專利名稱：一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物及其制備方法和用途，屬于藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
黃芩(RadixScutellariae)是唇形科植物黃芩 Scutellaria baicalen sis Georgi (Lamiaceae)的干燥根，在我國(guó)分布極廣，黑龍江、吉林、遼寧、河南、河北、山東、四川、云南、山西、陜西、甘肅和內(nèi)蒙古等省均為產(chǎn)地。功能與主治清熱燥濕，瀉火解毒，止血， 安胎。用于濕熱、暑熱胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐紐，癰腫瘡毒，胎動(dòng)不安。藥理作用(1)抗炎抗變態(tài)反應(yīng)黃芩苷元、黃芩苷對(duì)豚鼠離體氣管過敏性收縮及整體動(dòng)物過敏性氣喘，均有緩解作用，并與麻黃堿表現(xiàn)協(xié)同。苷元的磷酸鹽較硫酸鈉鹽作用強(qiáng)，黃芩苷元能抑制離體氣管及回腸之Schul-tz-Dale反應(yīng)，對(duì)豚鼠被動(dòng)性皮膚過敏反應(yīng)、組織胺皮膚反應(yīng)亦表現(xiàn)抑制，在抗變態(tài)反應(yīng)方面，苷元較苷作用強(qiáng)。黃芩此種抗變態(tài)反應(yīng)，是由于傷害了肥大細(xì)胞的酶激活系統(tǒng)，抑制了過敏性介體的釋放，因而不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，此外它對(duì)平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黃芩苷元及黃芩苷均能抑制過敏性之浮腫及炎癥，二者并能降低小鼠耳毛細(xì)血管的通透性，后者尚能防止低氣壓引起小白鼠肺出血。(2)抗微生物作用黃芩有較廣的抗菌譜，在試管內(nèi)對(duì)痢疾桿菌、白喉?xiàng)U菌、綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌以及腦膜炎球菌等均有抑制作用，煎劑作喉頭噴霧，對(duì)腦膜炎帶菌者亦有效，即使對(duì)青霉素已產(chǎn)生抗藥性的金黃色葡萄球菌，對(duì)黃芩仍屬敏感。試管內(nèi)對(duì)入型結(jié)核病有抑制作用，報(bào)告不一至，煎劑對(duì)小白鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病有效，但對(duì)豚鼠則無效。試管內(nèi)對(duì)流感病毒PR8株有抑制作用，鼠感染病毒后，能使之減輕肺部損傷和延長(zhǎng)存活日期。對(duì)多種皮膚致病性真菌體外亦有抑制力，并能殺死鉤端螺旋體。(3)解熱作用早年報(bào)告，對(duì)疫苗引起發(fā)熱的家兔靜脈注射6%的黃芩浸劑4 6毫升，有解熱作用，以后有人用大劑量黃芩水煎劑(比上述報(bào)告靜脈注射黃芩浸劑之量大4 30倍)口服或肌肉注射均未能證實(shí)有解熱的作用，如靜脈注射則有輕微解熱作用，此情況與靜脈注射生理鹽水一樣，黃芩 5克/公斤亦不能使熱穿刺法致熱的家兔退熱。但腹腔或靜脈注射黃芩苷，口服黃芩煎劑， 對(duì)疫苗或酵母致熱的家兔均能解熱。上述研究結(jié)果不一致，可能由于植物來源多未作生藥學(xué)鑒定，品種混亂，粗制劑靜脈注射影響血壓，亦能干擾解熱作用。因此黃芩是否有解熱性質(zhì)，有待進(jìn)一步研究。黃芩提取物對(duì)家兔無降溫作用。(4)降壓、利尿作用黃芩酊劑、浸劑、 煎劑、醇或水提取物、黃芩苷對(duì)麻醉犬、貓、兔靜脈、肌肉注射或灌腸，均可起降壓作用。浸劑口服能降低正常及慢性腎性高血壓犬的血壓，酊劑可使神經(jīng)性高血壓犬血壓回至正常， 浸劑口服的降壓作用，以云南產(chǎn)者為佳，河北次之，西北的較差。黃芩的降壓原理，一認(rèn)為系直接擴(kuò)張血管，也可能作用于血管感受器，反射地引起降壓。黃芩同屬植物Scutellaria galericulata則無降壓作用。在急性利尿?qū)嶒?yàn)中，黃芩苷元作用最強(qiáng)，漢黃芩素次之，黃芩苷差，黃芩醇提取物及煎劑(正常人及家兔)亦有利尿作用。(5)對(duì)血脂及血糖的作用黃芩及三黃制劑(黃連黃芩大黃為1 1 1)對(duì)正常家兔血清中總膽留醇/總磷脂之比值無影響，但能降低飼養(yǎng)膽留醇7周后家兔的此種比值，對(duì)切除甲狀腺家兔的此種比值，三黃制劑亦能低之。黃芩能使血糖輕度上升。