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甲硝唑氯化鈉注射液的制備方法

文檔序號(hào):865357閱讀:809來源:國知局
專利名稱:甲硝唑氯化鈉注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域,具體涉及一種制備甲硝唑氯化鈉注射液的方法。
背景技術(shù)
甲硝唑氯化鈉注射液主要用于厭氧菌感染的治療,如抗阿米巴、抗滴蟲等厭氧菌感染,其主要成份為甲硝唑。給藥方式通常為靜脈滴注。合格產(chǎn)品為無色或幾乎無色的澄明液體。現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝是將甲硝唑與氯化鈉分別進(jìn)行濃配,然后將藥液合并。這種制備方法生產(chǎn)的甲硝唑氯化鈉注射液常溫儲(chǔ)存下,久置后甲硝唑易結(jié)晶,會(huì)使注射液產(chǎn)生白點(diǎn), 穩(wěn)定性不佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是如何提高甲硝唑氯化鈉注射液的穩(wěn)定性。為了解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供一種甲硝唑氯化鈉注射液的制備方法。本發(fā)明所述的甲硝唑氯化鈉注射液的制備方法包括如下步驟將甲硝唑用注射用水溶解后進(jìn)行超濾,將甲硝唑?yàn)V液和氯化鈉在濃配罐中進(jìn)行一次性配制,加入活性炭,煮沸,冷卻脫炭后將甲硝唑氯化鈉溶液移入稀配罐,在稀配罐中再次加入活性炭,過濾。具體地,本發(fā)明制備甲硝唑氯化鈉注射液的方法包括如下步驟1)濃配將甲硝唑用4-6倍注射用水溶解,超濾;向濃配罐中加入注射用水,在攪拌下加入甲硝唑?yàn)V液和氯化鈉,充分溶解,開啟蒸汽閥,加入活性炭吸附10-30分鐘,然后將所得藥液煮沸10-20分鐘,關(guān)閉蒸汽閥,冷卻;2)稀配向稀配罐中加入注射用水,在攪拌下加入經(jīng)鈦棒脫炭過濾后的濃配藥液,充分溶解,加入活性炭,加入注射用水至配制量,脫炭,用0. 45 μ m過濾器回濾15-30分鐘,冷卻;3)檢驗(yàn)、洗瓶、灌裝、封口、滅菌。優(yōu)選地,使用前,所述濃配罐和稀配罐分別用注射用水煮沸回濾10-15分鐘。步驟1)中,活性炭的加入量按重量體積比為0. 02W/V%,步驟2)中活性炭的加入量按重量體積比為0.01W/V%。因活性炭對(duì)甲硝唑有吸附作用,所以應(yīng)嚴(yán)格控制活性炭用量。步驟1)中冷卻的溫度范圍為50°C -75°C,優(yōu)選70°C _75°C。步驟2)中冷卻的溫度范圍為40°C -60°C,優(yōu)選50°C。步驟3)中所述洗瓶的壓力為0. 4-0. 6MPa ;灌裝前藥液經(jīng)0. 22 μ m濾器過濾;所述滅菌為在117-122°C滅菌35-40分鐘,優(yōu)選在117°C滅菌35分鐘。步驟3)中檢驗(yàn)的內(nèi)容包括檢測(cè)甲硝唑、氯化鈉含量,PH值及可見異物檢查,其中 PH值的范圍為4. 8 6. 4。若含量、pH值不在規(guī)定范圍內(nèi)要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本發(fā)明的步驟1)和2~)均在萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。洗瓶、灌裝、封口、均在萬級(jí)環(huán)境下局部百級(jí)操作。本發(fā)明的方法與現(xiàn)有工藝的主要區(qū)別為1.甲硝唑用注射用水溶解后超濾;2.甲硝唑與氯化鈉在濃配罐一次性配制,在稀配罐再次用活性炭吸附過濾。本發(fā)明的有益效果如下本發(fā)明先將甲硝唑用注射用水溶解后進(jìn)行超濾,這樣可以保證甲硝唑原料的純凈度,為解決甲硝唑氯化鈉注射液久置易析出結(jié)晶和產(chǎn)生白點(diǎn)的問題奠定基礎(chǔ)。步驟1)中的煮沸步驟非常關(guān)鍵,可以進(jìn)一步解決甲硝唑氯化鈉注射液易產(chǎn)生白點(diǎn)的問題。本發(fā)明的方法中,將甲硝唑與氯化鈉在濃配罐一次性配制,可以使二者充分混合并充分溶解于注射用水中;在稀配罐再次用活性炭吸附過濾時(shí),活性炭的用量減少,僅為濃配時(shí)的一半,這樣可以減少活性炭對(duì)甲硝唑的吸附。本發(fā)明的制備方法能提高甲硝唑氯化鈉注射液長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性,不會(huì)析出結(jié)晶和產(chǎn)生白點(diǎn),有利于有效控制制藥企業(yè)生產(chǎn)甲硝唑氯化鈉注射液的質(zhì)量。


