專利名稱：一種治療支氣管哮喘的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療支氣管哮喘的藥物組合物，具體涉及一種普侖司特和他汀類藥物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘(簡稱哮喘)，是一種慢性氣道炎癥，是由多種炎性細胞參與的呼吸道慢性炎癥。其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們已經(jīng)認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的，現(xiàn)在的研究大多集中在氣道， 認為氣道炎癥是哮喘的主要發(fā)病機制。但實際上，哮喘病人的肺組織也有病理改變，并且不同類型的哮喘病人其病理變化不同。普侖司特別名奧農(nóng)、哌魯司特、普蘭流卡斯特、普魯司特，主要有以下藥理作用 1白san烯(LT)受體拮抗作用與LTC4LTD4LTE4受體選擇性結(jié)合而拮抗其作用幾乎不影響花生烯酸酶對乙酰膽堿組織胺及5-羥色胺等無拮抗作用。2抑制氣管收縮作用①可抑制由吸入LTC4LTD4引起支氣管哮喘患者的氣管收縮②可抑制支氣管哮喘患者由吸人抗原引起的速發(fā)型或遲發(fā)型哮喘反應(yīng)③抑制支氣管痙攣型哮喘患者的支氣管收縮④可抑制致敏的豚鼠由抗原引起的支氣管收縮⑤抑制豚鼠及人的離體氣管平滑肌由LTC4LTD4引起的收縮。3抑制氣管的過敏性①改善支氣管哮喘患者對乙酰甲膽堿的氣管過敏性②可抑制豚鼠因吸人抗原引起的氣管乙酰膽堿或組織胺的反應(yīng)亢進及由白san烯引起的氣管收縮反應(yīng)亢進。4抑制氣管的血管通透性及粘膜水腫(抗炎作用)①可抑制豚鼠由抗原引起氣管的血管通透性亢進②靜脈注射本品可抑制豚鼠由抗原誘發(fā)的及由LTC4LTD4引起的氣管粘膜水腫。5改善肺功能口服本品可改善1秒量及最大呼氣流量普侖司特產(chǎn)品說明書中記載該藥不良反應(yīng)一般在5%以下主要有1過敏有時可見皮疹瘙癢等應(yīng)停藥并行適當處置。2有時可有噯氣嘔吐腹痛胃部不適腹瀉便秘等。3有時出現(xiàn)GOT GPT膽紅素升高。其它有時可見胸部絞窄感失眠發(fā)熱蛋白尿等?？诜扇伺c 12歲以上兒童，每次225 450mg。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑是降低冠心病風(fēng)險的一個有效治療手段。在藥理研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅具有良好的降血脂作用， 而且還具有抗炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成的作用，其作用機理包括增加一氧化氮合酶(nitric oxide syn2thase, N0S)的表達，降低內(nèi)皮素-I (endothelin-1，ET-A)及活性氧中間體(reactive oxygen species, R0S)的合成；降低C反應(yīng)蛋白(C-reactive ρ rotein，CRP)的水平；抑制巨噬細胞的生長及平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的遷移。目前常用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，較新的還有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀類藥物療效顯著、副作用小，已成為調(diào)脂的首選藥物，而且在臨床應(yīng)用研究中，不斷發(fā)現(xiàn)其新的用途。
因而尋求開發(fā)一種副作用低，成本低，療效好，能夠抑制哮喘患者氣道重構(gòu)的藥物，從根本上治愈哮喘，減輕患者的痛苦和巨額的醫(yī)療費用，具有重要意義。此外，普侖司特和他汀類藥物作為復(fù)方治療呼吸道疾病，現(xiàn)有技術(shù)中未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人在大量實驗研究的基礎(chǔ)上意外的發(fā)現(xiàn)普侖司特與他汀類藥物聯(lián)用時，不僅具有較強的平喘效果，而且其抗炎作用也顯著加強，該復(fù)方具有很好的協(xié)同作用。本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療支氣管哮喘的藥物組合物，其含有有效量的如下活性成分1)普侖司特；和2) 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。其中普侖司特與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為 1 0. 0001-0. 01。所屬的HMG-CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一種或多種，優(yōu)選瑞舒伐他汀。發(fā)明人根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，將普侖司特和他汀類藥物類藥物以合適的劑量配比，將其制備開發(fā)成為方便患者服用的復(fù)方制劑。上面所述的藥物組合物，優(yōu)選普侖司特與瑞舒伐他汀重量比為1 0.001-0.01， 最優(yōu)選的普侖司特與瑞舒伐他汀重量比為1 0.005。本發(fā)明的復(fù)方制劑，口服給藥和腸道外給藥都能達到良好的效果。其中口服給藥優(yōu)選雙層片、緩釋片、分散片、口崩片、膠囊或滴丸等幾種制劑形式。