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八爪金龍?zhí)崛∥锛捌溽t(yī)藥用途的制作方法

文檔序號:864160閱讀:277來源:國知局
專利名稱:八爪金龍?zhí)崛∥锛捌溽t(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域,特別是涉及一種八爪金龍?zhí)崛∥锏尼t(yī)藥用途。
背景技術(shù)
八爪金龍,為紫金??谱辖鹋僦参锇賰山餉rdisia crispa(Thunb. )A. DC.的干燥根及根莖。其性平味苦,具清熱解毒、散瘀止痛、祛風(fēng)除濕之功效。主產(chǎn)于貴州省,且蘊藏量大,為貴州民間習(xí)用中藥。常用于治療咽喉腫痛、扁桃體炎、心胃氣痛、勞傷吐血、跌打損傷及風(fēng)濕骨痛等(貴州省中醫(yī)研究所。貴州中草藥名錄[M].貴陽貴州人民出版社,1998 411)。炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng),表現(xiàn)為紅、腫、 熱、痛和功能障礙?!把仔圆“Y”是指一組存在炎癥反應(yīng)病理變化的病癥。腫瘤壞死因子α (TNFa)是一種單核因子,主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生,內(nèi)毒素(LPS)是TNFa的誘導(dǎo)劑。TNFa具有多種生物學(xué)效應(yīng)1)能殺傷和抑制腫瘤細胞的細胞因子;2)促進中性粒細胞吞噬;3)抗感染;4)促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化; 5)作為重要的炎癥介質(zhì),參與某些自身免疫病的病理損傷等。據(jù)文獻報道,TNFa表達抑制劑可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、脊椎關(guān)節(jié)病、成人斯蒂爾病、風(fēng)濕性多肌病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、硬皮病、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、哮喘、牙周病、葡萄膜炎、癌癥、魏格納肉芽腫、貝切特病、AA淀粉樣變性、壞疽性膿皮癥、慢性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)炎、眼色素層炎、肉狀瘤病、舍格倫綜合癥、SAPHO綜合癥或TNF受體相關(guān)性周期性綜 ^jJE [1_21] (1. Catrina Al, Trollmo C, af Klint E, et al. Arthritis Rheum. 2005 ;52 61-72 ;2.Komatsu M, Kobayashi D, Saito K, et al. Clin Chem. 2001;47 :1297-1301.; 3. Van den Brande JM Braat H, van den Brink GR, et al. Gastroenterology. 2003 ; 124 :1774-1785. ;4. Maini R, St Clair EW,Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J, Emery P, Harriman G, Feldman. Lipsky P. ATTRACT Study Group. Lancet 1999 ;354 :1932. ;5. Rutgeerts P, D ' Haens G, Targan S, Vasiliauskas Ε, Hanauer SB, Present DH, Mayer L, Van Hogezand RA, Braakman T, Deffoody KL, Schaible TF, Van Deventer SJ. Gastroenterology 1999 ;117 :761. ;6. Breban Μ, Vignon Ε, Claudepierre P, Devauchelle V, Wendling D, Lespessailles Ε, Euller-Ziegler L, Sibilia J, Perdriger A, Mezieres Μ, Alexandre C, Dougados Μ. Rheumatology 2002 ;41 1280.; 7. Breban M, Vignon E, Claudepierre P, Devauchelle V, Wendling D, Lespessailles E, Euller-Ziegler L, Siblia J, Perdriger A, Mezieres M, Alexandre C, Dougados Μ. Rheumatology 2002 ;41 :1280. ;8. Mease PJ.Skin Therapy Letter 2003 ;8 :1.; 9. Lamprecht P, Voswirnkel J, Lilienthal Τ, Nolle B, Heller M, Gross WL, Gause A.Rheumatology 2002 ;41 :1303. ;10.Stikakis PP. Ann. Rheum. Dis. 2002 ;61 Suppl 2 :1151. ; 11.Gottenberg JE, Merle-Vincent F, Bentaberry F, Allanore Y, BerenbaumF, Fautrel B, Combe B, Durbach A, Sibilia J, Dougados M, Mariette X. Arthritis & Rheumatism 2003 ;48 :2019. ; 12.Mimouni D, Anhalt GJ, Kouba DJ, Nousari HC. British Journal of Dermatology 2003 ;148 :813. ; 13.Slavering C, Cantina F, Nicola L, Catalos MG, Machine P, Pulsate L, Paula A, Olivier I, Board L.J Rheumatol. 