專利名稱：一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復(fù)方藥效化學(xué)反應(yīng)因化學(xué)成分太多，暫時(shí)還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。 我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要做的工作。侯氏黑散處方來源于《金匱要略》卷上。該方的藥物組成為菊花40分，白術(shù)10分，細(xì)辛3分,獲茶3分,牡販3分，桔梗8分，防風(fēng)10分,人參3分,帆石3分,黃岑5分，當(dāng)歸3分，干姜3分,彎3分,桂枝3分。用法上為散。每服方寸匕，酒送下,每日I次,初服20日，溫酒調(diào)服。常宜冷食60日止。藥積在腹中不下也，熱食即下矣，冷食自能助藥力。功用驅(qū)風(fēng)除熱，通經(jīng)活絡(luò)。主治大風(fēng)四肢煩重，風(fēng)癲，中風(fēng)癱瘓。目前臨床將本方廣泛運(yùn)用于痹證、中風(fēng)、頑麻、癇證、狂證、頭痛、眩暈等多種與風(fēng)邪有關(guān)的疾病，療效卓著。此方臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)具有降血壓、降血脂、改善血液流變性，加快血流速度，改善微循環(huán)等作用，有臨床報(bào)道該方治療美尼爾氏綜合征、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、支氣管哮喘等疾病，亦取得良好效果。方論本證為陽氣不足，大風(fēng)直中臟腑所致。病位主要在脾，病勢卻在欲化熱而尚未化熱之際，故四肢煩重與心中惡寒不足并見?！渡蜃⒔饏T要略》云“直侵肌肉臟腑，故為大風(fēng)，邪困于脾，則四肢煩重，陽氣虛而未化熱，則心中惡寒不足”。用侯氏黑散其玄機(jī)主要在于補(bǔ)脾胃、祛風(fēng)邪。試用白術(shù)、茯苓、人參、干姜以補(bǔ)脾益氣；菊花、防風(fēng)、細(xì)辛、桂枝以祛風(fēng)散邪。特別重用菊花，以能并去內(nèi)外之風(fēng)邪也；當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，此“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”之義；桔梗、礬石降氣化痰，以使風(fēng)邪無所戀；黃芩、牡蠣清熱斂陰，以制風(fēng)邪之所散。全方藥味雖多而不雜，配伍雖繁而嚴(yán)謹(jǐn)，可謂步步為營，絲絲入筘。
景岳論治中風(fēng)，首推侯氏黑散。方中菊花清頭明目，占全方比例40% ;礬石燥濕祛痰滌痰，因其末色黑，故名黑散。該方中菊花、黃芩清頭胸之熱、肝經(jīng)之火，配合潛降虛陽的牡蠣，共奏清肝潛陽之功效；礬石滌痰排垢，配合桂枝有升有降，祛經(jīng)絡(luò)之痰；防風(fēng)、桂枝、細(xì)辛搜散陰寒，祛風(fēng)通絡(luò)，溫陽通脈；茯苓、白術(shù)、干姜溫中健脾勝濕；人參、當(dāng)歸、川芎活血祛瘀通絡(luò)。全方治寒、治熱、治虛、治實(shí)各有所為；治風(fēng)、治痰、治血、治痹、治火，中風(fēng)之術(shù)盡矣。故臨床用其辨證加味治療腦梗塞療效滿意。各家論述I.《醫(yī)方集解》:此手太陰、少陰、足厥陰藥也。菊花秋生，得金水之精，能制火而平木，木平則風(fēng)息，火降則熱除，故以為君；防風(fēng)、細(xì)辛以祛風(fēng)；當(dāng)歸、川芎以養(yǎng)血；人參、白術(shù)以補(bǔ)氣；黃芩以清肺熱，桔梗以和膈氣，茯苓通心氣而行脾濕，姜、桂助陽分而達(dá)四肢，牡蠣、白礬酸斂澀收，又能化頑痰，加酒服者，以行藥勢也。2.《張氏醫(yī)通》方中用菊花四十分為君，以解心下之蘊(yùn)熱；防、桂、辛、桔以升發(fā)腠理；參、苓、白術(shù)以實(shí)脾杜風(fēng)；芎、歸以潤燥熄火；牡蠣、礬石，以固澀腸胃，使參術(shù)之性留積不散，助其久功；干姜、黃芩，一寒一熱，寒為風(fēng)之響導(dǎo)，熱為火之反間。用溫酒服者，令藥性·走表以開其痹也。郭雍曰黑散本為滌除風(fēng)熱，方中反用牡蠣、礬石止?jié)?，且令冷食，使藥積腹中，然后熱食，則風(fēng)熱痰垢與藥漸而下之也。3.《醫(yī)方論》:此方劉宗厚與喻嘉言俱謂其風(fēng)藥太多，不能養(yǎng)血益筋骨；汪(i刃I)庵謂用此方者，取效甚多。各執(zhí)一見。予謂方中四物咸備，不可謂無血藥也。若中風(fēng)初起表邪重者，用之尚可取效，然石膏、細(xì)辛二味，必須減去。臨床應(yīng)用尚XX，男，60歲?；颊呱眢w肥胖，患高血壓十余年，收縮壓經(jīng)常波動在190-220mmHg之間。自覺頭昏，手足麻木，步履艱難。近一年多來，語言澀滯，行動遲呆。經(jīng)常服用“脈通”、“降壓靈”等藥品，但只能將血壓暫時(shí)降低，停藥后即又回升。后給于侯氏黑散共180克，研為細(xì)末，涼開水送下，日服二次，共服半月，服完后血壓降至180/120mmHg。此后患者對此藥頗具信心，長期服用，血壓一直穩(wěn)定到160-1 IOmmHg之間。