圖1為本發(fā)明的甲硝唑氯化鈉注射液的生產(chǎn)工藝流程圖;其中,六邊形表示在萬級(jí)區(qū)操作,橢圓形表示在萬級(jí)環(huán)境下局部百級(jí)操作,矩形表示在一般區(qū)操作。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明,但不用來限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1甲硝唑氯化鈉注射液的處方1 配制1. 1生產(chǎn)前檢查1. 2 領(lǐng)料1. 3計(jì)算按批量和處方計(jì)算實(shí)際投料量,并復(fù)核。甲硝唑?qū)嶋H投料量(Kg)=每升投料量(Kg) X配液量(L)氯化鈉實(shí)際投料量(Kg)=每升投料量(Kg) X配液量(L)濃配時(shí)活性炭實(shí)際投料量(Kg)=體積(L) X0. 02% (Kg/L)稀配時(shí)活性炭實(shí)際投料量(Kg)=體積(L) X0. 01% (Kg/L)1.4稱量、調(diào)炭稱量打開原輔料稱量間外排風(fēng),按計(jì)算的批量實(shí)際投料量稱取甲硝唑、氯化鈉并復(fù)核。 規(guī)格
IOOOml
甲硝唑氯化鈉注射用水
5g 9g
加至1000ml
4
調(diào)炭打開活性炭通風(fēng)柜,按計(jì)算的批量實(shí)際投料量分別稱取濃配時(shí)和稀配時(shí)活性炭用量并復(fù)核。稱量好的活性炭分別放入潔凈調(diào)炭筒內(nèi),于通風(fēng)柜內(nèi)加約3倍量注射用水?dāng)嚢枵{(diào)炭至糊狀?;钚蕴康闹饕饔檬俏綗幔{(diào)炭的目的是增加主藥甲硝唑的穩(wěn)定性,脫色,提高溶液澄明度。1. 5 配制1. 5. 1清洗生產(chǎn)前檢查濾器的完整性和清潔、消毒/滅菌狀況,裝好濃配、稀配及灌裝過濾器。每日第一批生產(chǎn)前打開濃配罐噴淋閥,用注射用水淋洗濃配罐和稀配罐,淋洗 3次,每次3分鐘,每次淋洗水下排完全。于濃配罐內(nèi)加入1000L注射用水煮沸回濾10分鐘, 將注射用水分別送入稀配罐,分別回濾10分鐘后,清洗水送到灌裝機(jī),從灌裝下排完全。1. 5. 2濃配先將甲硝唑原料用5倍量注射用水(約5000ml)溶解后用超濾機(jī)過濾,備用。打開注射用水閥注入濃配罐體積約1/5的注射用水,開啟攪拌,將甲硝唑?yàn)V液和復(fù)核好的原料氯化鈉投入濃配罐,以便使氯化鈉與甲硝唑充分溶解,加入調(diào)好的活性炭 0. 02W/V%,用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭漬,清洗水加入濃配罐,活性炭吸附10分鐘,加lmol/L的HCl適量調(diào)節(jié)pH,煮沸藥液并維持沸騰10分鐘后,關(guān)閉蒸汽閥,冷卻藥液溫度至70 0C ο1. 5. 3稀配加入稀配罐加入約2/3配制量的注射用水,開啟攪拌,將濃配的藥液經(jīng)鈦棒脫炭過濾后送至稀配罐,淋洗濃配罐3次,淋洗液打入稀配罐,然后加入調(diào)好的活性炭0. 01W/V%,用注射用水清洗調(diào)炭桶和料勺無炭漬,清洗水加入稀配罐,停止攪拌,向稀配罐內(nèi)加入注射用水至配制量,開啟攪拌,藥液經(jīng)鈦棒過濾器脫炭、0. 45 μ m過濾器回濾20分鐘,同時(shí)將藥液冷卻到50°C。取樣,檢測(cè)甲硝唑、氯化鈉含量、pH值及可見異物檢查(若含量、pH值不在規(guī)定范圍內(nèi)要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整),合格后灌裝。2洗瓶、灌裝、封口(洗灌封)2. 