專利名稱：包含減少量的低聚物的聚烷撐二醇的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及聚烷撐二醇組合物及制備該組合物的方法。更特別地，本文中所描述的聚乙二醇組合物具有減少濃度的低分子量低聚物。
背景技術(shù)：
聚乙二醇(PEG)被用于大范圍的應(yīng)用，包括但不限制于，賦形劑、增塑劑、軟化齊U、濕潤劑、軟膏、上光劑、紙張涂層、潤滑劑、化妝品和藥品的基底、溶劑、粘合劑、金屬和橡膠處理、和食品及動(dòng)物飼料添加劑。PEG在藥品應(yīng)用中的某些特殊應(yīng)用包括，例如，形成 PEG-藥品結(jié)合，治療新生兒呼吸窘迫綜合癥，治療便秘，治療兒童大便失禁，和診斷并治療腸胃疾病。通常通過堿催化的開環(huán)聚合環(huán)氧乙烷而制備聚乙二醇。通過添加環(huán)氧乙烷至二醇中并在催化劑的存在下引發(fā)反應(yīng)。該方法形成聚乙二醇聚合物的多分散混合物，具有以目標(biāo)分子量為中心的泊松(Poisson)分布。例如，PEG 400具有約400的數(shù)均分子量，但包含從乙二醇到更高分子量的低聚物的分布；然而，當(dāng)合計(jì)檢測這些分子量時(shí)，數(shù)均分子量將為 400或約400。通常希望數(shù)均分子量對(duì)于小于1000克/摩爾的標(biāo)示值時(shí)在標(biāo)示標(biāo)稱值的5 % 以內(nèi)，對(duì)于介于1000克/摩爾至7000克/摩爾的標(biāo)示值，在標(biāo)示標(biāo)稱值的10%以內(nèi)，對(duì)于大于7000克/摩爾的標(biāo)示值，在標(biāo)示標(biāo)稱值的12. 5%之內(nèi)。雖然在特別的聚乙二醇組合物中的大部分低聚物具有接近數(shù)均分子量的分子量， 組合物通常也包含顯著濃度的低分子量種類。并且雖然高分子量聚乙二醇分子在體內(nèi)顯示為惰性，低分子量聚乙二醇聚合物可與人體(特別是肝臟)互相作用。因此，對(duì)于具有1000 克/摩爾或更小分子量的聚乙二醇，低分子量種類例如乙二醇和二乙二醇的濃度在美國藥典(United States Pharmacopeia)中被指定為0. 25% (2, 500ppm)或更小，以用于活體領(lǐng)域。由于這些低分子量聚乙二醇分子可與身體互相作用，具有減少濃度低分子量種類的聚乙二醇是有用的。

發(fā)明內(nèi)容
在本文中描述的本發(fā)明的實(shí)施方案包括制備具有減少低分子量低聚物的聚烷撐二醇組合物的方法。在某些實(shí)施方案中，該方法包括提供催化劑和引發(fā)劑；提供烯化氧；和維持反應(yīng)溫度和水的濃度在足夠的水平以提供具有從約3000至約10，000克/摩爾數(shù)均分子量的聚烷撐二醇組合物，其中該組合物的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度小于約400ppm。在其它實(shí)施方案中，該方法包括提供催化劑和引發(fā)劑；提供烯化氧；和維持水的濃度至足以提供聚烷撐二醇組合物的水平，該聚烷撐二醇組合物具有從約3000至約10，000克/摩爾的數(shù)均分子量，并包含小于約90ppm的具有小
4于或等于460克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，其中在不進(jìn)行進(jìn)一步加工以除去具有小于約460克/摩爾分子量的低聚物的情況下獲得該組合物。本發(fā)明的其它實(shí)施方案涉及具有減少低分子量低聚物濃度的聚乙二醇組合物。在某些實(shí)施方案中，該組合物具有從約4000至約10，000克/摩爾的數(shù)均分子量并包含約 400ppm或更小的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物第一總低聚物濃度，以及小于約50ppm的所有具有小于或等于240克/摩爾分子量的低聚物第二總低聚物濃度。在本發(fā)明的再其它實(shí)施方案中，具有大于約0.50克/立方厘米體積密度的聚乙二醇組合物具有從約3000至約10，000克/摩爾，特別是約3000克/摩爾至約4000克/摩爾的數(shù)均分子量，其包含小于約400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物第一總低聚物濃度，和包含小于約50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。