專利名稱：一種含藥物涂層的賁門支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療中使用的金屬支架，尤其涉及一種應(yīng)用在醫(yī)療中含有藥物涂層的賁門支架。
背景技術(shù)：
特發(fā)性責(zé)門失她緩癥簡稱責(zé)門失她緩癥(Achalasia of Cardia),是臨床最常見的良性食管運(yùn)動障礙性疾病。目前治療該病的常規(guī)手段包括經(jīng)胸/腹腹腔鏡手術(shù)、介入球囊擴(kuò)張術(shù)和永久/暫時性支架植入術(shù)等。暫時性賁門支架植入術(shù)由于創(chuàng)傷小、具有較好的 臨床效果并且可以重復(fù)性治療而易被患者接受。中國專利CN201227338Y披露了一種防滑賁門支架，防滑賁門支架包括鼓形定位口、喇機(jī)形定位口、支撐網(wǎng)管、防返流瓣。鼓形定位口位在賁門支架上端，由三個連續(xù)的鼓形構(gòu)成，喇機(jī)形定位口位在賁門支架下端，上端鼓形定位口與下端喇機(jī)形定位口通過支撐網(wǎng)管相連接，防返流瓣位于下端喇叭形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部，或者上端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部，或者支撐網(wǎng)管的內(nèi)部。中國專利CN201668549U披露了一種可回收自膨式鎳鈦合金支架，由網(wǎng)狀框架構(gòu)成。網(wǎng)狀框架由鎳鈦合金線編織構(gòu)成，網(wǎng)狀框架呈管狀，網(wǎng)狀框架的中部呈圓柱狀，網(wǎng)狀框架的上端設(shè)置有杯口部，杯口部的外徑大于網(wǎng)狀框架中部的外徑，杯口部的頂面開口，網(wǎng)狀框架的下端設(shè)置有球頭部，球頭部的外徑大于網(wǎng)狀框架中部的外徑，杯口部的上部內(nèi)側(cè)壁上覆蓋有硅膠膜，杯口部的下部鎳鈦合金線裸露，網(wǎng)狀框架中部內(nèi)側(cè)壁和球頭部的內(nèi)側(cè)壁上覆蓋有硅膠膜。在長期治療過程中發(fā)現(xiàn)支架植入后，存在口徑偏小、擴(kuò)張不足、穩(wěn)定性欠佳、易于返流、復(fù)發(fā)率較高等問題。暫時性賁門支架在直徑大小一致的條件下，療效與植入時間的長短成正相關(guān)。支架支撐時間越長，臨床療效越好。然而如支架植入時間如過長，由于食管內(nèi)膜和肌層撕裂損傷后所導(dǎo)致的瘢痕組織增生，將會使得賁門支架取出變得困難。同時增生的瘢痕組織也使得賁門口直徑減小，賁門擴(kuò)張和食物通過能力減低，最終導(dǎo)致賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)。因此，如何解決暫時性賁門支架植入后所引起的瘢痕組織增生是急需解決的問題。解決瘢痕組織增生的問題，將降低賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)概率，達(dá)到提高臨床療效的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種含有藥物涂層的賁門支架，在賁門支架上增加一層含有藥物的涂層，涂層中的藥物對改善瘢痕組織增生有很好的改善作用。減少賁門口直徑減小的情況，便于賁門支架的取出，有效降低賁門弛緩癥的復(fù)發(fā)。為了實(shí)現(xiàn)上述的目的提供一種藥物涂層的賁門支架，包括賁門支架，還包括藥物涂層，所述藥物涂層覆蓋在賁門支架上；所述藥物涂層中含有西羅莫司、和/或紫杉醇藥物，藥物涂層中還包括涂層基材。
賁門支架上覆蓋的含藥物涂層能夠有效抑制食管修復(fù)反應(yīng)引起的成纖維細(xì)胞的增生，減少后續(xù)的瘢痕組織增生和肥厚，從而延長支架植入治療的時間窗，同時還必須具備良好的生物安全性，不會對機(jī)體帶來嚴(yán)重的副反應(yīng)和毒副作用。本發(fā)明提供的賁門支架上覆蓋含藥物涂層中的藥物包括西羅莫司、和/或紫杉醇，這兩種藥可以實(shí)現(xiàn)在抑制纖維細(xì)胞增生的同時也抑制瘢痕組織增生和肥厚。在含藥物涂層中還包括涂層基材，可選的涂層基材包括可生物降解聚合物和不可降解聚合物。藥物涂層中藥物和基材組分的份數(shù)比為(Γ0. 5份0. 3^10份。賁門支架上的含藥物涂層是通過靜電紡絲技術(shù)將荷載藥物的纖維膜覆蓋在賁門支架上，噴出的含藥溶液經(jīng)靜電場拉伸抽絲后成為納/微米級纖維膜。