1生產(chǎn)前檢查崗位操作人員生產(chǎn)前檢查崗位清場(chǎng)、衛(wèi)生、設(shè)備、設(shè)施、水、電、氣 (汽)、管道閥門、儀表、文件、記錄等情況應(yīng)符合要求;核對(duì)物料的名稱、數(shù)量、規(guī)格及批號(hào)與中間產(chǎn)品交接單應(yīng)一致。2. 2領(lǐng)料車間領(lǐng)料人員按生產(chǎn)部下發(fā)批生產(chǎn)指令的限料量領(lǐng)料,車間崗位操作人員收料后按物料交接單核對(duì)物料無誤后將聚丙烯組合蓋放到儲(chǔ)蓋間,登記崗位物料領(lǐng)用表。2. 3操作打開洗灌封聯(lián)動(dòng)線電源和層流罩,打開負(fù)離子風(fēng)道,壓縮空氣洗瓶壓力0. 5MPa ;打開焊蓋機(jī)加熱板電源,預(yù)熱3分鐘使加熱溫度均勻,于料斗內(nèi)加入聚丙烯組合蓋。調(diào)試洗瓶壓縮空氣壓力符合要求后上瓶洗瓶。藥液經(jīng)0.22 μ m濾器過濾后灌裝,啟動(dòng)灌裝機(jī)、焊蓋機(jī),檢查藥液可見異物和裝量,合格后開始生產(chǎn)。待設(shè)定工藝參數(shù)和檢查項(xiàng)目符合要求正式生產(chǎn)。3 滅菌3. 1生產(chǎn)前檢查崗位操作人員生產(chǎn)前檢查崗位清場(chǎng)、衛(wèi)生、設(shè)備、設(shè)施、水、電、氣 (汽)、管道閥門、儀表、文件、記錄等情況應(yīng)符合要求;核對(duì)物料的名稱、數(shù)量、規(guī)格及批號(hào)與中間產(chǎn)品交接單應(yīng)一致。
3. 2碼瓶操作人員將每批灌封后的產(chǎn)品手工直立碼放在滅菌車上;不得上下重疊碼放,根據(jù)批次量,每批一柜次,數(shù)量不得超過每層、每車、每柜最大核載量。3. 3操作碼放后的產(chǎn)品進(jìn)柜后鎖定柜門,設(shè)定滅菌程序117°C、35分鐘滅菌。滅菌后的產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督員按批取樣送中心化驗(yàn)室進(jìn)行生、化指標(biāo)檢測(cè)。4 燈檢4. 1生產(chǎn)前檢查崗位操作人員生產(chǎn)前檢查崗位清場(chǎng)、衛(wèi)生、設(shè)備、設(shè)施、配電、文件、記錄等情況應(yīng)符合要求;核對(duì)物料的名稱、數(shù)量、規(guī)格及批號(hào)與中間產(chǎn)品交接單應(yīng)一致。4. 2操作崗位操作人員對(duì)滅菌移交的產(chǎn)品按“直、橫、倒、捏”四步法逐瓶于燈檢操作臺(tái)上檢查產(chǎn)品外觀和可見異物。5.包裝貼標(biāo)印字。產(chǎn)品批號(hào)為090731135。6.入庫。實(shí)施例2與實(shí)施例1同法操作,不同之處僅在于步驟1. 5. 1項(xiàng)下,于濃配罐內(nèi)加入1000L注射用水煮沸回濾15分鐘,將注射用水送入稀配罐,回濾15分鐘;步驟1. 5. 2項(xiàng)下,活性炭吸附30分鐘,煮沸藥液并維持沸騰20分鐘,關(guān)閉蒸汽閥后,冷卻藥液溫度至75°C ;步驟1. 5. 3項(xiàng)下,用0. 45 μ m過濾器回濾30分鐘,同時(shí)將藥液冷卻到60°C ;步驟2. 3項(xiàng)下,壓縮空氣洗瓶壓力為0. 4MPa ;步驟3. 3項(xiàng)下,于120°C滅菌40分鐘。產(chǎn)品批號(hào)為090731136。實(shí)施例3與實(shí)施例1同法操作,不同之處僅在于步驟1. 5. 1項(xiàng)下,于濃配罐內(nèi)加入1000L注射用水煮沸回濾12分鐘,將注射用水送入稀配罐,回濾12分鐘;步驟1. 5. 2項(xiàng)下,活性炭吸附20分鐘,煮沸藥液并維持沸騰15分鐘,關(guān)閉蒸汽閥后,冷卻藥液溫度至50°C ;步驟1. 5. 3項(xiàng)下,用0. 45 μ m過濾器回濾30分鐘,同時(shí)將藥液冷卻到40°C ;步驟2. 3項(xiàng)下,壓縮空氣洗瓶壓力為0. 6MPa ;步驟3. 3項(xiàng)下,于122°C滅菌38分鐘。產(chǎn)品批號(hào)為090731137。實(shí)驗(yàn)例1根據(jù)《中國藥典》2010年版二部《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》要求, 對(duì)通過本發(fā)明的方法制備的甲硝唑氯化鈉注射液進(jìn)行如下試驗(yàn)1.