本文中描述的某些組合物是具有從約3000至約10，000克/摩爾數(shù)均分子量的聚乙二醇，其中該組合物包含小于約400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物第一總低聚物濃度，以及小于約50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度，并包含大于0. 1克水/1.0克聚乙二醇。在其他實(shí)施方案中，本文的聚烷撐二醇組合物具有從約3000至約10，000克/摩爾，特別是4000至9000克/摩爾的數(shù)均分子量，并包含小于約90ppm的具有小于或等于460 克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，其中在不進(jìn)行進(jìn)一步加工以除去具有小于約460克/摩爾分子量的低聚物的情況下獲得該組合物。在本文中所描述的某些方法和組合物中，組合物具有從約3000至約4000克/摩爾的數(shù)均分子量。在其它實(shí)施方案中，數(shù)均分子量從約4000至約5000克/摩爾。在再其它實(shí)施方案中，數(shù)均分子量從約5000至約7000克/摩爾。在還其它實(shí)施方案中，數(shù)均分子量從約7000至約9000克/摩爾。某些方法和組合物的特征也在于一個(gè)或多個(gè)本文所描述的其它特征。例如，在某些實(shí)施方案中，通過本文所述方法制備的組合物可包含具有小于約1毫米的平均顆粒尺寸的固體產(chǎn)品。某些實(shí)施方案的特征在于不存在或沒有抗氧化劑的需求。本文所提供的某些組合物特別適用于藥物應(yīng)用。


應(yīng)通過下列具體描述并結(jié)合附圖理解本發(fā)明的實(shí)施方案。參考下文描述并結(jié)合附圖，其中圖1比較了通過傳統(tǒng)方法制備的具有約3350分子量的聚乙二醇的低分子量低聚物濃度曲線和本發(fā)明實(shí)施方案的具有3350分子量的聚乙二醇組合物的低分子量低聚物濃度曲線。圖2比較了通過傳統(tǒng)方法制備的具有約3350分子量的聚乙二醇的大部分低分子量低聚物濃度曲線和本發(fā)明實(shí)施方案的具有3350分子量的聚乙二醇組合物的大部分低分子量低聚物濃度曲線。
具體實(shí)施例方式
5
定義
在下文描述中，不管“約”或“大約”是否與其結(jié)合使用，所有本文公開的數(shù)值均為大約值。其可以以1^^2^^5%,以及有時(shí)，10至20%而改變。當(dāng)公開具有下限RL和上限 Ru的數(shù)值范圍時(shí)，任何落入該范圍的數(shù)值均被特別公開。特別的，在范圍內(nèi)的下列數(shù)值被特別公開=R = RL+k* (Ru-Rl)，其中k是從1 %至100%的變量，以1 %為增量，即，k是1 %、2%、
3%,4%,5%......50%,51%,52%......95%,96%,97%,98%,99%^ 100%。另夕卜，
由兩個(gè)R(如上所定義)數(shù)值定義的任何數(shù)值范圍也被特別公開。在一方面，本發(fā)明提供具有低濃度聚乙二醇低分子量低聚物的聚乙二醇組合物。 聚乙二醇低分子量低聚物是屬于聚乙二醇家族的成員，但是其具有低分子量。例如二乙二醇和三乙二醇是聚乙二醇的低分子量低聚物，其有時(shí)分別被稱作聚乙二醇的二聚物和三聚物。在本文中通常提及低聚物的特征分子量，例如五聚物和十聚物可被分別認(rèn)定為238克 /摩爾和458克/摩爾的低聚物。當(dāng)把術(shù)語分子量應(yīng)用于具有分子量分布的組合物時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)報(bào)道值小于1000 克/摩爾時(shí)，數(shù)均分子量在對(duì)于聚乙二醇的報(bào)道標(biāo)稱值的5%之內(nèi)，當(dāng)報(bào)道值介于1000和 7000克/摩爾時(shí)，數(shù)均分子量在其10%之內(nèi)，當(dāng)報(bào)道值大于7000克/摩爾時(shí)，數(shù)均分子量在其12. 5%之內(nèi)。