專利名稱：降血糖藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有中藥提取物的藥物制劑及其應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及由番石榴葉提取物制備的降血糖藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一類高發(fā)病率的慢性疾病，發(fā)病率有逐年增加的趨勢，已成為繼心腦血管疾病、癌癥之后的嚴重威脅人類健康的第三大疾病，嚴重影響人們的生活甚至危及生命。 據(jù)統(tǒng)計，全世界約有糖尿病患者1. 94億，中國糖尿病患者已超過4000萬，預(yù)計到2025年全球糖尿病患者人數(shù)將達到3. 33億。西醫(yī)對糖尿病的病因及慢性并發(fā)癥發(fā)病機制尚未完全闡明，至今糖尿病尚不能根治，慢性并發(fā)癥的防治尚無理想措施。II型糖尿病是以胰島素耐受、高血糖、高血脂為主要特征的一種代謝性疾病，其病人往往經(jīng)歷以下過程肥胖導(dǎo)致核過氧化酶增殖體激活受體(PPAR)調(diào)節(jié)失活，引起胰島素耐受，形成高血胰島素，進一步使胰島細胞受壓與受損，形成漸進性的胰島素釋放降低，最終導(dǎo)致高血糖的發(fā)生。其中PPAR失活引起的胰島素耐受是整個過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。PPAR是配體激活轉(zhuǎn)錄因子，屬于核受體基因家族，可調(diào)節(jié)許多基因的表達，影響血糖濃度、脂質(zhì)代謝、血管緊張度和致炎等。PPAR有3種亞型PPAR α、PPAR δ、PPAR Y，其中PPAR γ的激活可以提高胰島素敏感性，減少炎癥的發(fā)生，降低游離脂肪酸的脂質(zhì)濃度以及降低血壓。此外，目前的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病與自由基對胰臟B細胞損傷有關(guān)。正常情況下，胰臟 B細胞是生產(chǎn)和分泌胰島素的基本單位，其本身含有清除自由基系統(tǒng)，所以自由基不會引起胰臟B細胞損害。但是，在化學或免疫因素作用下，B細胞會受到損害，其抗自由基能力降低，引起自由基大量集聚，破壞B細胞結(jié)構(gòu)，影響其分泌胰島素，最終引起糖尿病。實驗發(fā)現(xiàn)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)和II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)患者血清中，自由基含量都明顯增加，抗氧系統(tǒng)卻明顯降低。糖尿病合并血管病變者，血管自由基含量增加更明顯，清除自由基能力也明顯降低，所以，自由基損傷是糖尿病及其并發(fā)癥的重要因素。自由基不僅破壞B細胞結(jié)構(gòu)，影響胰島素分泌，而且自由基對不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)物可以引起小動脈纖維性病變、動脈硬化和心血管疾病，抑制前列腺環(huán)素生物合成，使抗凝血因子失活，血流處于高凝狀態(tài)，易于誘發(fā)血栓形成，使微循環(huán)障礙，出現(xiàn)大血管和微循環(huán)病變。所以，清除自由基是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的重要途徑。糖尿病的最大特點是病程長且復(fù)雜、難根治，給社會和個人帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。糖尿病患者長期服用胰島素類、磺酰脲類、雙胍類等多種藥物，會對藥物產(chǎn)生依賴性，導(dǎo)致藥量越吃越大，品種越來越多，而且久服西藥會帶來損肝、傷腎、刺激胃腸道等副作用，讓患者苦不堪言。同時，這些藥物的價格相對較高，令患者難以接受。近年來，國內(nèi)外把尋找治療糖尿病藥物的目標重點轉(zhuǎn)向具有降糖活性的天然產(chǎn)物。番石榴葉為桃金娘科(Myrtaceau)番石榴屬(Psidium L)番石榴(Psidium guajava L)的干燥葉，異名雞矢茶，味甘澀，性平，具有生津止渴、除煩、收斂止瀉、消炎止血的功效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供具有降血糖作用的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明首先提供了一種具有降血糖作用的藥物制劑，該制劑是由中藥提取物和藥學上可接受的輔料組成，主藥為番石榴葉50% 80%乙醇-水提取物，輔料為糊精、淀粉、 微晶纖維，該藥物制劑中各成分的重量份數(shù)如下番石榴葉提取物10 25份，糊精2 5 份，淀粉4 15份，微晶纖維4 10份。