按照本發(fā)明所提供的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有普侖的有效量為50mg-200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為0. lmg-5mg。進一步優(yōu)選的本發(fā)明所提供的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有普侖的有效量為200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為lmg。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，給藥頻次是可以依據(jù)病情狀況、年齡等因素綜合考慮后確定的。上述所述的雙層片、分散片、膠囊還包含常用的輔料如淀粉、L_HPC(低取代羥丙基纖維素)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、PVP (聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、 羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉輔料中的一種或多種。上述所述的緩釋片和緩釋膠囊優(yōu)選了下列緩釋輔料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羥丙基甲基纖維素-4M)、HPMC-15M(羥丙基甲基纖維素-15M)、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、 丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸樹脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種；在軟膠囊的研制開發(fā)中優(yōu)選了下列輔料維生素E、聚乙二醇400、PEG_3油酸酯(聚乙二醇-3油酸脂)、甘油、明膠、丙二醇或PEG-60異硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60異硬脂酸甘油酯)中的一種或多種；在滴丸的研制開發(fā)中優(yōu)選了下列輔料PEG-1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000 (聚乙二醇-2000)、PEG-4000 (聚乙二醇-4000)或PEG-6000 (聚乙二醇-6000)中的一種或多種。由于哮喘是ー種慢性疾病，需要長期用藥。哮喘患者會對長期服藥產(chǎn)生排斥心理， 為掩蓋藥物的苦味，増加ロ感，發(fā)明人還將ロ服片劑包衣，其中包括糖包衣、薄膜包衣。包 衣后大大增加了患者的依從性。腸道外給藥可以是注射劑、注射用粉針、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、ロ含片。其制備 方法及藥用輔料均為常用方法及其輔料。本發(fā)明藥物組合物在治療支氣管哮喘發(fā)面的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面通過動物實驗數(shù)據(jù)顯示普侖司特和3-羥基-3-甲基戊ニ酰輔酶A (HMG-CoA)還原 酶抑制劑的復(fù)方具有很好的協(xié)同作用，經(jīng)過大量的動物實驗表明療效顯著，且降低了普侖 司特的用量(単獨使用的常規(guī)用量普侖司特450mg/天，本發(fā)明的藥物組合物中普侖司特 的使用的常規(guī)用量為50-200mg/天，瑞舒伐他汀的使用的常規(guī)用量為0. l-5mg/天)，副作用 顯著減小，増加了用藥的安全性。其次，本發(fā)明的藥物組合物起效快，比普侖司特單方作用時間長；在提高了大鼠的 存活率以及延長了弓丨喘潛伏期方面與普侖司特單方相比具有顯著性差異。動物試驗顯示本 發(fā)明的藥物組合物延長引喘潛伏期與普侖司特單方相比具有顯著性差異，與他汀類藥物相 比具有極顯著差異。第三，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率 降低；關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比単獨使用時降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此， 治療費用不僅不會増加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的 治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就會明顯改善。第四，本發(fā)明的藥物組合物，不僅比普侖司特單方平喘效果強，而且其抗炎作用與 普侖司特單方相比具有顯著性差異。本發(fā)明的藥物組合物除了能夠顯著降低小鼠BALF中 的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞數(shù)外，更能夠出人意料的產(chǎn)生更好的降低BALF巨 噬細胞數(shù)的效果，從而在治療哮喘時達到更好的治療效果，為治療哮喘病開辟了一條新的 方向。
具體實施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對本發(fā)明較佳具體實施例的描述，詳細解釋說 明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1片劑的制備