(6)利膽、解痙作用黃芩煎劑和乙醇提取液可增加犬、兔膽汁排泄量，黃芩苷元較黃芩作用明顯，漢黃芩素?zé)o影響，黃芩苷使結(jié)扎總輸膽管的家兔在1 6小時(shí)內(nèi)膽紅素(較對(duì)照組)增高，但24 48小時(shí)后則使之降低。黃芩酊劑、煎劑對(duì)在位腸管有明顯的抑制作用，酊劑可拮抗毛果蕓香堿引起的腸管運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)現(xiàn)象，切斷迷走神經(jīng)后并不影響其作用，用小白鼠小腸段進(jìn)行解痙的效價(jià)測(cè)定，漢黃芩素只有弱的解痙作用，黃芩苷元?jiǎng)t無解痙效力。(7)鎮(zhèn)靜作用黃芩苷能抑制小白鼠的自發(fā)活動(dòng)， 作用強(qiáng)度與劑量有關(guān)，黃芩煎劑可抑制小鼠陽性條件反射，此作用可能是由于它加強(qiáng)了皮層抑制過程所致，可用于神經(jīng)興奮增高及失眠的高血壓。(8)其他作用黃芩根莖的酊劑靜脈注射，對(duì)士的寧中毒的蛙、貓、狗，可消除強(qiáng)直性痙攣的癥狀，并使動(dòng)物免于死亡。黃芩苷、 葡萄糖醛酸可降低小鼠士的寧中毒死亡量約2. 5倍。從測(cè)定四氯化碳中毒小鼠的肝糖元含量，以葡萄糖醛酸組含量較高，黃芩苷次之，黃芩苷元最低。毒性黃芩毒性極低，煎劑給兔灌胃，醇提取液靜脈注射，僅活動(dòng)減弱，黃芩浸劑4克/公斤給狗灌胃8周，亦未見任何毒性反應(yīng)，如將黃芩浸劑2克/公斤靜脈注射于健康兔，先表現(xiàn)鎮(zhèn)靜，以后死亡，可見靜脈注射比口服毒性大得多。黃芩提取物肌肉及靜脈注射，可使正常家兔白細(xì)胞總數(shù)短時(shí)間內(nèi)顯著降低。磷脂復(fù)合物是作為一種新的載藥系統(tǒng)，多數(shù)天然提取物(特別是黃酮類物質(zhì))對(duì)磷脂有特殊的親和力，二者形成復(fù)合物后，并表現(xiàn)出與母體藥物顯著不同的生物學(xué)特性和藥理活性。理化性質(zhì)發(fā)生改變，提高藥物透過生物膜的特性，藥理活性增強(qiáng)，再通過鼻腔給藥后，依靠鼻腦特殊通路(嗅神經(jīng)通路)提高了藥物的腦內(nèi)生物利用度。有文獻(xiàn)報(bào)道將黃芩苷制備成磷脂復(fù)合物，如吳建梅，陳大為，劉艷麗等.黃芩苷磷脂復(fù)合物制備工藝的研究.中國(guó)中藥雜志.2001,26(3) 166-169.]；許潤(rùn)春，黃芩苷磷脂復(fù)合物經(jīng)鼻給藥腦內(nèi)遞藥特性的研究，成都中醫(yī)藥大學(xué)，2009-04-01。黃芩中成分復(fù)雜，黃芩苷僅是其中的活性成分之一，當(dāng)黃芩苷的含量較低時(shí)，由于其中多種成分包括雜質(zhì)存在，制備成制劑(如磷脂復(fù)合物)較困難；而采用黃芩苷純品制劑，它是理化性質(zhì)明確的化合物， 制劑容易，但黃芩中成分黃芩苷的含量為不得少于9.0%《中國(guó)藥典》2010年版，提取分離黃芩苷純品成本高，不便于大生產(chǎn)用藥，不能滿足制劑的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物。本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供了一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物，它是由下述重量配比的黃芩提取物與大豆卵磷脂為原料制備而成黃芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂1-4份。進(jìn)一步優(yōu)化，它是由下述重量配比的黃芩提取物與大豆卵磷脂為原料制備而成黃芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂2份。其中，所述的黃芩提取物中含有黃芩苷的重量百分含量82% 85%。其中，所述的黃芩提取物是由下述方法制備而成a、取黃芩藥材，加水煎煮提取，濾液濃縮成清膏，加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. 0 2. 0， 60-80°C保溫lh，靜置，濾過，得沉淀物；