結(jié)語1、高血壓病是慢性疾患，非短時(shí)間能治愈。如證狀不太迫切時(shí)，可將本方研為散劑，日服12-15克，緩緩收功，以資鞏固療效。如病情嚴(yán)重，刻不容緩時(shí)，除配合西藥降壓外，可將此方用水煎服，菊花量可用60克，其它藥按比例類推。美尼爾氏綜合征患者，男，42歲，機(jī)關(guān)干部。2002年5月8日晨3時(shí)許，因連續(xù)I周飲酒熬夜，而突發(fā)頭暈、目眩，伴耳鳴、惡心。急來我院急診，初診為“美尼爾氏綜合征”，予低分子右旋醣酐、步復(fù)邁等擴(kuò)血管藥物治療后，癥狀暫時(shí)控制，但I(xiàn)天后即復(fù)發(fā)，故求中醫(yī)治療。刻診頭暈、眼花、耳鳴、胸悶、惡心、乏力、四肢麻木、語聲低微、汗出不止、惡風(fēng)、手足欠溫，舌質(zhì)淡、苔白、脈浮大。證屬肝腎虧虛、風(fēng)陽上擾而致眩暈。治仿侯氏黑散養(yǎng)血補(bǔ)脾，化痰熄風(fēng)。處方桂枝IOg,菊花15g,白術(shù)15g,獲茶IOg,防風(fēng)IOg,細(xì)辛5g,當(dāng)歸10g，川芎10g，桔梗10g，黃芩10g，牡蠣30g，首烏15g，阿膠15g，黑芝麻15g，白礬研末沖月艮lg。7劑，水煎服。服后眩暈止，諸癥平。繼以杞菊地黃丸養(yǎng)陰滋腎以善其后，并囑其禁酒及勞欲，調(diào)理3個(gè)月未再復(fù)發(fā)。按該患者系中年男子，肝腎陰虛，酒濕生痰，終致風(fēng)、火、痰上擾空竅，發(fā)為眩暈。以往治法常以鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯或天麻鉤藤飲之屬，雖亦可獲一定療效，但藥后常易復(fù)發(fā)。因思腦為髓海，空竅之內(nèi)隧隙頗多，而風(fēng)氣上擾無處不到，難以盡除，必須采用填補(bǔ)空隙之法，方可使空竅之風(fēng)，無隙可乘。故用仲景侯氏黑散養(yǎng)血熄風(fēng)，填補(bǔ)隧隙，佐以首烏、龜板、阿膠、黑芝麻等補(bǔ)腎填精而收全功。慢性結(jié)腸炎患者，女，50歲。自1995年起出現(xiàn)間歇性腹痛、腹瀉，常便中帶血，經(jīng)檢查診斷為慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，曾多次住院治療，予抗生素、激素及藥物灌腸、穴位注射及中藥奢苓白術(shù)散、痛瀉要方、烏梅丸等加減均未見明顯好轉(zhuǎn)，于2003年5月人我科治療。乙狀結(jié)腸鏡檢查腸粘膜上覆蓋灰白色滲出物，腸腔狹窄，管腔內(nèi)見成片的豆粒大小肉芽組織增生，結(jié)腸段消失。癥見腹痛，先痛后瀉，瀉后痛減，情緒激動后加重，矢氣頻做，腸鳴音亢進(jìn)，舌質(zhì)紅，苔薄，脈 弦。證屬肝風(fēng)內(nèi)動，肝氣乘脾，治以平肝熄風(fēng)，培土填塞。予侯氏黑散防風(fēng)30g,白術(shù)30g，菊花IOg,桔梗IOg,人參IOg,獲茶15g,當(dāng)歸IOg,川彎10g，干姜IOg,桂枝15g,細(xì)辛5g,牡蟲厲30g，龍骨30g,赤石脂20g,五味子15g,白帆，研末沖服lg。水煎早晚服。經(jīng)治2個(gè)月，痛瀉便血消失。繼以健脾益氣之法調(diào)之。按《靈樞》曰“賊風(fēng)邪氣之傷人也……不出空竅之中”。而結(jié)腸之中盡是空穴之地，雖治以平熄內(nèi)風(fēng)之劑，但舊風(fēng)雖除而新風(fēng)旋即復(fù)人，無休無止，故病情反復(fù)不愈。治必以填補(bǔ)空竅之劑，使風(fēng)無處可藏，方能切中病機(jī)。故于侯氏黑散中重用防風(fēng)、白術(shù)扶土制木；龍骨、牡蠣、赤石脂驅(qū)風(fēng)堵截，填塞穴竅。正如仲景所云“六十日止，即藥積在腹中不下也?！敝夤芟颊?，女68歲。該患者于20年前被診斷為支氣管哮喘，經(jīng)解痙抗炎及中藥小青龍湯等治愈，一肩未發(fā)。2001年9月出現(xiàn)高血壓，經(jīng)常頭暈、目眩、月鳴，右側(cè)拇指、食指麻木。2個(gè)月后哮喘復(fù)發(fā)，見胎悶、氣喘、頻頻咳嗽，咯白色泡沫樣痰，入夜尤甚，不能平臥，伴心悸、畏寒、汗多、便溏，舌質(zhì)淡、苔薄白脈沉澀，肺部聽診可聞及哮鳴音，X線示雙肺紋理蛇粗。證屬風(fēng)痰壅肺。治以祛風(fēng)解痙，健脾化痰，崇土填白，以祛窠囊之痰，予侯氏黑散加減蒼術(shù)15g,白術(shù)IOg,獲茶15g,人參IOg,干姜IOg,防風(fēng)IOg,萄花IOg,細(xì)辛5g,桂枝IOg,白帆研末沖服lg，桔梗IOg,當(dāng)歸IOg,川彎15g,全蝎I(xiàn)Og,牡販30g。水月服。共進(jìn)服25齊IJ，諸癥悉平，隨訪至今未再發(fā)作。按胸乃陽位，痰為陰邪。氣郁、痰阻、血瘀互為因果，陰據(jù)陽位，潛伏于肺，結(jié)成窠臼而成哮喘的宿根。遵前賢治痰不治窠囊之痰非其治之旨，以崇土填白之侯氏黑散法。偏癱黃泰生醫(yī)案陳某，男，63歲。退休工人，1984年6月27日診?；寄X栓塞，左側(cè)肢體偏癱已二年。由家屬扶持勉強(qiáng)行走。血壓160/90毫米汞柱。神清、語言欠流利，左側(cè)鼻唇溝變淺，左側(cè)上下肢肌張力減弱，呈弛緩型癱瘓。自訴頭昏，全身沉重，畏寒。舌淡紅，體歪、苔薄白，脈沉細(xì)。