普伐他汀Ig
普侖司特200g
微晶纖維素200g
羧甲基淀粉鈉IOg
硬脂酸鎂4g
8%淀粉漿適量
制備工藝普伐他汀、普侖司特和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。實施例2片劑的制備
瑞舒伐他汀IOg普侖司特50g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂4g8%淀粉漿適量制備工藝瑞舒伐他汀、普侖司特和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。實施例3片劑的制備
瑞舒伐他汀5g普侖司特200g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂4g8%淀粉漿適量 制備工藝瑞舒伐他汀、普侖司特和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹颍瑝浩?，即得。實施例4雙層片劑的制備
辛伐他汀3g
羥丙基甲基纖維素-4M40ga、微晶纖維素30g
6%PVP的無水乙醇溶液適量
硬酯酸鎂2g 制備工藝辛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取處方量的辛伐他汀和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入6% PVP無水乙醇溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。普侖司特200g
乳糖20g b、羧甲基纖維素鈉60g 6%PVP的95%乙醇溶液適量
硬酯_2g制備工藝普侖司特過100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過80目篩，稱取處方量的普侖司特和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C 干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。C、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。實施例5雙層片劑的制備
普侖司特IOOg
乳糖30ga、羥丙基甲基纖維素-15M 20g
6%PVP的95%乙醇溶液 150g
山榆酸甘油酯2g制備工藝普侖司特過100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過80目篩，稱取處方量的普侖司特和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。
阿托伐他汀5g
羥丙基纖維素30gb、糊精40g
6%PVP的95%乙醇溶液 1 OOg
滑石粉4g制備工藝阿托伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、糊精過80目篩，稱取處方量的阿托伐他汀和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C 干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。C、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機沖壓即得雙層片。實施例6膠囊劑的制備a、普侖司特150g空白丸芯250g7 % PVP溶液(溶劑為90 %乙醇)200g制備工藝將普侖司特過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(臺灣元成機械廠)，入風(fēng)壓力0. ^ar,入風(fēng)溫度30°C，噴槍壓力(CYL) ;3bar，霧化壓力 (CAPl) 0. 8bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7% PVP 溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結(jié)束，50°C烘干，出料。CN
b、洛伐他汀1. 5g空白丸芯90g7 % PVP溶液(溶劑為9O %乙醇)5Og制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機， 入風(fēng)壓力0. 5bar，入風(fēng)溫度30°C，CYL3bar，CAPl 0. 8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度 4rpm，蠕泵6%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速160rpm，噴7% PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結(jié)束，45°C烘干，出料。C、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機按照每兩粒膠囊中含普侖司特與洛伐他汀的重量分別為5mg和1. 5mg進行填充，即可。實施例7他汀類藥物和普侖司特聯(lián)合使用對哮喘大鼠的藥效學(xué)實驗實驗?zāi)康睦脺y定實驗前后大鼠肺體指數(shù)，大鼠BALF細胞分類計數(shù)，觀察速發(fā)相哮喘癥狀和哮喘的潛伏期來考察普侖司特和他汀類藥物復(fù)方對卵白蛋白誘發(fā)的支氣管哮喘的抑制作用。