影響因素試驗(yàn)a)高溫試驗(yàn)試驗(yàn)條件溫度60°C,放置10天;試驗(yàn)結(jié)果見表1。b)強(qiáng)光照射試驗(yàn)照度為4500LX士 500LX ;試驗(yàn)結(jié)果見表2。2.加速試驗(yàn)試驗(yàn)條件溫度40°C 士2°C,相對(duì)濕度25% 士5% ;試驗(yàn)結(jié)果見表3。3.長(zhǎng)期試驗(yàn)試驗(yàn)條件溫度25 °C 士 2 °C,相對(duì)濕度40% 士 5% ;試驗(yàn)結(jié)果見表4。
表1甲硝唑氯化鈉注射液高溫試驗(yàn)結(jié)果(試驗(yàn)條件恒溫60°C )
權(quán)利要求
1.一種制備甲硝唑氯化鈉注射液的方法,其特征在于,包括如下步驟將甲硝唑用注射用水溶解后進(jìn)行超濾,將甲硝唑?yàn)V液和氯化鈉在濃配罐中進(jìn)行一次性配制,加入活性炭, 煮沸,冷卻脫炭后將甲硝唑氯化鈉溶液移入稀配罐,在稀配罐中再次加入活性炭,過濾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法,其特征在于,包括如下步驟1)濃配將甲硝唑用4-6倍注射用水溶解,超濾;向濃配罐中加入注射用水,在攪拌下加入甲硝唑?yàn)V液和氯化鈉,充分溶解,加入活性炭吸附10-30分鐘,然后將所得藥液煮沸 10-20分鐘,冷卻;2)稀配向稀配罐中加入注射用水,在攪拌下加入經(jīng)鈦棒脫炭過濾后的濃配藥液,充分溶解,加入活性炭,加入注射用水至配制量,脫炭,用0. 45 μ m過濾器回濾15-30分鐘,冷卻;3)檢驗(yàn)、洗瓶、灌裝、封口、滅菌。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,使用前,所述濃配罐和稀配罐分別用注射用水煮沸回濾10-15分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法,其特征在于,步驟1)中活性炭的加入量按重量體積比為0. 02W/V%,步驟2)中活性炭的加入量按重量體積比為0. 01W/V%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟1)中冷卻的溫度范圍為 500C -75"C。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟2)中冷卻的溫度范圍為 400C -60"C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟幻中所述洗瓶的壓力為 0. 4-0. 6MPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟;3)中灌裝前藥液經(jīng) 0. 22 μ m濾器過濾。
9.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟3)所述滅菌為在 117-122°C滅菌 35-40 分鐘。
10.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的方法,其特征在于,步驟1)和幻均在萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備甲硝唑氯化鈉注射液的方法。該方法包括如下步驟將甲硝唑用注射用水溶解后進(jìn)行超濾,將甲硝唑?yàn)V液和氯化鈉在濃配罐中進(jìn)行一次性配制,加入活性炭吸附,煮沸,冷卻脫炭后將甲硝唑氯化鈉溶液移入稀配罐,在稀配罐中再次加入活性炭,過濾,檢查,洗灌封、滅菌。本發(fā)明的方法制備的甲硝唑氯化鈉注射液穩(wěn)定性好,久置后不會(huì)析出結(jié)晶和產(chǎn)生白點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102274167SQ201110204488
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者陳彬 申請(qǐng)人:蚌埠豐原涂山制藥有限公司
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