整個賁門支架上藥物涂層的厚度為0 2mm之間。本發(fā)明提供的賁門支架采用鈦鎳記憶合金材料編織而成，在體溫條件下，去除支架外鞘管約束后，支架骨架可恢復(fù)管狀結(jié)構(gòu)。在賁門支架內(nèi)還設(shè)有至少一個防返流瓣，其中防返流瓣是用可植入人體中的由醫(yī)用柔性材料制造的向下端凸起的三瓣型花瓣結(jié)構(gòu)。醫(yī)用柔性材料為醫(yī)用硅膠、醫(yī)用聚氨酯、醫(yī)用聚四氟乙烯。在賁門支架的定位口上設(shè)有能使定位 口向中心收縮的回收線。賁門支架也可以由可降解支架骨架組成，可降解支架骨架采用可降解高分子材料細(xì)絲編制而成。整個賁門支架包括位于上端的鼓形定位口、位于下端的喇口八形定位口，以及連接鼓形定位口和喇機(jī)形定位口的支架網(wǎng)管。在賁門支架的表面還覆蓋一層抗腐蝕膜，含藥物涂層覆蓋在抗腐蝕膜層表面，抗腐蝕膜層采用醫(yī)用級柔性硅膠膜材制成。本發(fā)明提供的含藥物涂層賁門支架是在賁門支架上增加含有藥物的涂層，在賁門支架植入人體之后，抑制細(xì)胞增生和抑制炎癥反應(yīng)的藥物將直接應(yīng)用在患處，可以直接、有效的達(dá)到減少在狹窄發(fā)生的目的，解決瘢痕組織增生的問題，降低賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)概率，提聞了臨床的療效。


圖I是本發(fā)明提供未覆蓋藥物涂層的賁門支架主視圖。圖2是本發(fā)明提供未覆蓋藥物涂層的賁門支架右視圖。圖3是本發(fā)明提供覆蓋有藥物涂層的賁門支架主視圖。圖4是本發(fā)明提供覆蓋有藥物涂層的賁門支架右視圖。圖5是本發(fā)明中內(nèi)含有賁門支架的雙套管支架運(yùn)輸器。圖6是本發(fā)明提供的賁門支架通過雙套管支架運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入胃中的示意圖。圖7是本發(fā)明提供的賁門支架通過雙套管支架運(yùn)輸系統(tǒng)在胃中伸展的示意圖。圖8是本發(fā)明提供賁門支架工作狀態(tài)圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供的一種含有藥物涂層的賁門支架，包括賁門支架以及覆蓋在賁門支架上的含藥物涂層。下面對本發(fā)明提供含有藥物涂層的賁門支架作詳盡的說明和描述。賁門支架結(jié)構(gòu)
由于植入體內(nèi)的賁門支架位置特殊，因此對于賁門支架具有較高的定位要求，置放時不應(yīng)發(fā)生移位。支架的一部分會深入胃部，胃酸會對浸泡在其中的賁門支架進(jìn)行腐蝕，造成金屬支架結(jié)構(gòu)崩解，崩解的金屬絲進(jìn)入人體消化道后極易造成消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，賁門支架需要具有不容易移位、適合賁門解剖學(xué)結(jié)構(gòu)、防返流功能強(qiáng)、浸泡在胃液中的金屬絲抗腐蝕能力強(qiáng)、手術(shù)操作簡便等特點(diǎn)。在賁門支架內(nèi)設(shè)有防返流瓣，可以防止胃酸通過賁門支架返回到食道中。防返流瓣是用可在人體中植入的醫(yī)用柔性材料膜制造，向下端凸起的三瓣形花瓣結(jié)構(gòu)，可位于下端喇叭形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部及上端鼓形定位口與支撐網(wǎng)管的連接部。醫(yī)用柔性材料膜一般選用硅膠、醫(yī)用聚氨酯、醫(yī)用聚四氟乙烯等。在賁門支架內(nèi)可以設(shè)有多個防返流瓣，多個防返流瓣的瓣與瓣之間的裂縫的垂直投影不重合，形成多層防返流賁門支架，這種結(jié)構(gòu)在保持通氣性能好的情況下，可以有效提高防返流效果。在賁門支架的定位口上可裝·配能使鼓形定位口向中心收縮的回收線，當(dāng)臨床需要時可以拉動回收線，使定位口向心收縮，進(jìn)而帶動整個賁門支架向心收縮，方便在必要時調(diào)整賁門支架的位置或?qū)⒄麄€支架取出體外。圖I和圖2是本發(fā)明中提供的為覆蓋藥物涂層的賁門支架主視圖及右視圖。本發(fā)明賁門支架的具體結(jié)構(gòu)可以參見中國專利CN1765339A。藥物涂層及藥物