投以黃芪桂枝五物湯加減。15劑后自覺頭昏稍減，肢體活動稍有進(jìn)步，病側(cè)上肢略能上舉，可柱棍行走，步態(tài)不穩(wěn)，四肢仍覺重著如灌鉛，并惡風(fēng)寒。舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)。血壓150/90毫米汞柱。思《金匱》侯氏黑散可治“大風(fēng)四肢煩重，心中惡寒不足者”。處方牡蠣、丹參各15克，菊花、云苓各12克，桔梗、防風(fēng)、地龍各10克，當(dāng)歸、天麻各6克，黃芪20克，桂枝5克，細(xì)辛3克。連服5劑，感左側(cè)肢體如釋重負(fù)，左手能抬手過肩，端碗嗽口吃飯，晨起可棄棍行走半小時(shí)。又續(xù)服10劑后，上肢能抬舉過頭，終日可不用拐杖走路，語言清楚，上下肢功能活動接近正常，血壓穩(wěn)定在130/80毫米汞柱左右。囑繼服20齊[J，以固療效，隨訪偏癱肢體活動良好。(新中醫(yī)1986 ； (10) 21 22)按語(原按)偏癱一證，重在活血祛瘀治療。黃芪桂枝五物湯是治療“血痹”的常用方。但本例有四肢苦重、惡風(fēng)寒的特點(diǎn)，是外邪風(fēng)寒內(nèi)侵空虛之絡(luò)脈，使經(jīng)脈之氣痹阻而偏癱，故用侯氏黑散合黃芪桂枝五物湯化裁，療效頗佳。藥理作用
對抑制脂質(zhì)過氧化物的影響將上藥研成碎末，水煎30分鐘，過濾后用蒸餾水配成10mg/lml溶液。選用雄性大耳白兔，體重lOOOg。經(jīng)實(shí)驗(yàn)觀察，結(jié)果表明侯氏黑散可降低組織勻漿液脂質(zhì)氧化物的含量，與生理鹽水組比較有顯著差異，提示本品有較強(qiáng)抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用，故可減經(jīng)組織缺血造成的損傷，這可能是其治療缺血性腦病的機(jī)理
之一 O本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出侯氏黑散現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“侯氏黑散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級查新報(bào)告和專利檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或·根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進(jìn)一步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種候氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其中，所述的各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
再進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的菊花、白術(shù)、細(xì)辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風(fēng)微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的人參、礬石、黃芩、當(dāng)歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHZ—120KHZ、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進(jìn)一步地，上述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出侯氏黑散中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“侯氏黑散整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。通過國際一級查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。
進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配 伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的侯氏黑散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強(qiáng)侯氏黑散療效和大幅提高中藥飲片細(xì)胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)侯氏黑散的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)侯氏黑散中藥復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至I -10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的菊花、白術(shù)、細(xì)辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風(fēng)微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60 %的人參、礬石、黃芩、當(dāng)歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE“微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。 