專利名稱：作為趨化因子受體調節(jié)劑的3-氨基環(huán)戊烷甲酰胺類的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及調節(jié)趨化因子受體，諸如CCR2和CCR5的活性的化合物。在明顯實施方案中，這些化合物調節(jié)CCR2和CCR5。例如，這些化合物用于治療與趨化因子受體表達或活性相關的疾病。
背景技術：
白細胞從血管遷移和轉運入患病組織涉及啟動正?？共⊙仔苑磻?。該過程也稱作白細胞募集反應，它還涉及威脅生命的炎癥的發(fā)作和發(fā)展以及虛弱性自身免疫性疾病。這些疾病產生的病理情況來源于身體免疫系統對正常組織的攻擊。因此，防止和阻斷白細胞募集至炎癥、自身免疫性疾病和癌癥中的靶組織可成為治療介入的高度有效的手段。涉及細胞免疫反應的不同類型的白細胞包括單核細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、 嗜酸性細胞和嗜堿粒細胞。在大部分情況中，單核細胞和淋巴細胞為啟動、協調和維持慢性炎癥反應的白細胞類型，并且阻斷這些細胞進入炎癥部位是理想的。淋巴細胞吸引單核細胞達到組織部位，它們與淋巴細胞共同導致發(fā)生在炎性疾病中的大部分實際組織損害。已知淋巴細胞和/或單核細胞浸潤可以導致廣泛的慢性自身免疫性疾病且還可以導致器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風濕性關節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸病、 狼瘡、系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、牛皮癬、結節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關疾病(例如尋常天皰瘡(Pemphigus vulgaris)、落葉性天皰瘡 (P. foliacious)、紅斑性天皰瘡(P. erythematosis))、腎小球腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、 同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。認為白細胞離開血流、蓄積在炎癥部位并且啟動疾病的過程具有至少三步，將它們描述為⑴滾動；⑵活化/牢固粘著；和(3)跨內皮遷移[Springer, Τ. Α.，Nature 346 :425-433(1990) ；Lawrence 和 Springer, Cell 65 :859-873(1991) ；Butcher, Ε. C.， Cell67 :1033-1036(1991)] 0第二個步驟在分子水平上由化學引誘物受體介導。白細胞表面上的化學引誘物受體隨后結合由損害或感染部位上的細胞分泌的趨化細胞因子。受體結合的活化白細胞，增加介導跨內皮遷移的粘著分子的粘著性，并且促進細胞定向遷移至趨化細胞因子源。趨化細胞因子(白細胞化學引誘物/活化因子)也稱作趨化因子，也稱作互泌素 (intercrine)和SIS細胞因子，它們?yōu)橐唤M分子量為6_15kDa的炎癥/免疫調節(jié)多肽因子，由炎癥部位上的各種細胞釋放，諸如巨噬細胞、單核細胞、嗜酸性細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、血管內皮細胞、上皮細胞、平滑肌細胞和肥大細胞(綜述在Luster，New Eng. J Med.，338，436-445 (1998)和 Rollins，Blood，90，909-928 (1997)中)。此外，趨化因子描述在下列文獻中Oppenheim, J. J.等，Annu. Rev. Immunol.，9 :617-648(1991) ；Schall 和Bacon, Curr.Opin. Immunol. ,6 :865-873(1994) ；Baggiolini, Μ.等，禾口 Adv. Immunol. ,55 97-179 (1994)。趨化因子具有刺激定向細胞遷移，也稱作趨化性的過程的能力。每種細胞因子含有4個半胱氨酸殘基(C)和2個內部二硫鍵?？梢曰趦蓚€氨基末端半胱氨酸殘基是否緊密相鄰(CC族)或被一個氨基酸分隔開(C)CC族)將趨化因子分成兩組主要的亞族。這些差異與兩個亞族構成單獨的基因簇相關。在每個基因簇內，趨化因子一般表現出25-60% 的序列相似性。C)(C趨化因子，諸如白細胞介素-8(IL-8)、中性白細胞-活化蛋白-2(NAP-2) 和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對中性白細胞和T淋巴細胞具有趨化性，而CC趨化因子,諸如 RANTES、MIP-1 α ,MIP-I β、單核細胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4， 和MCP-5)和嗜酸細胞活化趨化因子(-1和-2)對巨噬細胞、T淋巴細胞、嗜酸性細胞、樹突細胞和嗜堿粒細胞等細胞類型具有趨化性。還存在不屬于主要趨化因子亞族的趨化因子 淋巴細胞趨化因子-1、淋巴細胞趨化因子-2 (均為C趨化因子)；和fractalkine趨化分子 (CXXXC趨化因子)。 