對于賁門支架上含藥物涂層的藥物選取應(yīng)當(dāng)可以有效抑制成纖維細(xì)胞增生，同時也要減少瘢痕組織增生和肥厚。根據(jù)賁門支架內(nèi)的再狹窄機(jī)制，凡是能夠抑制細(xì)胞增生和抑制炎癥反應(yīng)的藥物都具有抑制支架內(nèi)再狹窄的作用。這些藥物主要是通過抑制細(xì)胞增生周期中的某個環(huán)節(jié)，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增生，達(dá)到減少再狹窄發(fā)生的目的。雷帕霉素是哺乳動物mTOR靶點(diǎn)的抑制物，它能夠下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控物p27從而抑制細(xì)胞的增生。紫杉醇則可以通過干擾細(xì)胞微管功能抑制細(xì)胞向G2期(也被稱作有絲分裂準(zhǔn)備期)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制細(xì)胞的增生。雖然，雷帕霉素和紫杉醇兩種藥物在抑制細(xì)胞增生的同時也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增生從而減慢了支架內(nèi)皮化過程，有增加支架內(nèi)晚期血栓形成的風(fēng)險。但是，賁門藥物洗脫支架植入后主要是抑制支架周圍瘢痕組織的增生，且賁門支架可以根據(jù)治療的實(shí)際情況而進(jìn)行支架的更換或采用臨時性植入賁門支架的方案，藥物抑制內(nèi)皮化所帶來的并發(fā)癥以及所產(chǎn)生的影響將微乎其微。因此，將雷帕霉素和紫杉醇涂覆在賁門支架應(yīng)用在賁門失弛緩癥的治療上，能直接、有效通過抑制細(xì)胞的增生和遷移來實(shí)現(xiàn)抑制炎癥反應(yīng)。涂層基材可以增加支架的表面積，以便于足夠量的藥物能夠承載到支架表面。本發(fā)明所使用的涂層基材是多聚分子物涂層，由于它們具有很長的分子鏈和重復(fù)單元，在孔隙率、結(jié)構(gòu)、表面電荷、藥物吸附能力和彌散能力方面都有所不同。本發(fā)明所用多聚分子物可以是可生物降解以及不可生物降解兩大類
I)可生物降解聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚乳酸-聚己內(nèi)酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚磷酸酯、聚碳酸酯和聚酸酐中的一種或幾種，這些多聚分子物在藥物釋放完畢后可以逐漸降解，從機(jī)體內(nèi)清除。2)不可生物降聚合物包括聚異丁烯酸、磷酸膽堿和聚酰胺、硅橡膠、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯和聚砜等中的一種或以上多種的混合等，在藥物釋放完畢后將與支架一起長期存在。本發(fā)明優(yōu)選為可生物降解的多聚分子物，可生物降解多聚分子物由于研究透徹、臨床應(yīng)用廣泛，可以比較靈活的設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)及通過發(fā)展共聚物、共混物來得到不同性質(zhì)的材料，并且有良好的生物相容性而作為最常用的涂層基材。圖3和圖4是覆蓋藥物涂層的賁門支架主視圖及右視圖。賁門支架藥物涂層的制造
本發(fā)明提供賁門支架上含藥物涂層是采用靜電紡絲(electrostatic spinning)技術(shù)將含有藥物溶液覆蓋在賁門支架上。靜電紡絲技術(shù)的基本原理是帶電聚合物溶液或熔融物在高壓靜電場中受到電場力的作用被拉伸，當(dāng)電場力大于聚合物液滴的表面張力時，聚合物將形成噴射細(xì)流，在噴射過程中溶劑揮發(fā)或熔融的聚合物由于溫度降低而凝固，噴出的聚合物經(jīng)百萬分之一秒內(nèi)電場會使聚合物分子排成一線而成為納米級纖維。在簡單、溫和條件下，將治療賁門失弛緩癥的藥物加入紡絲液中，在紡絲過程中使藥物均勻分散或者包裹到纖維中，從而有效地避免了活性成分的變形失效。下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明一種含有藥物涂層的賁門支架作進(jìn)行詳細(xì)描述， 以使更好的理解本發(fā)明，但下述實(shí)施例并不限制本發(fā)明范圍。實(shí)施例I