2003 ; 30 :760. ;14. Reiff A. Arthritis & Rheumatism 2003 ;48 :2079. ; 15. Kohn A, Prantera C, Pera A, Cosintino R, Sostegni R, Daperno Μ. Digestive & Liver Disease 2002 ; 34 :626. ; 16. Wagner AD, Andresen J, Jendro MC, Hulsemann JL, Zeidler H. Arthritis &Rheumatism 2002 ;46 1965. ; 17.Aeberli D, Oertle S, Mauron H, Reichenbach S, Jordi B,Villiger PM. Swiss Medical Weekly 2002 ;132 :414. ;18. Chin RL,Sherman WH, Sander HW, Hays AP, Alto N. Journal of the Neurological Sciences 2003 ;210 :19.; 19. Tsimberidou AM et al Expert Rev Anticancer Ther. 2002 Jun ;2 (3) :277-86. 20. Hessel,E. M.,et al. (1995) Eur. J. Pharmacol. 293 401 ;21. Daphne, Τ. , et al. (2001) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:751)?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,八爪金龍對白細胞、肺癌細胞、口腔上皮癌細胞、宮頸瘤、肝 H22腫瘤等具有明顯抑制作用及良好的抗HIV病毒作用,同時還具有抑制血小板凝聚作用及降低血壓等作用(王瑞,劉曉燕,馬立志等。苗藥八爪金龍半仿生提取工藝優(yōu)選及其提取物抑菌活性研究[J].時珍國醫(yī)國藥,200930(12) :3092-3094.)。但迄今尚未見有關(guān)八爪金龍及其提取物抑制TNF α表達活性的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供八爪金龍?zhí)崛∥锏囊环N新的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的第一方面是提供了八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽銽NF α表達抑制劑的用途。在另一優(yōu)選例中,所述八爪金龍?zhí)崛∥锟捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?30% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。在另一優(yōu)選例中,所述TNFCI表達抑制劑可用于預(yù)防或者治療炎性病癥。在另一優(yōu)選例中,所述炎性病癥為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、脊椎關(guān)節(jié)病、成人斯蒂爾病、風(fēng)濕性多肌病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、硬皮病、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、哮喘、牙周病、葡萄膜炎、癌癥、魏格納肉芽腫、貝切特病、AA淀粉樣變性、壞疽性膿皮癥、慢性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)炎、眼色素層炎、肉狀瘤病、舍格倫綜合癥、SAPHO綜合癥或TNF受體相關(guān)性周期性綜合癥。本發(fā)明的第二方面是提供了八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽漕A(yù)防或者治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。在另一優(yōu)選例中,所述八爪金龍?zhí)崛∥锟捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?30% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。本發(fā)明的第三方面是提供一種八爪金龍?zhí)崛∥?,其可由如下方法制得八爪金龍?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。本發(fā)明的第四方面是提供一種制備所述八爪金龍?zhí)崛∥锏姆椒?,包括將八爪金龍?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏, 冷凍至干燥。本發(fā)明的第五方面是提供了一種藥物組合物,包括治療有效量的所述八爪金龍?zhí)崛∥锖涂伤幱幂d體。本發(fā)明各個方面的細節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求的描述,本發(fā)明的特點、目的和優(yōu)勢將更為明顯。


圖1在正常人外周血單核細胞中八爪金龍?zhí)崛∥飫┝恳蕾囆砸种苾?nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥因子TNF α的表達;圖2八爪金龍?zhí)崛∥飳Υ笫笸达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)腫脹的影響。 *Ρ < 0. 01,與同時間點模型組足周長增加百分比比較,η = 6