MCP-I (也稱作MCAF (巨噬細胞趨化和活化因子的縮寫)或JE)為單核細胞/巨噬細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞產生的CC趨化因子并且導致單核細胞 (例如，參見 Valente，A. J.等，Biochemistry, 1988, 27,4162 ；Matsushima, K.等，J. Exp. Med.，1989，169，1485 ；Yoshimura, Τ.等，J. Immunol.，1989，142，1956 ；Rollins, B. J.等， Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988，85，3738 ；Rollins, B. J.等，Blood, 1991，78，1112 Jiang, Y.等，J. Immunol.，1992，148，2423 ；Vaddi, K.等，J. Immunol.，1994，153，4721)、記憶 T 淋巴細胞(例如，參見 Carr，Μ. W.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 3652), T 淋巴細胞(例如，參見Loetscher，P.等，FASEB J.，1994，8，1055)和天然殺傷細胞(例如，參見 Loetscher, P.等，J. Immunol. , 1996,156, 322 ；Allavena, P.等，Eur. J. Immunol. , 1994, 24,3233)細胞遷移和細胞粘附，并且介導嗜堿粒細胞的組胺釋放(例如，參見Alam，R.等， J. Clin. Invest.，1992,89,723 ；Bischoff, S. C.等，J. Exp. Med.，1992，175，1271 ；Kuna, P.等，J.Exp. Med.，1992，175，489)。此外，在疾病中報導了 MCP-I的高度表達，其中認為單核細胞/巨噬細胞和/或T細胞蓄積在疾病發(fā)生或發(fā)展中是重要的，諸如動脈粥樣硬化 (例如，參見 Hayes, I. Μ.等，Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. ，1998，18，397 ；Takeya, Μ..等，Hum. Pathol.，1993，24，534 ；Yla-Herttuala，S.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991,88,5252 ；Nelken, N. Α.，J. Clin. Invest.，1991，88，1121)、類風濕性關節(jié)炎(例如， 0M Koch, Α. Ε.等，J. Clin. Invest. , 1992,90,772 ；Akahoshi, Τ.等，Arthritis Rheum.， 1993，36，762 ；Robinson, Ε.等，Clin. Exp. Immunol.，101,398)、腎炎(例如，參見 Noris, Μ.等，Lab. Invest.，1995，73，804 ；ffada, Τ.等，KidneyInt.，1996，49，761 ；Gesualdo, L.等，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病(例如，參見 Saitoh，A.等，J. Clin. Lab. Anal.， 1998,12,1 ；Yokoyama, H.等，J. Leukoc. Biol.，1998，63，493)、肺纖維化、肺結節(jié)病(例如，參見 Sugiyama，Y.等，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如，參見 Karina， Μ.等，J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. , 1997, 7, 254 ；Stephene, Τ. H. , Am. J. Respir. Cr it. Care Med. , 1997,156,1377 ；Sousa, A. R.等，Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.，1994， 10，142)、多發(fā)性硬化(例如，參見 McManus，C.等，J. Neuroimmunol.，1998，86，20)，牛皮癬 (例如，參見 Gillitzer，R.等，J. Invest. Dermatol.，1993，101，127)、炎性腸病(例如，參見 Grimm,M. C.等，J. Leukoc. Biol. ,1996, 59,804 ；Reinecker,H. C.等，Gastroenterology,1995，106，40)、心肌炎(例如，參見 Seino，Y.等，Cytokine，1995，7，301)、子宮內膜異位(例如，參見 Jolicoeur，C.等，Am. J. Pathol.，1998，152，125)、腹膜內粘連(例如，參見 Zeyneloglu, H. B.