西羅莫司、四氫呋喃、聚乳酸和二甲基亞砜按照2 50 5 :150的重量份數(shù)準(zhǔn)備藥物溶液。用磁力攪拌器把聚乳酸充分溶解于二甲基亞砜中并形成均勻分散的基材溶液，同時將西羅莫司加入四氫呋喃中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有西羅莫司的可降解聚合物高分子溶液。將配置好的含有西羅莫司可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設(shè)備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設(shè)備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉(zhuǎn)攪拌器上。微量注射泵速率設(shè)定在4ml/h，電壓為20KV，針頭到支架距離為20cm，旋轉(zhuǎn)支架速率設(shè)定為500rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉(zhuǎn)狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為4小時，將制備得的含靜電紡纖維膜涂層的賁門支架置于真空烘箱內(nèi)，抽真空12小時。最后得到賁門支架上含有藥物涂層的厚度為I. 5mm。實(shí)施例2
紫衫醇、二氯甲烷、聚已內(nèi)脂和三氟乙酸按照5 :100 10 :200的重量份數(shù)準(zhǔn)備藥物溶液。用磁力攪拌器把聚已內(nèi)脂充分溶解于三氟乙酸中并形成均勻分散的基材溶液，同時將紫衫醇加入二氯甲烷中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。將配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設(shè)備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設(shè)備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉(zhuǎn)攪拌器上。微量注射泵速率設(shè)定在3ml/h，電壓為18KV，針頭到支架距離為18cm，旋轉(zhuǎn)支架速率設(shè)定為400rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉(zhuǎn)狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為6小時，將制備得的含靜電紡纖維膜涂層的賁門支架置于真空烘箱內(nèi)，抽真空24小時。最后得到賁門支架上含有藥物涂層的厚度為2mm。實(shí)施例3
紫衫醇、丙酮、聚乳酸和甲醇按照I :20 3 50的重量份數(shù)準(zhǔn)備藥物溶液。用磁力攪拌器把聚乳酸充分溶解于甲醇中并形成均勻分散的基材溶液，同時將紫衫醇加入丙酮中形成藥物溶液。在磁力攪拌下作用下，將藥物溶液加入基材溶液中攪拌形成分布均勻混合含有紫衫醇的可降解聚合物高分子溶液。
將配置好的含有紫衫醇可降解聚合物高分子溶液裝入靜電紡絲設(shè)備的注射器中，放入微量注射泵中。靜電紡絲設(shè)備上的金屬針頭接上高壓電源，將賁門支架固定在旋轉(zhuǎn)攪拌器上。微量注射泵速率設(shè)定在6ml/h，電壓為25KV，針頭到支架距離為35cm，旋轉(zhuǎn)支架速率設(shè)定為800rpm。在室溫下，賁門支架在旋轉(zhuǎn)狀態(tài)下持續(xù)收集靜電紡絲纖維，收集時間為5小時，將制備得的含靜電紡纖維膜涂層的賁門支架置于真空烘箱內(nèi)，抽真空18小時。最后得到賁門支架上含有藥物涂層的厚度為1.8mm。雖然可用于洗脫支架的藥物還包括小分子如放線菌素-D，其對于細(xì)胞周期沒有影響，但是具有抑制炎癥活動和抑制DNA轉(zhuǎn)錄的功能，從而降低生長因子和細(xì)胞因子濃度，進(jìn)而影響平滑肌細(xì)胞的增生。巴馬司他(Batimastat)具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶和胞外信號調(diào)節(jié)激酶的作用，可以降低細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，可以達(dá)到抑制平滑肌細(xì)胞遷移的目的。整聯(lián)蛋白整合于支架表面可以用來吸附循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞以幫助支架損傷血管階段內(nèi)皮化的完成，同時減低支架內(nèi)血栓的形成，促進(jìn)血管的修復(fù)。支架表面覆以 抗CD34抗體，也可以吸引循環(huán)中的內(nèi)皮祖細(xì)胞以進(jìn)一步分化為內(nèi)皮祖細(xì)胞。賁門支架的應(yīng)用