#Ρ < 0. 01,與同時間點吲哚美辛治療組足周長增加百分比比較,η = 具體實施例方式本發(fā)明的問世部分是基于這樣一個意外發(fā)現(xiàn)八爪金龍?zhí)崛∥镌隗w外可顯著抑制炎癥因子TNF α的表達。因此,八爪金龍?zhí)崛∥锟捎糜谥苽銽NF α表達抑制劑。進而,本發(fā)明提供了一種八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽銽NFa表達抑制劑的用途。其中,所述八爪金龍?zhí)崛∥锟捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。本發(fā)明的另一方面是提供了一種八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽漕A(yù)防或者治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物的用途。本發(fā)明的另一方面是提供一種八爪金龍?zhí)崛∥铮淇捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏, 冷凍至干燥。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備所述八爪金龍?zhí)崛∥锏姆椒?,包括將八爪金龍?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏, 冷凍至干燥。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物,包括治療有效量的所述八爪金龍?zhí)崛∥锖涂伤幱幂d體?!爸委熡行Я俊笔侵改軌蜻_到治療效果的提取物的量。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解“治療有效量”可以隨著給藥的方式、載體的使用以及可能和其他治療劑合用等而有所不同。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锟捎帽绢I(lǐng)域的常規(guī)方法制得,例如可將八爪金龍用 30% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥制得。研究證實,TNFa表達抑制劑可用于預(yù)防或者治療多種“炎性病癥”。所述“炎性病癥”是指一組存在炎癥反應(yīng)病理變化的病癥,包括但不限于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(gouty arthritis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、銀屑病關(guān)節(jié)炎 (Psoriatic arthritis)、青少年個曼個生關(guān)節(jié)炎(Juvenile chronic arthritis)、強直個生脊柱炎(Ankylosing Spondylitis)、脊椎關(guān)節(jié)病(Spondyloarthropathy)、成人斯蒂爾 ^f (Adult onset Still' s disease) > MMft ^ Iil^l (Polymyalgia rheumatica) > 3 ^ 恩病(Crohn,s disease)、潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis)、牛皮癬(Psoriasis)、 硬皮病(scleroderma)、結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、哮喘(asthma)、牙周病(periodontal disease)、葡萄膜炎(uveitis)、癌癥 (cancer)、魏格納肉芽月中(Wegener,s granulomatosis)、貝切特病(Behcet,s)、AA 淀粉樣變性(AAamyloidosis)、壞疽性膿皮癥(Pyoderma gangrenosum)、慢性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)炎(Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)、目艮色素層炎(Uveitis) > 肉狀瘤病(Sarcoidosis)、舍格倫綜合癥(Sjogren,s syndrome)、SAPHO 綜合癥(SAPH0 syndrome)以及 TNF 受體相關(guān)性周期性綜合癥(TNF receptor associated periodic syndrome)等。可以理解,本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锟捎糜谥苽漕A(yù)防或者治療上述炎性病癥的藥物。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解,所述炎性病癥或許會在今后被證明具有其他的、未必與 TNFa的表達密切相關(guān)的發(fā)病機理,但這并不影響本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽渲委熒鲜鲅仔圆“Y的藥物。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锟梢詥为毷褂没蛞运幬锝M合物的形式使用。藥物組合物包括作為活性成分的本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锛翱伤幱幂d體。較佳地,本發(fā)明的藥物組合物含有0. 1-99. 9%重量百分比的作為活性成分的本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥?。“可藥用載體”不會破壞本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锏乃帉W(xué)活性,同時其有效用量,即能發(fā)揮藥物載體作用時的用量對人體無毒。所述可藥用載體包括但不限于軟磷脂、硬脂酸鋁、氧化鋁、離子交換材料、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)、吐溫或其他表面活化劑、血清蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅酸鎂、飽和脂肪酸部分甘油酯混合物等。其他常用的藥物輔料如粘合劑(如微晶纖維素)、填充劑(如淀粉、葡萄糖、無水乳糖和乳糖珠粒)、崩解劑(如交聯(lián)PVP、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)以及吸收促進劑、吸附載體、香味劑、甜味劑、賦形劑、 稀釋劑、潤濕劑等。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥镆约八幬锝M合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備并可以通過腸道或非腸道或局部途徑給藥??诜苿┌ㄆ瑒㈩w粒劑、懸浮液、膠囊、溶液等,非腸道給藥制劑包括注射液。局部給藥制劑包括霜劑、貼劑、軟膏劑、噴霧劑等。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥镆约八幬锝M合物的給藥途徑可以為口服、舌下、經(jīng)皮、經(jīng)肌肉或皮下、皮膚粘膜、靜脈、尿道、陰道等。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锛八幬锝M合物的用量可根據(jù)給藥途徑、患者的年齡和體重、病癥嚴重程度的不同而不同,其日劑量可以是0. 001 1000mg/kg,可以一次或多次給藥。以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明,但并不意味著本發(fā)明僅限于此。