等，Human R印roduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(例如， 參見 Aurust, P.等，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝病(例如，參見 Marra，F.等， Am. J. Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(例如，參見 Lahrtz，F.等，Eur. J. Immunol.， 1997，27，2484)、川畸病(例如，參見 Wong，Μ.；等，J. Rheumatol.，1997，24，1179)和膿毒癥(例如，參見 &ilkowski，C. Α.；等，Infect. Immun.，1998，66，3569)。此外，已經報導了抗-MCP-I抗體在下列疾病的動物模型中表現出了抑制作用或治療作用類風濕性關節(jié)炎 (例如，參見 Schimmer，R. C.等，J. Immunol.，1998，160，1466 ；Schrier, D. J.，J. Leukoc. Biol.，1998，63，359 ；Ogata, H.等，J.Pathol.，1997，182，106)；多發(fā)性硬化(例如，參見 Karpus, W. J.等，J. Leukoc. Biol.，1997，62，681)；腎炎(例如，參見 Lloyd，C. M.等，J.Exp. Med.，1997，185，1371 ；Wada, T.等，FASEB J.，1996，10，1418)；哮喘(例如，參見 Gonzalo， J. -Α.等，J. Exp. Med.，1998，188，157 ；Lukacs, N. W.，J. Immunol.，1997，158，4398)；動脈粥樣硬化(例如，參見 Guzman，L. Α.等，Circulation, 1993,88 (suppl.), 1-371)；遲發(fā)型超敏反應(例如，參見Rand，M.L.等，Am. J. Pathol.，1996，148，855)；肺動脈高壓(例如， 參見 Kimura，H.等，Lab. Invest.，1998，78，571)；和腹膜內粘連(例如，參見 Zeyneloglu， H. B.等，Am. J. Obstet. Gynecol.，1998，179,438)。還報導了 MCP-1 的肽拮抗劑MCP-1 (9-76) 在小鼠模型中抑制關節(jié)炎(參見Gong，J. -H.，J. Exp.，4ed.，1997，186，131)，并且在 MCP-I-缺陷型小鼠中的研究已經證實MCP-I主要用于體內單核細胞募集(參見Lu，B.等， J. Exp. Med.，1998，187，601 ；Gu, L.等，Moll. Cell，1998，2，275)。肺慢性阻塞性疾病(COPD)在西方社會的死亡原因中排列為最常見的等級。將其定義為肺功能進行性衰退，僅部分可通過支氣管擴張藥逆轉。COPD的特征在于不同于在哮喘中觀察到的氣道或肺泡中的慢性炎癥，包括氣道壁、肺泡室和血管平滑肌中的中性粒細胞、巨噬細胞、CD8+T細胞和/或肥大細胞數量增加。認為與COPD相關的細胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-Y、白細胞介素(IL)-I β、IL_6、IL-8和MCP-I。已知 CCR2為MCP-I的受體且近期數據支持了 MCP-I和CCR2直接或通過巨噬細胞在氣道重塑和炎癥中的作用。因此，CCR2拮抗劑為治療COPD的有吸引力的手段(DeBoer，W. I.，Chest, 2002，121,209S-218S)。文獻指示趨化因子，諸如MCP-I和MIP-I α吸引單核細胞和淋巴細胞達到疾病部位并且介導其活化，且由此認為與緊密涉及單核細胞和淋巴細胞的疾病發(fā)生、發(fā)展和維持緊密相關，諸如動脈粥樣硬化、糖尿病、再狹窄、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、結節(jié)病、克羅恩病、子宮內膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經病、川畸病和膿毒病(例如，參見 Rovin, B. H.等，Am. J. Kidney. Dis. , 1998,31,1065 ；Lloyd, C.等，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.，1998，7，281 ；Conti, P.等，Allergy 禾口 Asthma Proc.，1998，19，121 ； Ransohoff,R. M.等，Trends Neurosci. ,1998, 21,154 ；MacDermott,R. P.等，Inflammatory Bowel Diseases,1998,4,54)。趨化因子結合屬于G-蛋白-偶聯的七-跨膜區(qū)蛋白族的特異性細胞表面受體(綜述在 Horuk，Trends Pharm. Sci.，15，159-165 (1994)中)，它們稱作〃趨化因子受體〃。在
