專利名稱：用作crth2拮抗劑和抗過敏劑的多環(huán)酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及新穎化合物和含有該化合物作為活性成分的藥物，更具體地說，本申請(qǐng)涉及炎性疾病的治療劑。
背景技術(shù)：
肥大細(xì)胞，稱為過敏性炎癥中的傳導(dǎo)性細(xì)胞，可被包括抗原在內(nèi)的多種刺激物激活并產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)。前列腺素D2 (POT2)是激活的肥大細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的前列腺素類化合物。一些報(bào)告表明，抗原激發(fā)在哮喘患者氣道中(New England Journal of Medicine，1986年， 315(13)，pp. 800-804)、過敏性鼻炎患者的鼻黏膜中或過敏性皮炎患者的皮膚中(Journal of Immunology, 1991,146(2), pp. 671-676)誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的 PGD2。Fujitani等報(bào)告說，在抗原誘導(dǎo)的哮喘模型中，PGD合成酶在轉(zhuǎn)基因小鼠中的過度表達(dá)(其中POT2產(chǎn)量增加)增強(qiáng)了氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生 (Journal of Immunology，2002，168 (1)，pp. 443-449)。因此，據(jù)認(rèn)為，前列腺素 D2 與過敏性疾病的發(fā)病及其惡化密切相關(guān)。起初，人們認(rèn)為，前列腺素A的大多數(shù)生物學(xué)作用是通過典型的前列腺素D2受體介導(dǎo)的。然而，前列腺素D2的一些作用例如嗜酸性粒細(xì)胞活化無法被BWM5C(—種選擇性 DP 激動(dòng)劑)模仿(Investigate Opthlmology&Visual Science, 1990，1，pp. 138—146·)，并提議前列腺素A通過一種新型前列腺素D2受體激活嗜酸性粒細(xì)胞(Blood，2001，98 (6)， pp. 1942-1948)。大約在同一時(shí)間，Hirai等報(bào)道，前列腺素D2通過TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(CRTH2)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的趨化作用 (The Journal of Experimental Medicine，2001，193 (2)， pp. 255—261) 。 @率刀，CRTH2 # 為一個(gè)孤兒化學(xué)引誘物樣受體被克隆，在活化的肥大細(xì)胞的條件培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)了其配體活性。Nagata等表明，CRTH2被Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞選擇性表達(dá)，這些細(xì)胞都是與過敏反應(yīng)相關(guān)的炎性細(xì)胞(Journal of Immunology，1999，162 (3)，pp. 1278-1286， FEBS Letter,1999，459(2)，pp. 195-199)。據(jù)報(bào)道，根據(jù)以往利用CRTH2/DP激動(dòng)劑和/或拮抗劑進(jìn)行的研究，CRTH2的功能包括誘導(dǎo)細(xì)胞遷移(對(duì)Th2細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞而言)，上調(diào)粘附分子(對(duì) Th2細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞而言)，促進(jìn)Th2細(xì)胞因子生產(chǎn)(對(duì)Th2細(xì)胞而言)。另一方面，據(jù)報(bào)道，DP的功能包括抑制血小板聚集，血管舒張，松弛平滑肌，抑制細(xì)胞遷移(對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞而言)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞而言)，誘導(dǎo)睡眠。因此，有人認(rèn)為，前列腺素込通過DP (其增強(qiáng)血管通透性)誘導(dǎo)局部血管舒張，通過CRTH2誘導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和活化。因此，PGD2-CRTH2系統(tǒng)在變應(yīng)性炎癥中發(fā)揮著重要作用(ftOstaglandins Leukotrienes&Essential Fatty Acids,2003,69(2-3),pp. 169-177,Natural Review Drug Discovery, 2007,6(4)，pp.313-325)。總之，P⑶2這種肥大細(xì)胞產(chǎn)生的重要前列腺素類化合物激活炎性細(xì)胞，包括Th2 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，并通過CRTH2在變應(yīng)性炎癥中發(fā)揮重要作用。因此， CRTH2拮抗劑有望發(fā)展成為抗炎藥治療過敏性疾病。國(guó)際公開 W095/24393 禾口 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2000, 10(24)，pp. 2787-2790中披露了二苯甲基-噠嗪酮和二苯甲基-吡啶酮化合物。
權(quán)利要求
1.下式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自(1)(3-{3-[5-( 二苯基甲基)-2-氧代吡啶-1 QH)-基]丙基}苯氧基)乙酸；和(2)4-(3-{3-[3-(二苯基甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)_基]丙基}苯氧基)丁酸。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為(3-{3-[5-(二苯基甲基)-2-氧代吡啶-1 OH)-基]丙基}苯氧基)乙酸。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為4-(3- {3- [3- (二苯基甲基)-6-氧代噠嗪-1(6H)_基]丙基}苯氧基)丁酸。
5.藥物組合物，其包含作為活性成分的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療哮喘、過敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療哮喘、過敏性鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及新穎的化合物或其鹽，它用作CRTH2拮抗劑，尤其是用作用于涉及嗜酸性粒細(xì)胞的疾病的藥物，所述疾病例如過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、結(jié)膜炎、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、食物過敏、鼻竇炎、多發(fā)性硬化、脈管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)等。
文檔編號(hào)A61P37/08GK102442941SQ201110283259
公開日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2007年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日
發(fā)明者今村佳正, 佐藤淳司, 關(guān)規(guī)夫, 善光龍?jiān)? 天田由幸, 安田實(shí), 寺坂忠嗣, 松田博, 林田久, 椿一典, 武田全弘, 田崎調(diào), 田渕精一郎, 長(zhǎng)田宏 申請(qǐng)人:安斯泰來制藥有限公司