優(yōu)選的，各成分的重量份數(shù)為番石榴葉提取物12 20份，糊精2 4份，淀粉4 12份，微晶纖維4 8份。進一步的，上述藥物制劑還包括多糖類物質(zhì)2 10份，優(yōu)選4 8份，所述多糖類物質(zhì)為枸杞多糖、茶葉多糖、海帶多糖、魔芋多糖、南瓜多糖中的一種或幾種，優(yōu)選南瓜多糖和/或枸杞多糖。具體的，本發(fā)明藥物制劑中各成分的重量份數(shù)為番石榴葉提取物10 25份，多糖類物質(zhì)2 10份，糊精2 5份，淀粉4 15份，微晶纖維4 10份。優(yōu)選的，番石榴葉提取物12 20份，多糖類物質(zhì)4 8份，糊精2 4份，淀粉4 12份，微晶纖維4 8 份。本發(fā)明還進一步提供了上述降血糖藥物制劑的制備方法，是將番石榴葉干燥藥材用6 10倍量50% 80%乙醇-水溶液回流提取2 3次，每次1 4小時，將提取液在 40°C 45°C真空旋轉(zhuǎn)濃縮得到濃縮液，將濃縮液冷凍干燥，得番石榴葉提取物粉末；取番石榴葉提取物10 25份，糊精2 5份，淀粉4 15份，微晶纖維4 10份，混合均勻， 潤濕后制軟材，過20目篩制顆粒，在55°C 65°C溫度下干燥，再過20目篩整粒，壓片。優(yōu)選的，各成分的重量份數(shù)為番石榴葉提取物12 20份，糊精2 4份，淀粉4 12份，微晶纖維4 8份?？梢蕴娲模袢~提取物也可以是將番石榴葉藥材在室溫條件下用乙醇浸提后過濾濃縮提取液得到的提取物粉末。進一步的，上述藥物制劑在制備過程中加入多糖類物質(zhì)2 10份，優(yōu)選4 8份， 所述多糖類物質(zhì)為枸杞多糖、茶葉多糖、海帶多糖、魔芋多糖、南瓜多糖中的一種或幾種，優(yōu)選南瓜多糖和/或枸杞多糖。將多糖類物質(zhì)與番石榴葉提取物和輔料共同混合均勻。具體的，本發(fā)明藥物制劑中各成分的重量份數(shù)為番石榴葉提取物10 25份，多糖類物質(zhì)2 10份，糊精2 5份，淀粉4 15份，微晶纖維4 10份。優(yōu)選的，番石榴葉提取物12 20份，多糖類物質(zhì)4 8份，糊精2 4份，淀粉4 12份，微晶纖維4 8 份。進一步的，潤濕過程用50 % 95 %乙醇-水溶液進行潤濕，優(yōu)選90 %乙醇-水溶液。進一步的，整粒前向混合物中加入混合物總重量0. 2 0. 8%的硬脂酸鎂，混合均勻后再進行壓片。本發(fā)明對上述番石榴葉50% 80%乙醇-水提取物中的主要化學成分進行了含量測定，上述提取物中主要為黃酮類成分和酚酸類成分，黃酮類成分在提取物中占60% 90%。其中，黃酮類成分包括槲皮素、槲皮素-3-0-β-D-吡喃半乳糖苷、槲皮素-3-0-β -D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-3-0-β -D-吡喃阿拉伯糖苷、槲皮素-3-0-α -L-呋喃阿拉伯糖苷，酚酸類成分包括沒食子酸。本發(fā)明采用了多種體外生物活性體系，進一步明確了番石榴葉提取物的高活性及無毒性。本發(fā)明提供的含有番石榴葉提取物的藥物制劑具有較好的降血糖作用。


圖1所示為番石榴葉提取物及其大孔樹脂各餾分的自由基清除活性；圖2所示為番石榴葉提取物對PPAR- Y的激動活性；圖3所示為番石榴葉提取物及其大孔樹脂各餾分的細胞毒活性；圖4所示為番石榴葉提取物的液相圖譜。
具體實施例方式下面的實施例可更詳細地說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1 番石榴葉提取物的制備取干燥番石榴葉9. 5kg,用8倍量的60%乙醇-水溶液加熱回流提取2次，每次2 小時。將番石榴葉浸出液加熱至沸騰進行蒸餾，溫度為80°C，其中乙醇餾出后又被冷卻至 5-6°C，重復(fù)流回浸出容器中浸提番石榴葉原料。在真空負壓條件下旋轉(zhuǎn)并恒溫45°C加熱番石榴葉乙醇提取物溶液，得到濃縮液。將番石榴葉乙醇提取物濃縮液冷凍干燥，得到番石榴葉乙醇提取物凍干粉末2. 6kgo實施例2 番石榴葉提取物的制備取干燥番石榴葉9. 5kg,用10倍量的50%乙醇-水溶液加熱回流提取3次，每次1 小時。在真空負壓條件下旋轉(zhuǎn)并恒溫40°C加熱番石榴葉乙醇提取物溶液，得到濃縮液。冷凍干燥后得到凍干粉末2. Skgo實施例3 番石榴葉提取物的制備取干燥番石榴葉9. ^g，用6倍量的80%乙醇加熱回流提取2次，每次3小時。在真空負壓條件下旋轉(zhuǎn)并恒溫42°C加熱番石榴葉乙醇提取物溶液，得到濃縮液。冷凍干燥后得到凍干粉末2. 6kgo實施例4 片劑制備番石榴葉提取物糊精淀粉微晶纖維=5:1:3:2番石榴葉提取物為實施例1中制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用 50%乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，65°C干燥，過20目篩整粒，加0.6%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例5 片劑制備番石榴葉提取物糊精淀粉微晶纖維=20 3 12 8番石榴葉提取物為實施例1制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用90% 乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，60°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例6 片劑制備番石榴葉提取物糊精淀粉微晶纖維=10 3 4 4