11結合其同源配體時，趨化因子受體通過相關三聚化G蛋白轉導細胞內信號，從而導致胞內鈣濃度快速增加，細胞形狀改變，細胞粘附分子表達增加，脫粒和促進細胞遷移等反應。已經克隆了編碼特異性趨化因子受體的基因，并且已知這些受體為存在于各種白細胞群體上的G蛋白-偶聯的七-跨膜受體。迄今為止，已經鑒定了至少5種CXC趨化因子受體(C)(CR1-C)(CR5)和 8 種 CC 趨化因子受體(CCR1-CCR10)。例如，IL-8 為 CXCRl 和 C)(CR2 的配體，MIP-I α為CCRl和CCR5的配體，且MCP-I為CCR2A和CCR2B的配體(就參考文獻而言，例如，參見 Holmes, W. Ε.等，Sciencel991，253，1278-U80 ；Murphy P.M.等，Science， 253,1280-1283 ；Neote, K.等，Cell, 1993,72,415-425 ；Charo, I. F.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756 ；Yamagami, S.等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1994, 202,1156-1162 ；Combadier, C.等，The Journal of Biological Chemistry,1995, 270, 16491-16494，Power, C. A.等，J. Biol. Chem.，1995，270，19495-19500 ；Samson, Μ.等， Biochemistry,1996,35,3362-3367 ；Murphy, P.M. , Annual Review of Immunology,1994, 12，592-633)。據報導肺炎癥和肉芽腫(granuroma)形成在CCRl-缺陷小鼠中得到抑制(參見 Gao, J. -L.等，J. Exp. Med.，1997，185，1959 ；Gerard, C.等，J. Clin. Invest.， 1997，100,2022)，并且巨噬細胞募集和粥樣硬化病變形成在CCR2-缺陷小鼠中降低(參見 Boring, L.等，Nature, 1998，394，894 ；Kuziel, W. Α.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，USA, 1997， 94，12053 ；Kurihara, Τ.等，J. Exp. Med.，1997，186，1757 ；Boring, L.等，J. Clin. Invest.， 1997，100,2552)。趨化因子受體也稱作導致病毒感染、例如HIV感染的病毒進入的共同受體。逆轉錄和蛋白質加工是設計抗逆轉錄病毒治療劑用于對其進行阻斷的病毒生活周期的經典步驟。盡管認為許多新藥可能有希望阻斷病毒進入，但是目前還沒有HIV-I對其無法獲得抗性的活性劑。需要多個病毒復制循環(huán)才能產生形成這種抗性基礎的遺傳差異。復制受到最大限度的抑制的聯合療法保持了在使用其它活性劑時使用進入抑制劑的基石。認為靶向病毒進入過程中的多個步驟具有協同作用的潛能Gtarr-Spires等，Clin. Lab. Med.，2002， 22(3)，681)。HIV-I進入⑶4(+)細胞需要病毒包膜糖蛋白與⑶4和共同受體、諸如趨化因子受體CCR5和CXCR4的依次相互作用。阻斷該過程的合理手段在于使用共同受體功能的小分子拮抗劑。TAK-779分子為起預防HIV-I感染的作用的CCR5的一種這類拮抗劑。TAK-779 通過阻斷病毒表面糖蛋白gpl20與CCR5的相互作用抑制HIV-I復制。CCR5上TAK-779的結合位點位于跨膜螺旋1、2、3和7之間形成的腔內該受體胞外表面附近(Dragic等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2000,97 (10)，5639)。認為趨化因子受體CXCR4和CCR5分別用作進入其宿主細胞的T細胞-向性(X4) 和巨噬細胞-向性(R5)HIV-I菌株的共同受體。HIV-I的菌株在⑶4淋巴細胞和巨噬細胞上增殖需要CCR5共同受體在細胞表面上表達。缺乏CCR5的個體(CCR5 δ 32純合基因型) 為表型正常和抗HIV-I感染的。病毒進入可以受到CXCR4(CXC趨化因子SDF-1)和CCR5 (CC 趨化因子RANTES、MIP-I α和MIP-I β )的天然配體的抑制。與CCR5而不與CXCR4發(fā)生相互作用的第一種非肽化合物為季銨衍生物，稱作ΤΑΚ-779，它也具有功效和可變的抗-HIV 活性(De Clercq 等，Antivir. Chem. Chemother. 2001，12Suppl. 1，19。SCH-C(SCH 351125)為通過CCR5共同受體的另一種HIV-I進入的小分子抑制劑。一種肟-哌啶化合物SCH-C是作為在多受體結合和信號轉導試驗中確定的特異性CCR5拮抗劑。該化合物特異性抑制U-87星形神經膠質瘤中CCR5介導的HIV-I感染，但對表達 CXCR4 的細胞感染沒有作用(Strizki 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001,98 (22)，12718 或 Tremblay 等，Antimicrobial Agents 禾口 Chemotherapy,2002,46 (5),1336)。