用聚集在一起，因此這樣的納米膠束作為藥物控釋載體是不夠穩(wěn)定。當膠束濃度在血液中稀釋到臨界膠束濃度以下，或者當膠束與血液中的成分如血清蛋白和細胞作用時，膠束會解離，引起藥物泄漏和突釋，從而失去了原有的作用，甚至產(chǎn)生毒性反應。同時膠束結構不十分規(guī)整，形態(tài)多變，尺寸不均勻，以及力學強度不夠等都造成其不穩(wěn)定，影響載藥和釋藥效果。星型嵌段雙親共聚物 納米微粒用做藥物載體可以有效地避免線性共聚物納米膠束不穩(wěn)定的缺陷。在星型共聚物中，所有疏水和親水性鏈段通過核聯(lián)系在一起，形成單分子膠束，其穩(wěn)定性不受溶液稀釋、pH、溫度、電介質等因素的影響。此類單分子在水中可以通過分子內(nèi)鏈段的相互作用形成具有疏水一親水核殼結構的納米粒子。另外，與線性共聚物膠束相比，星型聚合物膠束對于疏水藥物將有更高的包封率，因為外殼層親水鏈段的支撐排斥作用，使得疏水的核鏈段不易塌陷，顯得更加疏松，因而對藥物的包封率會更高?；\型八聚硅倍半氧烷(簡稱P0SS)是一類由S1-O為內(nèi)部骨架，外部連接有機基團的納米級三維結構體系，直徑為I 3nm。本發(fā)明中選擇POSS為核，首先是因為它的生物相溶性好，對人體完全無毒；其次它的結構高度對稱，八條臂均勻地指向外部，所合成的星型聚合物比三條或四條臂型的結構更加規(guī)整；三是穩(wěn)定性好，這對于維持納米膠束所需的強度和形狀十分有助。另外它的尺寸小，排泄容易，對環(huán)境無害。籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷是POSS家族中最普通的一種，通過氨基可進行下一步化學反應，合成尺寸可調(diào)節(jié)的內(nèi)核。聚乳酸是眾所周知的生物降解材料，適用于人體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明選擇籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)為起始物分子，然后在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH2中表面氨基的引發(fā)作用，使含多氨基的POSS引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到結構規(guī)整性的星形聚合物P0SS-PLA。通過控制POSS-NH2與丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以調(diào)節(jié)。接著將上述星形聚合物的末端羥基轉變成能引發(fā)原子轉移自由基聚合(ATRP)的大分子引發(fā)劑，進行N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子轉移自由基聚合(ATRP)反應，合成了一種以POSS為中心、聚乳酸為核、聚N-異丙基丙烯酰胺為殼的星型嵌段共聚物。將該星形嵌段共聚物溶解于DMF后，再滴入水中制備成納米膠束，通過掃描電鏡對膠束形態(tài)和大小進行觀察，用動態(tài)激光光散射確定納米膠束的粒徑及其分布，確證其膠束直徑為200nm左右。納米膠束具有負載藥物(布洛芬)和溫度控制釋放功能。本發(fā)明的技術方案:1.從Y —氨丙基-三甲氧基硅烷出發(fā)，通過在堿催化下，水解縮合得到籠型八聚(Y -氨丙基)硅倍半氧烷(POSS-NH2)。2.以上述得到的POSS-NH2為起始物分子，在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH2中表面氨基引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到尺寸可控的星型聚乳酸。通過控制POSS-NH2與丙交酯的投料比，使得星型聚乳酸的尺寸得以調(diào)節(jié)。3.將上述星形聚乳酸與溴代異丁酰溴反應，使末端羥基轉變成能引發(fā)(ATRP)聚合的大分子引發(fā)劑。

4.按一定的投料比添加N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)到POSS-PLA-Br的體系中，再加入適量的CuCl和三[2-( 二甲基氨基)乙基]胺((Me)6TREN),溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，25°C反應24小時。產(chǎn)物溶解于DMF并通過中性氧化鋁層析柱分離雜質，再在去離子水中透析3天，得到納米膠束。本發(fā)明的有益效果:1.所合成的星型嵌段共聚物，由于POSS籠型的主導作用，使得產(chǎn)物結構穩(wěn)定，形態(tài)規(guī)整，尺寸可控。2.所選用的材料3./聚乳酸與聚N-異丙基丙烯酰胺