b、沉淀物加水?dāng)噭颍?0 % -40 %氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，加入與氫氧化鈉等量的乙醇，使含醇量為10-47. 5%，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，得濾液；C、濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1 2，60 80°C保溫1小時(shí)，冷卻至室溫，靜置，濾過，得沉淀；d、沉淀用10-47. 5%乙醇洗滌至pH至6 7，將沉淀減壓干燥，即得黃芩提取物。其中，a、c步驟所述的保溫溫度為70°C。其中，a、c步驟所述的靜置時(shí)間為12小時(shí)。其中，b步驟所述的氫氧化鈉的濃度為40%。其中，b、d步驟所述的乙醇濃度為47. 5%。本發(fā)明還提供了黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備方法，它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料黃芩提取物1-3份、大豆卵磷脂1-4份；b、加入脫水無水乙醇，黃芩提取物藥物濃度為2. 5-7. 5mg/ml，在20_70°C恒溫水浴中60-240轉(zhuǎn)/min磁力攪拌1_4小時(shí)，減壓回收溶劑，真空干燥，即得黃芩提取物磷脂復(fù)合物。進(jìn)一步優(yōu)化，它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料黃芩提取物1份、大豆卵磷脂1-3份；b、加入脫水無水乙醇，黃芩提取物藥物濃度為5. Omg/ml，在55°C恒溫水浴中120 轉(zhuǎn)/min磁力攪拌2小時(shí)，減壓回收溶劑，真空干燥，即得黃芩提取物磷脂復(fù)合物。其中，所述的黃芩提取物是由下述方法制備而成取黃芩藥材，加水煎煮提取，濾液濃縮成清膏，加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1. O 2. O, 70-80°C保溫lh，靜置，濾過，沉淀物加水?dāng)噭?，?0 %氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7. 0，攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值至 1. O 2. 0，60-70°C保溫0. 5-1小時(shí)，靜置，濾過，沉淀用水洗或乙醇洗至pH值至7. 0，減壓干燥，即得黃芩提取物。本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物在制備治療腦缺血的藥物中的用途。本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物在制備用于鼻腔給藥的治療腦缺血的藥物中的用途。本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物中黃芩提取物具有較為特定的黃芩苷含量范圍，在黃芩苷重量百分含量為82% 88%范圍內(nèi)，治療效果明顯好于更高含量或更低含量的提取物，制備成磷脂復(fù)合物復(fù)合率高，用于鼻腔給藥，通過鼻腔給藥可有效改善腦缺血造成的梗死，藥效明確，且本發(fā)明黃芩提取物藥效明顯優(yōu)于黃芩苷純品，制備方法簡(jiǎn)便，便于大生產(chǎn)，為臨床提供了一種新的選擇。


圖1本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物制備工藝流程圖
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物中黃芩提取物的制備取黃芩藥材，加水煎煮提取，濾液濃縮成每Iml含0. 8g藥材的清膏，加鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至1. O 2. 0，60-80°C保溫Ih，靜置，濾過，沉淀物加水?dāng)噭?，?0%氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至7，加入等量的乙醇，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH至1 2，60 80°C保溫 1小時(shí)，冷卻至室溫，濾過，沉淀用47. 5%乙醇洗滌至PH至6 7，將沉淀減壓干燥，即得黃芩提取物。根據(jù)中國(guó)藥典2010版一部黃芩藥材項(xiàng)下方法測(cè)定，上述方法制備得到的黃芩提取物中黃芩苷含量為82% 88%之間。實(shí)施例2本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備稱取一定量的黃芩提取物和PC含量為80的大豆卵磷脂(重量比為1 2，w/w)， 加入無水乙醇，黃芩提取物藥物濃度為5. Omg/ml，在55°C恒溫水浴中120轉(zhuǎn)/min磁力攪拌 2小時(shí)，減壓回收溶劑，真空干燥，即得黃芩提取物磷脂復(fù)合物。