與SCH-C在化學上相關的ADlOl也通過人CCR5抑制人免疫缺陷病毒1型(HIV-I) 的進入。已經發(fā)現ADlOl通過獼猴CCR5抑制HIV-I進入，而SCH-C不能。在人與獼猴共同受體形式之間存在差異的8個殘基中，僅有一個，即甲硫氨酸-198可以導致獼猴CCR5 對SCH-C的抑制作用不敏感。198為位于CCR5跨膜(TM)螺旋5中并且不位于涉及TM螺旋1、2、3和7中的殘基的ADlOl和SCH-C的上述確定的結合位點內?；贑CR5中的氨基酸取代研究提示接近198位殘基的CCR5區(qū)可以影響該受體的構象狀態(tài)(Billick等，2004， J. Virol. ,78(8) ,4134)。調節(jié)趨化因子受體活性的化合物的鑒定代表了用于治療與趨化因子受體活性相關的疾病的藥物活性劑研發(fā)要求的理想藥物設計手段。本發(fā)明的化合物有助于滿足這些和其它要求。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或前體藥物，其中本文提供了構成成員。本發(fā)明進一步提供了包括通式I化合物和藥物上可接受的載體的組合物。本發(fā)明進一步提供了調節(jié)趨化因子受體活性的方法，包括使所述的趨化因子受體接觸通式I的化合物。本發(fā)明進一步提供了治療與患者趨化因子受體表達或活性相關的疾病的方法，包括給予該患者治療有效量的通式I的化合物。本發(fā)明進一步提供了治療患者HIV感染的方法，包括給予該患者給予治療有效量的通式I的化合物。本發(fā)明進一步提供了本文所述的化合物在療法中的應用。本發(fā)明進一步提供了本文所述的化合物在制備用于療法的藥物中的應用。詳細描述化合物本發(fā)明特別提供了通式I的化合物
權利要求
1.通式I的化合物
2.權利要求1所述的化合物，其中W為
3.權利要求1所述的化合物，其中W為
4.權利要求1所述的化合物，其中V為CR5。
5.權利要求1所述的化合物，其中X為CR2。
6.權利要求1所述的化合物，其中Y為CR3。
7.權利要求1所述的化合物，其中Z為CR4。
8.權利要求1所述的化合物，其中X為CR2；Y為CR3 ；且Z為CR4。
9.權利要求1所述的化合物，其中V為CR5,X為CR2 ;Y為CR3 ；且Z為CR40
10.權利要求1所述的化合物，其中RA、RA1、RB和Rbi各自獨立為H、0H、鹵素、Cp6烷基、 (V6鏈烯基、Cp6炔基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基或Cp6鹵代烷氧基。
11.權利要求1所述的化合物，其中Ra、Rai> Rb和Rbi各自獨立為H、OH或CV6烷氧基。
12.權利要求1所述的化合物，其中Ra、Ra1、Rb和Rbi各自獨立為H或0H。
13.權利要求1所述的化合物，其中R1為Cp6烷基、Cp6羥基烷基、-(Cch6烷基)-0-((V6 烷基)或雜環(huán)基。
14.權利要求1所述的化合物，其中R1為Cp6烷基。
15.權利要求1所述的化合物，其中R1為丙-2-基。
16.權利要求1所述的化合物，其中R5和R6之ー不為H。
17.權利要求1所述的化合物，其中R5和R6之ー為CV4鹵代烷基。
18.權利要求1所述的化合物，其中R6為C"鹵代烷基。
19.權利要求1所述的化合物，其中R6為CF3。
20.權利要求1所述的化合物，其中R7為H。
21.權利要求1所述的化合物，其中R8為Ch烷氧基或CV3鹵代烷氧基。
22.權利要求1所述的化合物，其中R8為Cu烷氧基。
23.權利要求1所述的化合物，其中R8為甲氧基。
24.權利要求1所述的化合物，其中R8為乙氧基。
25.權利要求1所述的化合物，其中R9和R9’均為H。
26.權利要求1所述的化合物，具有通式Ia
27.權利要求1所述的化合物，具有通式lb、Ic或Id
28.權利要求1所述的化合物，具有通式Ie或If
29.權利要求1所述的化合物，具有通式Ig
30.權利要求1所述的化合物，具有通式讓或Ii
31.權利要求1所述的化合物，選自N-[(1R，3S)_3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪_1_基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙氧基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-( {4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪_1_基}羰基) 環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；^[(1札3幻-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-l-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3 -3-異丙基-3-( {4-[5-(三氟甲基)吡啶_3_基]哌嗪基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N- {(1R，3S) -3-異丙基-3- [ (4-苯基-3，6- 二氫吡啶_1 (2H)-基)羰基]環(huán)戊基} _3_甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；1-({(1S，3R)-1-異丙基-3-[(3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]環(huán)戊基}羰基)-4-苯基哌啶-4-醇；1-({(1S，3R)-1-異丙基-3-[(3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]環(huán)戊基}羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇；1-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇；1-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲氧基四氫-2H-吡喃_4_基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4- -(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇N- ((1R，3S) -3-異丙基-3- {[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫吡啶_1 (2H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N- ((1R，3S) -3-異丙基-3- {[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氫吡啶_1 (2H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙氧基-N-((1R，3S)_3-異丙基-3-U4-[3-(三氟甲基)苯基]_3，6_ 二氫吡啶-1 (2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)_3-異丙基-3-114-(三氟甲基)-3 ‘，6 ‘ -二氫 _2，4'-聯吡啶-1' (2' H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)_3-異丙基 _3-{[5-(三氟甲基)_3 ‘，6 ‘ -二氫 _3，4 ‘-聯吡啶-1' (2' H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；^[(1札3幻-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-l-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；^[(1札3幻-3-異丙基-3-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-l-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)_3-異丙基-3-(4- -(三氟甲基)嘧啶_4_基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)_3-異丙基-3-(4- -甲基-4-(三氟甲基)批啶_2_基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；GR)-N-[(1R，3S)_3-異丙基-3-(4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；2-[(lR，3S)-3-[(3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1- -[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；2-[(lR，3S)-3-[(4R)-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基-1-(4-W-(三氟甲基) 嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；2- [ (1S，3 -3- [ (3-甲氧基四氫-2H-吡喃_4_基)氨基]-1- [6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；N-[(1S，3S)_3-乙基-3-(4- -(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)_3-乙基-3-(4-W-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1S，3S)_3-乙基-3-(4- -(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)_3-甲基-3-(4-W-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌嗪基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R) -3-甲氧基-N- [ (1R，3S) -3- (2-甲氧基乙基)_3_ (4- [4-(三氟甲基)吡啶-2-基] 哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；3-甲氧基-N-[(lS，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-344-[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；GR)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-[4-(三氟甲基)批啶_2_基]哌嗪+基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；GR)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-[4-(三氟甲基)嘧啶_2_基]哌嗪+基羰基)環(huán)戊基]-3-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-3-甲氧基-N-[(1R，3 -3-(甲氧基甲基)-3-(4- -(三氟甲基)吡啶_2_基] 哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R) -3-甲氧基-N-[ (1R，3S) -3-(甲氧基甲基)_3_ (4-[4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基] 哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R) -3-甲氧基-N- [ (1R，3S) -3- [ (3R)-四氫呋喃 _3_ 基]-3- (4- [4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；和(4R)-3-甲氧基4-[(11 ，35)-3-[(310-四氫呋喃 _3_ 基]-3-(4- -(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；或其藥物上可接受的鹽。
32.組合物，包括權利要求1-31中任一項的化合物和藥物上可接受的載體。
33.調節(jié)趨化因子受體活性的方法，包括使所述的趨化因子受體接觸權利要求1-31任一項的化合物。
34.權利要求33所述的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR2或CCR5。
35.權利要求33所述的方法，其中所述的調節(jié)為抑制。
36.權利要求33所述的方法，其中所述的化合物抑制CCR2和CCR5。
37.治療患者中與趨化因子受體表達或活性相關的疾病的方法，包括給予所述的患者治療有效量的權利要求1-31中任一項的化合物。
38.權利要求37所述的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR2或CCR5。
39.權利要求37所述的方法，其中所述的疾病為炎性疾病。
40.權利要求37所述的方法，進一步包括給予抗炎藥。
41.權利要求40所述的方法，其中所述的抗炎藥為抗體。
42.權利要求37所述的方法，其中所述的疾病為免疫障礙。
43.權利要求37所述的方法，其中所述的疾病為類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、狼瘡、多發(fā)性硬化、神經性疼痛、移植排斥、糖尿病或肥胖。
44.權利要求37所述的方法，其中所述的疾病為癌癥。
45.權利要求44所述的方法，其中所述的癌癥以與腫瘤相關的巨噬細胞為特征。
46.權利要求44所述的方法，其中所述的癌癥為乳腺癌、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
47.權利要求37所述的方法，其中所述的疾病或病癥為病毒感染。
48.權利要求47所述的方法，其中所述的病毒感染為HIV感染。
49.治療患者HIV感染的方法，包括給予所述的患者治療有效量的權利要求1-31中任一項的化合物。
50.權利要求49所述的方法，進一步包括同時或依次給予至少一種抗病毒藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為趨化因子受體調節(jié)劑的3-氨基環(huán)戊烷甲酰胺類，具體涉及通式I的化合物，它們?yōu)橼吇蜃邮荏w的調節(jié)劑。本發(fā)明的化合物及其組合物用于治療與趨化因子受體表達和/或活性相關的疾病。
文檔編號A61K31/496GK102382088SQ201110252178
公開日2012年3月21日 申請日期2005年6月27日 優(yōu)先權日2004年6月28日
發(fā)明者B·W·邁特卡夫, J·戈蘭恩, M·夏, 馮皓, 曹敢峰, 薛楚標, 鄭長勝 申請人:因賽特公司