例如，被描述為具有3350克/摩爾數(shù)均分子量的聚合物組合物應(yīng)按字面意思解釋為涵蓋具有從3015克/摩爾至約3685克/摩爾數(shù)均分子量的組合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供聚烷撐二醇組合物，例如具有從約3000克/摩爾至約10，000克/摩爾數(shù)均分子量的聚乙二醇，其包含小于約400ppm的具有小于或等于812 克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度。在某些實(shí)施方案中，第一總低聚物濃度小于約350ppm、275ppm、200ppm、或lOOppm。在其它組合物中，該第一總低聚物濃度甚至更低。某些組合物的特征也在于第二總低聚物濃度。在某些組合物中，具有小于約50ppm 的具有240克/摩爾或更小分子量的所有低聚物。其它組合物具有甚至更低的所有該低聚物的濃度。例如，某些組合物可具有小于約40ppm，小于約30ppm，小于約20ppm，小于約 lOppm，或小于約5ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物。組合物的特征也在于第三總低聚物濃度。因此，某些組合物包含小于約1500ppm 的具有1472克/摩爾或更小分子量的所有低聚物。在某些實(shí)施方案中，該組合物包含小于約1400ppm，小于約1250ppm，小于約lOOOppm，小于約750ppm，小于約500ppm，或小于約 IOOppm的所有該低聚物。特別的組合物包含第一、第二或第三總低聚物濃度的所需組合。例如，某些組合物包含小于約400ppm的具有812克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度， 小于約50ppm的具有240克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度，和小于約1500ppm的具有1472克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第三總低聚物濃度。某些組合物具有小于約275ppm的具有812克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度和小于約50ppm的具有240克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。在另一方面，在沒有一個(gè)或多個(gè)處理或后反應(yīng)步驟(被設(shè)計(jì)用于除去具有460克 /摩爾或更小分子量的低聚物)的情況下獲得本文所提供的某些組合物。因此，在沒有一
6個(gè)或多個(gè)所述步驟的情況下獲得的某些聚乙二醇組合物具有小于約90ppm的所有該低聚物的第一總低聚物濃度。其它組合物包含小于約85ppm，小于約80ppm，小于約75ppm，小于約70ppm,小于約60ppm,小于約50ppm,小于約40ppm,小于約30ppm,小于約20ppm,小于約 IOppm或小于約5ppm的具有460克/摩爾或更低分子量的所有低聚物。在沒有進(jìn)一步處理以除去低分子量低聚物的情況下獲得的特別組合物也包含低濃度的其它低聚物。例如，在沒有進(jìn)一步處理的情況下獲得的組合物也包含小于約50ppm 的具有240克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。在某些組合物中， 具有240克/摩爾或更小分子量的低聚物的總濃度可小于約40ppm，小于約30ppm，小于約 20ppm，小于約lOppm，或小于約5ppm。在沒有進(jìn)一步處理的情況下獲得的其它聚乙二醇組合物的特征在于低水平的具有1472克/摩爾或更小分子量的低聚物。因此，某些具有小于約90ppm的具有460克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度的組合物也具有小于約1500ppm的具有1472克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第三總低聚物濃度。在某些組合物中，具有小于或等于1472克/摩爾分子量的所有低聚物的總濃度為小于約1400ppm，小于約1250ppm，小于約lOOOppm，或小于約750ppm。在某些實(shí)施方案中，具有小于或等于1472克/摩爾分子量的所有低聚物的總濃度為小于約500ppm，小于約250ppm， 或小于約lOOppm。