實施例1 制備八爪金龍?zhí)崛∥锶“俗瘕埓址?00g,用90%乙醇回流提取兩次,每次1. 5小時,過濾,合并濾液, 減壓濃縮流浸膏,冷凍干燥至干。得八爪金龍?zhí)崛∥?3. ISgo實施例2取八爪金龍粉末100g,用30%乙醇回流提取三次,每次1小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍干燥至干。得八爪金龍?zhí)崛∥?6.21g。實施例3 取八爪金龍粉末100g,用95%乙醇回流提取一次3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍干燥至干。得八爪金龍?zhí)崛∥?2. 03g。實施例4八爪金龍?zhí)崛∥镆种颇[瘤壞死因子(TNFa)實驗研究實驗材料細胞正常人外周血單核細胞(PBMC)受試藥物八爪金龍?zhí)崛∥?按實施例1方法制備),溶解于DMSO中,制備得60mg/ mL母液。陽性對照IKK-2inhibitor (德國默克公司產(chǎn)品)i式 ^lJ =Ficoll-Paque Plus (Amersham Bioscience);內(nèi) _ (LPS, lipopolysaccharide)為德國默克公司產(chǎn)品;TNF α ELISA試劑盒為美國R&DSystem公司產(chǎn)品;二甲基亞砜(DMSO)為上海展云化工有限公司產(chǎn)品;細胞培養(yǎng)基及胎牛血清為Gibco公司產(chǎn)品方法與結(jié)果新鮮血液以EDTA為抗凝劑,F(xiàn)icoll分離血細胞,重懸細胞于含有10%胎牛血清的 RPMI1640培養(yǎng)基中,向96孔板中加入IOOuL密度為2 X IO5細胞/mL新分離的細胞,每孔細胞總數(shù)為2 X IO4個,每個樣品做2個孔。在細胞中加入指定濃度的供試樣品(終濃度分別為0. 4,1. 1、3. 3、10ug/mL,加樣量為IOuL)和陽性對照(IKK-2 inhibitor,終濃度為3uM)。置于37°C含5% C02的培養(yǎng)箱中孵育30分鐘;加入IOuL濃度為10ug/mL的LPS (終濃度為lug/mL),置于37°C含5% CO2的培養(yǎng)箱中孵育16小時;于700rpm離心10分鐘,將上清轉(zhuǎn)入96孔酶標(biāo)板中,應(yīng)用TNF α ELISA試劑盒測定 TNFa濃度。
權(quán)利要求
1.八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽銽NFα表達抑制劑。
2.權(quán)利要求1的用途,其中所述八爪金龍?zhí)崛∥锟捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?30% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。
3.權(quán)利要求1或2的用途,其中所述TNFa表達抑制劑可用于預(yù)防或者治療炎性病癥。
4.權(quán)利要求3的用途,其中所述炎性病癥為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、脊椎關(guān)節(jié)病、成人斯蒂爾病、風(fēng)濕性多肌病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、硬皮病、結(jié)節(jié)病、移植物抗宿主病、哮喘、牙周病、葡萄膜炎、癌癥、魏格納肉芽腫、貝切特病、AA淀粉樣變性、壞疽性膿皮癥、慢性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)炎、眼色素層炎、肉狀瘤病、舍格倫綜合癥、SAPHO綜合癥或TNF受體相關(guān)性周期性綜合癥。
5.八爪金龍?zhí)崛∥镉糜谥苽漕A(yù)防或者治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物。
6.權(quán)利要求5的用途,其中所述八爪金龍?zhí)崛∥锟捎扇缦路椒ㄖ频冒俗瘕堄?30% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。
7.一種八爪金龍?zhí)崛∥?,其可由如下方法制得將八爪金龍?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。
8.一種制備權(quán)利要求7的八爪金龍?zhí)崛∥锏姆椒ǎ▽俗瘕堄?0% -95%乙醇回流提取一至三次,每次1至3小時,過濾,合并濾液,減壓濃縮流浸膏,冷凍至干燥。
9.一種藥物組合物,包括治療有效量的權(quán)利要求7的八爪金龍?zhí)崛∥锖涂伤幱幂d體。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域,特別是涉及一種八爪金龍?zhí)崛∥锛捌溽t(yī)藥用途。本發(fā)明的八爪金龍?zhí)崛∥锟捎糜谥委熗达L(fēng)性關(guān)節(jié)炎等炎性病癥。
文檔編號A61P37/02GK102552342SQ20111016564
公開日2012年7月11日 申請日期2011年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月20日
發(fā)明者宗偉英, 王滔, 肖功勝, 蘇凡, 魏晨 申請人:中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院湖州營養(yǎng)與健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心
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