實(shí)施例3黃芩提取物磷脂復(fù)合物制備工藝實(shí)驗(yàn)制備工藝流程見圖11單因素考察1. 1反應(yīng)溶劑的選擇以大豆卵磷脂PC含量為80、反應(yīng)溫度為50°C，磁力攪拌速度為120轉(zhuǎn)/min，磁力攪拌時(shí)間為池、反應(yīng)濃度為5mg/ml、黃芩提取物與磷脂投料重量比為1 2制備磷脂復(fù)合物，分別考察四氫呋喃、無水乙醇、石油醚(30 60)無水乙醇(7 3)、脫水無水乙醇作為反應(yīng)溶劑對(duì)復(fù)合反應(yīng)的影響，以磷脂復(fù)合物結(jié)合率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察反應(yīng)溶劑對(duì)于黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備的影響。 表1不同反應(yīng)溶劑的考察
不同反應(yīng)溶劑磷脂復(fù)合物(g)坩堝(g)溶解物+坩堝(g)溶解量(g)復(fù)合率 (%)平均復(fù)合率 (%)1.013533.026434.0190.992693.,8135無水乙醇1..02437.023638.02481.001293.,320393. 77681.013238.39643￡1.390.993694.,19661.0450.132451.15491.022594.,9519脫水無水乙醇1.023657.031658.03851.006995.,105595. 10371.017636.125637.12711.001595.,25351.008950.132951.12820.995395.,9560四氫呋喃1.014933.021434.02130.999995.,566195. 57611.013835.013236.01080.997695.,2062石油醚(30 1.006946.130246.89440.764227.,688960)無水乙醇1.005857.013257.76770.754525.,044726. 1147=7:31.03235.124635.90070.776125..6105實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明以四氫呋喃和脫水無水乙醇為反應(yīng)溶劑時(shí)，平均復(fù)合率均較高， 說明脫水無水乙醇和四氫呋喃均能為反應(yīng)提供較好的質(zhì)子體系，無水乙醇為反應(yīng)溶劑時(shí)其次，可能是由于無水乙醇中存在少量水有關(guān)，石油醚(30 60)無水乙醇=7 3為反應(yīng)溶劑時(shí)最低，表明石油醚和無水乙醇的混合溶劑不能提供較好的質(zhì)子體系。綜合反應(yīng)溶劑的安全性和復(fù)合率考慮，選用脫水無水乙醇為反應(yīng)溶劑。1.2不同PC含量的考察以脫水無水乙醇作為反應(yīng)溶劑，分別以大豆卵磷脂中PC (磷脂酰膽堿)含量為60、70、80、90時(shí)，反應(yīng)濃度為5mg/ml、反應(yīng)溫度為50°C，磁力攪拌速度為120轉(zhuǎn)/min，磁力攪拌時(shí)間為池，黃芩提取物與磷脂投料重量比為1 2制備磷脂復(fù)合物，以磷脂復(fù)合物結(jié)合率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，考察不同PC含量對(duì)于黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2不同PC含量的考察
權(quán)利要求
1.一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物，其特征在于它是由下述重量配比的黃芩提取物與大豆卵磷脂為原料制備而成黃芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂1-4份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物，其特征在于它是由下述重量配比的黃芩提取物與大豆卵磷脂為原料制備而成黃芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂2份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物，其特征在于所述的黃芩提取物中含有黃芩苷的重量百分含量為82 88%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物，其特征在于，所述的黃芩提取物是由下述方法制備而成a、取黃芩藥材，加水煎煮提取，濾液濃縮成清膏，加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1.0 2. 