:圖1P0SS/聚乳酸與聚N-異丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的制備路線2P0SS-PLA星型共聚物的紅外光譜圖:1和2代表POSS-NH2與丙交酯的摩爾比分別為:1: 40,1: 80。圖3激光散射測定POSS/聚乳酸與聚N-異丙基丙烯酰胺星型嵌段共聚物的粒徑及其分布4P0SS/聚乳酸與聚N-異丙基丙烯酰胺共聚物形成納米膠束的掃描電鏡5納米膠束對于布洛芬的累積釋放隨時間變化圖:a，b，c分別為圖3所示樣品在25°C條件，d為樣品a在37°C條件。
具體實施方式
實施例1堿催化合成伯氨基籠型倍半硅氧烷:將23毫升去離子水、13毫升丙醇、3毫升乙腈和0.5毫升四乙基氫氧化銨水溶液加入IOOmL的燒瓶中混合，將55克Y -氨丙基三乙氧基硅烷在強力攪拌下于10分鐘內(nèi)加入到反應體系中，在強力攪拌下將溶液加熱到55°C，反應20小時候后，停止，向反應液中加入大約2倍體積的四氫呋喃，有白色沉淀生成，收集白色沉淀，烘干。實施例2P0SS-(NH2)8引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合:稱取POSS-(NH2) 8 1.762 克(0.002mol)，D，L-丙交酯 IL 52 克(0.080mol)，置于50ml單口燒瓶中，抽真空-充氮氣循環(huán)三次，135°C油浴下攪拌熔融5min，接著用注射器加AD, L丙交酯質量的0.5%的辛酸亞錫-甲苯溶液，再抽真空-充氮氣循環(huán)三次，于135°C下反應24小時.停止反應后自然冷卻，產(chǎn)物用5mL 二氯甲烷溶解，然后用大量正己烷沉淀，重復三次，得淡黃色液體，真空干燥得結構規(guī)整的星形聚合物P0SS-PLA-1.
實施例3稱取POSS- (NH2) 8 1.762 克(0.002mol)，D，L-丙交酯 23.04 克(0.16mol)，其他物料和操作方法如實施例2進行反應，得到P0SS-PLA-2實施例4大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br的合成:稱取0.002mol的P0SS-PLA-2溶解于三氯甲烷，在冰浴條件下加入三乙胺，直至溶液原有的淡黃色變淡，然后將0.003mol的2-溴代異丁酰溴溶于三氯甲烷并用恒壓滴液漏斗緩慢滴加到上述溶液中，室溫反應48小時.反應產(chǎn)物依次用lmol/L的NaOH、lmol/L的HCl溶液和去離子水洗滌，用分液漏斗分液，有機層隔夜干燥，產(chǎn)物用冰甲醇結晶出來，得大分子引發(fā)劑POSS-PLA-Br.
實施例5 =POSS-PLA-Br與N-異丙基丙烯酰胺NIPAAm的ATRP反應:
稱取0.0Olmol的POSS-PLA-Br和CuCl溶解于少量的N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，抽真空-充氮氣循環(huán)三次，接著加入一定量的三[2_( 二甲基氨基)乙基]胺((Me) 6TREN), POSS-PLA-Br: CuCl: (Me) 6TREN 的 mol 比 I: I: I ;然后加入 11.3 克的NIPAAm,于20°C反應24小時，產(chǎn)物溶解于DMF并通過中性氧化鋁層析柱，再在去離子水中透析3天.將透析的溶液高溫干燥，得到產(chǎn)物為星型嵌段酸溫性聚合物POSS-PLA-PNIPAAm.
實施例6:稱取0.0Olmol的POSS-PLA-Br和22.6克的NIPAAm，其他操作同實施例5。實施例7:稱取0.0Olmol的POSS-PLA-Br和33.9克的NIPAAm，其他操作同實施例5。實施例8:制備膠束:將POSS-PLA-PNIPAAm聚合物配成初始質量分數(shù)為I %的N，N- 二甲基甲酰胺溶液，并用微孔過濾膜過濾，得聚合物母液；攪拌下以一定速率向母液中滴加超純水至POSS-PLA-PNIPAAm聚合物質量分數(shù)為0.1 %的溶液，形成POSS-PLA-PNIPAAm膠束溶液；繼續(xù)攪拌I小時后，將膠束溶液逐滴滴入等體積量的超純水中使膠束固定，然后在去離子水中透析除去溶劑，每隔數(shù)小時換一次去離子水，透析3天.