受試藥物瑞舒伐他汀和普侖司特復(fù)方的藥物組合物組別設(shè)置空白組、模型組、普侖司特、瑞舒伐他汀組、普侖司特和瑞舒伐他汀復(fù)方A、B、C量組、復(fù)方D組(普侖司特和阿托伐他汀復(fù)方組)，復(fù)方E組(普侖司特和辛伐他汀復(fù)方組)。灌胃給藥劑量普侖司特30mg/kg，瑞舒伐他汀0. 15mg/kg,普侖司特和瑞舒伐他汀復(fù)方A、B、C組劑量分別為30mg/kg普侖司特+0. 15mg/kg 瑞舒伐他汀、30mg/kg普侖司特+0. 03mg/kg瑞舒伐他汀、30mg/kg普侖司特+0. 3mg/kg瑞舒伐他汀，復(fù)方D組30mg/kg普侖司特+0. 003mg/kg阿托伐他汀復(fù)方組，復(fù)方E組7. 5mg/kg普侖司特+0. 75mg/kg辛伐他汀復(fù)方組。操作步驟大鼠哮喘模型的制備96只SD大鼠，體重為200 240g，按體重隨機分為9組，每組10只。各組分別腹腔注射新鮮制備的5%卵白蛋白(lml/只)，正常對照組在腹腔注射生理鹽水1ml，5天后強化一次。10天后霧化吸入卵白蛋白生理鹽水，每天一次，15min/ 次，連續(xù)35天。同時各組分別灌胃給藥，10ml/kg，連續(xù)灌胃35天，正常對照組和模型組給予生理鹽水灌胃，10ml/kg，連續(xù)灌胃35天。大鼠速發(fā)相哮喘的誘發(fā)用卵白蛋白和2%乙酰膽堿霧化攻擊，誘發(fā)哮喘，觀察各組的潛伏期和哮喘癥狀。觀察指標引喘潛伏期，將各組大鼠分別放在密閉容器中，每次放入4只，再以卵蛋白溶液噴霧，任動物自行吸入，直至哮喘發(fā)作，記錄從霧化到出現(xiàn)呼吸困難的時間，此項檢測分別于激發(fā)階段的第5、10、15天進行，取三次檢測的平均值即為每只大鼠的引喘潛伏期。
測定體重和肺體指數(shù)，處死動物，剪開胸部皮膚，打開胸腔，剝離肺組織，稱取肺組織濕重，并計算肺體指數(shù)。計算方法如下體重差值=試驗后體重-試驗前體重；肺體指數(shù) =肺重/試驗后體重(g)X100%。試驗各組對小鼠氣道炎癥的影響處死動物，并進行支氣管肺泡灌洗收集灌洗液 (BALF)并進行分類計數(shù)統(tǒng)計。實驗結(jié)果與統(tǒng)計分析1.各實驗藥物組對致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期的影響在試驗組的大鼠中，他汀類藥物和普侖司特對哮喘癥狀有顯著的協(xié)同抑制作用， 大大延長了支氣管哮喘發(fā)病的潛伏期。尤其是普侖司特和瑞舒伐他汀復(fù)方組協(xié)同效果明顯更好，具體實驗結(jié)果見表1。表1普侖司特和瑞舒伐他汀復(fù)方對致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期的影響
權(quán)利要求
1.一種治療支氣管哮喘的藥物組合物，其特征在于含有有效量如下活性成分1)普侖司特；和2)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽與 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為1 0.0001-0.01。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑為瑞舒伐他汀。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于普侖司特與瑞舒伐他汀重量比為 1 0.001-0.01。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于普侖司特與瑞舒伐他汀重量比為 1 0.005。
7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有普侖司特的有效量為50mg-200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為 0.lmg_5mg0
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有普侖司特的有效量為200mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為lmg。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物是口服制劑或腸道外給藥制劑，所述的口服制劑為雙層片、緩釋片、分散片、口崩片、膠囊、或滴丸；所述的腸道外給藥制劑為注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑或口含片。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物在制備治療支氣管哮喘藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療支氣管哮喘的藥物組合物，具體涉及一種普侖司特和他汀類藥物的藥物組合物。具體的本發(fā)明的藥物組合物，含有扎魯司特和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑兩種藥物活性成分，其中普侖司特與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為1∶0.0001-0.01。此外，本發(fā)明的復(fù)方制劑可以制成口服給藥制劑或腸道外給藥制劑。
文檔編號A61K45/00GK102302780SQ201110255918
公開日2012年1月4日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者劉樹芹 申請人:劉樹芹