雖然本文的組合物可具有任何所需的3，000至10，000克/摩爾范圍內(nèi)的分子量， 上文描述的特別的組合物具有從約3000克/摩爾至約4000克/摩爾，優(yōu)選約3350克/摩爾的數(shù)均分子量。某些組合物具有從4000克/摩爾至7000克/摩爾的分子量。在某些實(shí)施方案中，具有上述低聚物濃度的組合物也具有從約4000克/摩爾至約5000克/摩爾，更特別是4000克/摩爾至約4400克/摩爾的數(shù)均分子量。在其他實(shí)施方案中，數(shù)均分子量從約5000克/摩爾至約7000克/摩爾，特別從約4750克/摩爾至約6000克/摩爾，更特別從約4750克/摩爾至約5250克/摩爾，甚至更特別為約5000克/摩爾。在其它實(shí)施方案中，組合物的數(shù)均分子量從約7000克/摩爾至約9000克/摩爾，特別從約7500克/摩爾至約8500克/摩爾。某些優(yōu)選的組合物具有約8000克/摩爾的數(shù)均分子量?？墒褂妹绹幍鋫?cè)國家處方23 (由美國藥典協(xié)會(huì)有限公司(theUnited States Pharmacopeial Convention, Inc.)出版)中所述的方法測定數(shù)均分子量和低聚物濃度，以測量聚乙二醇的平均分子量?？赏ㄟ^分析聚乙二醇的3，5-二硝基苯甲酰氯衍生物確定低分子量低聚物的濃度。將衍生物樣品注射至HPLC(高效液相色譜)系統(tǒng)，以分離和隨后通過UV光譜檢測。使用乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和五乙二醇標(biāo)樣的光譜響應(yīng)、 分子量、和保持時(shí)間以計(jì)算該分析的摩爾響應(yīng)因子。不考慮分子量和總低聚物濃度，本發(fā)明的某些聚乙二醇組合物可包含具有小于約 1毫米平均顆粒尺寸的固體顆粒。在某些實(shí)施方案中顆粒尺寸的下限可為約1微米，約5微米，約20微米，約50微米，100微米，500微米，或約1000微米。在某些實(shí)施方案中，平均粒子尺寸的上限可以具有以下值約100微米，200微米，500微米，或約1000微米?？蓮氖匈彽募す庋苌溲b置例如Malvern S 顆粒尺寸分析器確定平均顆粒尺寸。顆粒的特征也在于其尺寸分布。如本文所使用的術(shù)語"Dltl”、"D5tl”和"D9tl”分別表示通過用于分析干燥顆粒的Malvern S 顆粒尺寸分析器而確定的標(biāo)準(zhǔn)顆粒尺寸分布的對(duì)數(shù)百分點(diǎn)。
7
本發(fā)明的某些組合物可包含具有從約1微米至約1，000微米的D5tl值的顆粒，盡管在某些實(shí)施方案中D5tl值可落入該范圍以外。在某些實(shí)施方案中，D5tl可介于約50微米和約 500微米之間。在其它實(shí)施方案中，D5tl值可為約100微米，約200微米，約300微米，或約 400微米。在再其它實(shí)施方案中，D5tl值可為約10微米，約25微米，約50微米，或約75微米?？赏ㄟ^其跨度描述顆粒尺寸的寬或窄。跨度定義為(D9tl-DltlV(D5tl)。某些組合物可包含具有約0. 8至約3. 0跨度的顆粒。在某些實(shí)施方案中，跨度可為約1. 2，約1. 3，約1. 4， 或約1.5。在其它實(shí)施方案中，顆粒的跨度可為約1.6，或約1.8，約2.0，約2. 2，或約2. 5。 在還其它實(shí)施方案中，顆粒的跨度可為小于約2. 0，小于約1. 8，或小于約1. 6。也可制備其它組合物，其中顆粒的跨度為小于約1. 5，約1. 3，或約1. 1。所需跨度隨應(yīng)用而變化。選擇地或另外地，某些本文所述的固體組合物具有所需的體積密度。本文所述的某些固體聚乙二醇組合物的體積密度大于約0. 50，通常大于0. 52，或0. 55克/立方厘米。 在其它實(shí)施方案中，體積密度可為約0. 60，約0. 65，約0. 68，約0. 70，約0. 75或約0. 80克 /立方厘米。通常，體積密度不超過約1.1克/立方厘米。在某些實(shí)施方案中，密度小于約 0. 95克/立方厘米，小于約0. 90克/立方厘米，小于0. 85克/立方厘米，小于0. 80克/ 立方厘米，小于0. 75克/立方厘米，小于0. 70克/立方厘米，或小于0. 65克/立方厘米。 通常，體積密度從約0. 50克/立方厘米至約0. 75克/立方厘米?？梢酝ㄟ^美國藥典，方法 616，名為“BulkDensity and Tapped Density”測量聚乙二醇組合物的體積密度。