實施例9:載藥膠束的制備精確稱取0.20克星型嵌段共聚物POSS-PLA-PNIPAm (實施例6產(chǎn)物)和0.10克布洛芬，將其溶解于5mLDMF中，然后在攪拌下逐滴加入約去離子水。在形成的膠束溶液在室溫下攪拌24h后，將其置入透析袋(cutoff mass約14000)中，于水中透析12h來除去DMF，每隔2h換水。透析完成后，將膠束水溶液進行冷凍干燥，得到的固體用乙醚清洗數(shù)次以除去多余的布洛芬。最后將其在常溫下真空干燥。實施例10:藥物釋放取含有布洛芬的膠束(實施例9)2mL置于透析袋內(nèi)，密封后將其放入盛有250mL釋放介質的燒杯中。然后將燒杯分別放入25°C的恒溫水浴中，每隔一段時間，取出5mL釋放介質，并加入相同體積的新鮮釋放介質。用UV測得布洛芬含量，繪制釋放曲線，如圖5。實施例11:按照實施例10同樣方 法，但是在37°C的恒溫水浴中進行釋放。
權利要求
1.一種無機/聚合物雜化星型嵌段共聚物，其特征是以籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)為中心分子、聚乳酸為核、聚N-異丙基丙烯酰胺為殼的星型嵌段共聚物，分子具有如附圖1(C)所示的產(chǎn)物結構。
2.說明書中附圖1(B)所示星型聚乳酸的合成及尺寸控制。其特征是按照籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷與丙交酯的摩爾比分別為:1: 40,1: 80,1: 120進行投料，在辛酸亞錫的催化和135°C溫度下進行丙交酯的開環(huán)聚合所得到。產(chǎn)物具有附圖1 (B)所示星型聚乳酸結構。
3.權利要求1所述的無機/聚合物雜化共聚物的制備方法，其特征是用籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷為起始物，然后在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH2中表面氨基的引發(fā)作用，引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到星形聚合物P0SS-PLA。接著將上述星形聚合物的末端羥基轉變成能引發(fā)原子轉移自由基聚合(ATRP)的大分子引發(fā)劑，進行N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子轉移自由基聚合(ATRP)反應，得到無機/聚合物雜化星型嵌段共聚物。在本合成中，POSS-NH2，丙交酯和NIPAm的摩爾比分別為I: 80: 100，I: 80: 200，I: 80: 300。
4.權利要求1所述的無機/聚合物雜化星型嵌段共聚物在水溶液中形成納米膠束的制備。其特征是將上述共聚物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，攪拌下以一定速率向母液中滴加超純水至POSS-PLA-PNIPAAm的溶液中，然后在去離子水中透析除去溶劑。
5.權利要求4所述的無機/聚合物雜化共聚物形成的納米膠束對于藥物布洛芬的包埋與溫度控制釋放。
全文摘要
本發(fā)明選擇籠型八聚-氨丙基硅倍半氧烷(POSS-NH2)為起始物分子，然后在辛酸亞錫的催化下，通過POSS-NH2中表面氨基的引發(fā)作用，使含多氨基的POSS引發(fā)D，L-丙交酯的活性開環(huán)聚合，得到結構規(guī)整性的星形聚合物POSS-PLA。接著將上述星形聚合物的末端羥基轉變成能引發(fā)原子轉移自由基聚合(ATRP)的大分子引發(fā)劑，進行N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)的原子轉移自由基聚合(ATRP)反應，合成了一種以POSS為中心、聚乳酸為核、聚N-異丙基丙烯酰胺為殼的星型嵌段共聚物。將該星形嵌段共聚物溶解于DMF后，再滴入水中制備成納米膠束，通過掃描電鏡(SEM)對膠束形態(tài)和大小進行觀察，用動態(tài)激光光散射(DLS)確定納米膠束的粒徑及其分布，確證其結構的規(guī)整性。膠束直徑為170nm左右。納米膠束具有負載藥物和溫度控制釋放功能。
文檔編號A61K9/10GK103087277SQ20111033538
公開日2013年5月8日 申請日期2011年10月28日 優(yōu)先權日2011年10月28日
發(fā)明者倪才華, 王艷, 張麗萍 申請人:江南大學