按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。 通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出侯氏黑散中藥復(fù)方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，現(xiàn)代中藥的復(fù)方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學(xué)參數(shù)。這從藥代動力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎(chǔ)和指導(dǎo)思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進(jìn)一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在 ο納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。為侯氏黑散現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個(gè)切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、帆石3份、黃岑5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川彎3份、桂枝3份。
其中，所述各中藥富含有機(jī)鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進(jìn)行混合。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎(chǔ)上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細(xì)胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎(chǔ)上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3任意一項(xiàng)所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進(jìn)行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的菊花、白術(shù)、細(xì)辛、茯苓、牡蠣、桔梗、防風(fēng)微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶、醇溶、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的人參、礬石、黃芩、當(dāng)歸、干姜、川芎、桂枝微米粉，采用超聲波分散萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ-120ΚΗζ、提取時(shí)間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè)小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。
步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進(jìn)行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關(guān)鍵點(diǎn)2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種侯氏黑散整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為菊花40份、白術(shù)10份、細(xì)辛3份、茯苓3份、牡蠣3份、桔梗8份、防風(fēng)10份、人參3份、礬石3份、黃芩5份、當(dāng)歸3份、干姜3份、川芎3份、桂枝3份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點(diǎn)。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P11/06GK102895624SQ20111021455
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月29日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