番石榴葉提取物為實施例2制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用95% 乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，55°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例7 片劑制備番石榴葉提取物南瓜多糖枸杞多糖糊精淀粉微晶纖維= 12 4 4 3 10 8番石榴葉提取物為實施例1中制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用 80%乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，60°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例8 片劑制備番石榴葉提取物枸杞多糖糊精淀粉微晶纖維=10 2 2 5 4番石榴葉提取物為實施例3制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用90% 乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，60°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例9 片劑制備番石榴葉提取物茶葉多糖枸杞多糖糊精淀粉微晶纖維= 15 3 3 4 8 6番石榴葉提取物為實施例2制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用95% 乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，60°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。實施例10 片劑制備番石榴葉提取物南瓜多糖魔芋多糖糊精淀粉微晶纖維= 22 5 5 3 14 8番石榴葉提取物為實施例1中制備得到。按配方比例稱量各組分，混合均勻，用 80%乙醇/水潤濕，制軟材，過20目篩制顆粒，60°C干燥，過20目篩整粒，加0.5%硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。取本發(fā)明實施例4至實施例10中制備得到的片劑，按照2010版藥典進行崩解時限檢測，崩解時間在ISmin 27min之間，結(jié)果均符合2010版藥典中規(guī)定的中藥浸膏崩解時限60min的要求。以下活性實驗中，番石榴葉提取物的制備方法與實施例1中的制備方法相同，得到的番石榴葉提取物粉末命名為PG。從PG中取出700g，用水分散后，使用D-101大孔吸附樹脂柱色譜，依次用水、30%、 50 %、95 %乙醇-水洗脫，各洗脫液減壓濃縮，得4個餾分，命名為PGO %、PG30 %、PG50 %、 及 PG95%。1、抗氧化活性實驗-DPPH自由基清除法(1)、DPPH自由基溶液和供試品溶液的配制DPPH自由基用無水乙醇配成lmg/5mL的溶液(臨用鮮配)，置于室溫避光保存。番石榴葉提取物、大孔樹脂各餾分和陽性藥均用DMSO配成50mg/mL的原液，測試前用無水乙醇稀釋成所需濃度。
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O)、活性的測定方法將不同濃度的供試品溶液40 μ L，無水乙醇80 μ L，0. 4Μ HOAc/NaOAc (PH5. 5)緩沖溶液40 μ L和DPPH自由基溶液40 μ L加入96孔板各孔中，選常用抗氧化劑白藜蘆醇作為陽性對照，用時以不加DPPH自由基的供試品溶液各濃度作為對照以消除供試品本身顏色對測試結(jié)果的干擾，并設(shè)DPPH自由基陰性對照(以40 μ L無水乙醇代替供試品)，每組平行設(shè)3個復(fù)孔。將96孔板室溫、避光放置30分鐘后放入酶標儀中，振蕩5秒，測試其在517nm 處的吸光度A值，按如下公式計算供試品的自由基清除率。自由基清除率=[ADPPH
.control (Asample ^sample control) ] /^DPPH. control ^ 100 /O ο
其中，Adpph.