因此，如果在材料中存在結(jié)塊，足夠完成測試的材料的量應(yīng)通過1.00毫米(第18號(hào))篩網(wǎng)以破碎在儲(chǔ)存期間形成的結(jié)塊。以0. 的精度，不通過傾注壓緊，通過添加約100克測試材料M 或使用抹刀將其小心傳送至干燥250毫升圓筒測定體積密度。對(duì)于本文的組合物，通常約 80至90克適合填充圓筒。在不壓緊的情況下將粉末小心抹平，如有必要，并讀取不穩(wěn)定的外觀體積Vo至最近的刻度單位。通過下式計(jì)算體積密度(克/毫升)(M) / (Vo)。通常重復(fù)測定并通常需要統(tǒng)計(jì)學(xué)方法以測定該性能?？赏ㄟ^任何合適的方法制備本文所述的組合物。一種該方法包含提供催化劑和引發(fā)劑；提供烯化氧；和維持反應(yīng)溫度和水的濃度至足以提供具有從約3000至約10，000克 /摩爾數(shù)均分子量的聚乙二醇組合物的水平，其包含小于約400ppm的具有812克/摩爾或更小分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，和小于約50ppm的具有小于或等于240克 /摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備具有減少低分子量低聚物的聚烷撐二醇組合物的方法包括提供催化劑和引發(fā)劑；提供烯化氧；和維持溫度和水的濃度至足以提供具有從約3000 至約10，000克/摩爾數(shù)均分子量的聚乙二醇組合物的水平，其包含小于約90ppm的具有小于或等于460克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，其中該方法不含有除去具有小于或等于約460克/摩爾分子量的低聚物的反應(yīng)后處理步驟。不希望受限于任何特定理論，申請(qǐng)人相信水在反應(yīng)物中的存在促進(jìn)了低分子量低聚物的形成。通過催化劑或其它污染的形式被引入引發(fā)劑中的水被乙氧基化以形成低分子量低聚物。特別地，水在高分子量引發(fā)劑(或在乙氧基化的最后階段)中的存在被認(rèn)為對(duì)低分子量低聚物的分布具有顯著影響。令人驚訝地，水作為二醇引發(fā)劑中的雜質(zhì)，其影響隨著引發(fā)劑的分子量接近最終
8產(chǎn)物的分子量而增加。因此，在本文方法的實(shí)施方案中，應(yīng)小心控制將水引入高分子量引發(fā)劑中。在特別的實(shí)施方案中，應(yīng)在引發(fā)劑具有相對(duì)低分子量時(shí)添加水(例如來自催化劑溶液的水)。對(duì)于最終組合物的分子量確定相對(duì)低分子量。因此，當(dāng)所需組合物的分子量為例如3350克/摩爾而不是8000克/摩爾時(shí)，應(yīng)控制水的反應(yīng)點(diǎn)也將不同。除了被提供催化劑，水也可出現(xiàn)為烯化氧特別是環(huán)氧乙烷中的雜質(zhì)。象從催化劑引入的水，存在于烯化氧中的水在乙氧基化的后階段導(dǎo)致低分子量的低聚物。因此，在某此實(shí)施例中，提供烯化氧包括提供具有小于約IOOppm水的烯化氧。在其它實(shí)施方案中，烯化氧包括小于約50ppm，特別小于約IOppm的水。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，將水的水平控制在表1中所列出的一個(gè)或多個(gè)水平之下。例如，在聚乙二醇具有1000克/摩爾分子量的時(shí)間，如果最終組合物的所需分子量為3350克/摩爾時(shí)，反應(yīng)器中或反應(yīng)混合物中水的水平被維持在0. 14%以下。同樣，如果最終組合物的所需分子量為8000克/摩爾時(shí)，當(dāng)組合物具有1000克/摩爾分子量時(shí)，反應(yīng)器或反應(yīng)混合物中水的量被維持在1. 5重量％以下。表 權(quán)利要求