在臨床醫(yī)療植入時，將本發(fā)明提供的賁門支架I壓縮在雙套管支架輸送器中，如圖5所示。在胃鏡的直視下或者X射線的監(jiān)視下，將賁門支架I釋放在賁門狹窄處，使賁門支架的上端定位口位于賁門上的食管4內(nèi)，賁門支架的下端定位口位于賁門下的胃5內(nèi)，并和賁門支架上藥物涂層7 —起緊貼于胃壁。圖61為賁門支架進(jìn)入體內(nèi)、賁門支架逐漸展開及賁門支架完全展開貼合在賁門位置的示意圖。如在賁門支架釋放中出現(xiàn)未擺放到目的位置，或是在賁門支架擺入后發(fā)生位置的移動或需要取出賁門支架的情況，可以拉緊支架上的回收線6，使定位口向中心位置收縮，進(jìn)而帶動整個賁門支架向中心收縮，進(jìn)而做相應(yīng)的調(diào)整。在本發(fā)明上面提供的含有藥物涂層的賁門支架中，賁門支架采用鈦鎳記憶合金材料編織而成，保證了賁門支架在植入人體后長久穩(wěn)定的支撐且不容易移位。在賁門支架內(nèi)還設(shè)有至少一個防返流瓣，有效提高防返流的效果。以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只是作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物涂層的賁門支架，包括賁門支架，其特征在于，還包括藥物涂層，所述藥物涂層覆蓋在賁門支架上；所述藥物涂層中含有西羅莫司、和/或紫杉醇藥物，藥物涂層中還包括涂層基材。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賁門支架，其特征在于，所述藥物涂層中藥物和基材組分的份數(shù)比為0 0· 5份0. 3 10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的賁門支架，其特征在于，所述藥物基材包括聚乙醇酸、和/或聚乳酸、和/或聚已交脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賁門支架，其特征在于，所述藥物涂層的厚度為(T2mm。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賁門支架，其特征在于，所述賁門支架采用鈦鎳記憶合金材料編織而成。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賁門支架，其特征在于，所述賁門支架內(nèi)還設(shè)有至少一個防返流瓣，其中防返流瓣是用由醫(yī)用柔性材料制造的向下端凸起的三瓣型花瓣結(jié)構(gòu)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的賁門支架，其特征在于，所述醫(yī)用柔性材料為醫(yī)用硅膠、醫(yī)用聚氨酯、醫(yī)用聚四氟乙烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的賁門支架，其特征在于，所述賁門支架的定位口上設(shè)有能使定位口向中心收縮的回收線。
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物涂層的賁門支架，包括賁門支架骨架，其特征在于，還包括藥物涂層，所述藥物涂層覆蓋在賁門支架上；所述藥物涂層中含有西羅莫司、和/或紫杉醇藥物，藥物涂層中還包括涂層基材。本發(fā)明提供的含藥物涂層賁門支架是在賁門支架上增加含有藥物的涂層，在賁門支架植入人體之后，將抑制細(xì)胞增生和抑制炎癥反應(yīng)的藥物直接作用于患處，可以直接、有效的達(dá)到減少在再狹窄發(fā)生的目的，解決瘢痕組織增生的問題，降低賁門失弛緩癥的復(fù)發(fā)概率，以提高臨床療效。
文檔編號A61L31/02GK102973339SQ20111026015
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月5日
發(fā)明者程英升, 常江, 朱悅琦, 崔文國 申請人:上海市第十人民醫(yī)院, 上海交通大學(xué)