control為DPPH自由基陰性對照組A值的平均值；Asampl為樣品組A值的平均值；Asample control為樣品乙醇對照組A值的平均值。(3)、活性測試結(jié)果及結(jié)論圖1所示為番石榴葉提取物及大孔樹脂各餾分的自由基清除活性，白藜蘆醇作為陽性對照物，實驗數(shù)據(jù)具體如表1所示表 權(quán)利要求
1.一種具有降血糖作用的藥物制劑，由中藥提取物和藥學上可接受的輔料組成，其特征在于，所述中藥提取物為番石榴葉50% 80%乙醇-水提取物，所述輔料為糊精、淀粉、 微晶纖維；所述藥物制劑包括番石榴葉提取物10 25份，糊精2 5份，淀粉4 15份和微晶纖維4 10份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑進一步包括多糖類物質(zhì) 2 10份。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于，所述多糖類物質(zhì)為南瓜多糖和/或枸杞多糖。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑包括番石榴葉提取物12 20份，多糖類物質(zhì)4 8份，糊精2 4份，淀粉4 12份和微晶纖維4 8份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，所述番石榴葉50% 80%乙醇-水提取物包括沒食子酸、槲皮素-3-0-β -D-吡喃半乳糖苷、槲皮素-3-0-β -D-吡喃葡萄糖苷、 槲皮素-3-0- β -D-吡喃阿拉伯糖苷、槲皮素-3-0- α -L-呋喃阿拉伯糖苷和槲皮素。
6.權(quán)利要求1具有降血糖作用的藥物制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將番石榴葉干燥藥材用6 10倍量50% 80%乙醇-水溶液回流提取2 3次， 每次1 4小時，將提取液在40°C 45°C真空旋轉(zhuǎn)濃縮得到濃縮液，將濃縮液冷凍干燥，得番石榴葉提取物粉末；(2)取番石榴葉提取物10 25份、糊精2 5份、淀粉4 15份、微晶纖維4 10 份，混合均勻，潤濕后制軟材，過20目篩制顆粒，在55°C 65°C溫度下干燥，再過20目篩整粒，壓片；
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中進一步向混合物中加入多糖類物質(zhì)2 10份，混合均勻。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述多糖類物質(zhì)為南瓜多糖和/或枸杞多糖。
9.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟( 潤濕過程用50% 95% 乙醇-水溶液進行潤濕。
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟( 整粒前向混合物中加入混合物總重量0. 2 0. 8%的硬脂酸鎂，混合均勻后進行壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有降血糖作用的藥物制劑，是由中藥提取物和藥學上可接受的輔料組成，所述中藥提取物為番石榴葉50％～80％乙醇-水提取物，所述輔料為糊精、淀粉、微晶纖維；所述藥物制劑包括番石榴葉提取物10～25份，糊精2～5份，淀粉4～15份和微晶纖維4～10份。本發(fā)明提供的藥物制劑具有較好的降血糖作用。
文檔編號A61P3/10GK102210747SQ201110147738
公開日2011年10月12日 申請日期2011年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月2日
發(fā)明者吳慧星, 李曉帆, 王乃利, 王玨 申請人:深圳清華大學研究院