1.一種聚烷撐二醇組合物，其具有從4000至10，000克/摩爾的數(shù)均分子量，包含小于 400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚烷撐二醇組合物，其中聚烷撐二醇組合物是聚乙二醇組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩爾分子量的所有低聚物的第三總低聚物濃度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中數(shù)均分子量為4000至5000克/摩爾。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中數(shù)均分子量為5000至7000克/摩爾。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中數(shù)均分子量為7000至9000克/摩爾。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度為小于275ppm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩爾分子量的所有低聚物的第三總低聚物濃度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中數(shù)均分子量為4000至7000克 /摩爾。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中組合物具有固體產(chǎn)品形式且具有大于0. 50克/立方厘米的體積密度。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚烷撐二醇組合物，其中組合物具有固體產(chǎn)品形式且具有小于1毫米的平均顆粒尺寸。
12.—種固體聚乙二醇組合物，其具有大于0. 50克/立方厘米和小于0. 95克/立方厘米的體積密度，和從3000至10，000克/摩爾的數(shù)均分子量，包含小于400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體聚乙二醇組合物，其中平均顆粒尺寸為小于1毫米。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的固體聚乙二醇組合物，其具有小于1500ppm的具有小于或等于1472克/摩爾分子量的所有低聚物的第三總低聚物濃度。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的固體聚乙二醇組合物，其中數(shù)均分子量為3000至 4000克/摩爾。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的固體聚乙二醇組合物，其中數(shù)均分子量為4000至5000克/摩爾。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的固體聚乙二醇組合物，其中數(shù)均分子量為5000至 7000克/摩爾。
18.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的固體聚乙二醇組合物，其中數(shù)均分子量從7000至 9000克/摩爾。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或12所述的組合物，其中組合物基本不含抗氧化劑。
20. 一種聚乙二醇組合物，其具有從3000至10，000克/摩爾的數(shù)均分子量，包含小于 400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度，并包含大于0. 1克水/1. 0克聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含減少量的低聚物的聚烷撐二醇。本發(fā)明涉及一種聚烷撐二醇組合物，其具有從4000至10,000克/摩爾的數(shù)均分子量，包含小于400ppm的具有小于或等于812克/摩爾分子量的所有低聚物的第一總低聚物濃度，以及小于50ppm的具有小于或等于240克/摩爾分子量的所有低聚物的第二總低聚物濃度。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102391493SQ20111022761
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2006年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年2月3日
發(fā)明者B·A·巴爾納, D·A·威爾遜, P·T·瓦里, R·K·湯普森 申請(qǐng)人:陶氏環(huán)球技術(shù)有限責(zé)任公司