0， 60-80°C保溫lh，靜置，濾過，得沉淀物；b、沉淀物加水?dāng)噭?，?0%-40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，加入與氫氧化鈉等量的乙醇， 使含醇量為10-47. 5%，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，得濾液；c、濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1 2，60 80°C保溫1小時(shí)，冷卻至室溫，靜置，濾過，得沉淀；d、沉淀用10-47.5%乙醇洗滌至pH至6 7，將沉淀減壓干燥，即得黃芩提取物。
5.一種制備權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物的方法，其特征在于，它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料黃芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂1-4份；b、加入脫水無水乙醇，黃芩提取物藥物濃度為2.5-7. 5mg/ml，在20-70°C恒溫水浴中 60-240轉(zhuǎn)/min磁力攪拌1_4小時(shí)，減壓回收溶劑，真空干燥，即得黃芩提取物磷脂復(fù)合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟a、取下述重量配比的原料黃芩提取物1份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂1-3份；b、加入脫水無水乙醇，黃芩提取物藥物濃度為5.Omg/ml，在55°C恒溫水浴中120轉(zhuǎn)/ min磁力攪拌2小時(shí)，減壓回收溶劑，真空干燥，即得黃芩提取物磷脂復(fù)合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物的制備方法，其特征在于所述的黃芩提取物的制備方法為a、取黃芩藥材，加水煎煮提取，濾液濃縮成清膏，加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至1.O 2. 0， 60-80°C保溫lh，靜置，濾過，得沉淀物；b、沉淀物加水?dāng)噭?，?0%-40%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7，加入與氫氧化鈉等量的乙醇， 使含醇量為10-47. 5%，攪勻，靜置12小時(shí)，濾過，得濾液；c、濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1 2，60 80°C保溫1小時(shí)，冷卻至室溫，靜置，濾過，得沉淀；d、沉淀用10-47.5%乙醇洗滌至pH至6 7，將沉淀減壓干燥，即得黃芩提取物。
8.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物在制備治療腦缺血的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的黃芩提取物磷脂復(fù)合物在制備用于鼻腔給藥的治療腦缺血的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種黃芩提取物磷脂復(fù)合物，它是由下述重量配比的黃芩提取物與大豆卵磷脂為原料制備而成黃芩提取物1-3份、大豆卵磷脂或蛋黃磷脂1-4份。本發(fā)明還提供了磷脂復(fù)合物的制備方法和用途。本發(fā)明黃芩提取物磷脂復(fù)合物中黃芩提取物的復(fù)合率高，用于鼻腔給藥，藥效明確，且本發(fā)明黃芩提取物藥效明顯優(yōu)于黃芩苷純品，制備方法簡(jiǎn)便，便于大生產(chǎn)，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61K36/539GK102266567SQ20111014616
公開日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者史亞軍, 吳品江, 楊小容, 楊勝, 林彥君, 王達(dá)賓, 許潤(rùn)春 申請(qǐng)人:四川大千藥業(yè)有限公司