專利名稱：一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，尤其涉及一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種自身免疫性慢性炎癥性結(jié)締組織病，病變累及多系統(tǒng)、多器官，嚴(yán)重影響人體健康，并且為一終身性疾病，而需終身服藥治療。紅斑狼瘡的病因尚不完全清楚，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)與其發(fā)病有關(guān)的因素有遺傳因素、感染因素、內(nèi)分泌因素、環(huán)境因素。
全世界每年紅斑狼瘡的發(fā)病人數(shù)在400萬人至500萬人，據(jù)我國流行病學(xué)的初步調(diào)查，患病率為70 100/10萬人，目前約有100萬左右患者，而且隨著環(huán)境污染患病人數(shù)還在逐年上升。由于SLE病因、病理尚未完全揭示，且其臨床表現(xiàn)無固定模式，病程較長、反復(fù)發(fā)作，所以又與癌癥、艾滋病一同被稱為世界三大疑難病癥，無論對患者還是對社會均有極大的危害性，主要表現(xiàn)在病史長、重癥死亡率高、活動性強，病變累及多器官，多發(fā)于女性，患者心理負(fù)擔(dān)重，多發(fā)于青年，社會危害極大。在治療方面，西醫(yī)主要采用非留體類抗炎藥，如消炎痛、阿司匹林等；糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZP)，以及抗瘧藥氯喹等。這類藥物的短期療效比較好，能挽救許多急性和重癥病人的生命，使死亡率明顯減少，但其毒副作用明顯，如采用非留體類藥物極易引起患者肝腎損傷，免疫抑制劑常導(dǎo)致骨髓抑制、性腺萎縮、致畸胎等各種毒副作用。且由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡為終身性疾病，長期使用化學(xué)藥物對患者身體損害極大，而減量或停藥后，許多病人的病情會出現(xiàn)反復(fù)反跳，加重病情。中醫(yī)治療SLE是目前臨床上多采用的方法，特別是針對輕度患者和需長期服用的病人。中醫(yī)根據(jù)SLE對患者臟器損傷多、癥狀繁雜多變等問題，從整體性治療出發(fā)，抓住該病的本質(zhì)，通過整體調(diào)整人體的內(nèi)環(huán)境,達到治愈本病、減少復(fù)發(fā)的目的。同時結(jié)合不同病人的情況，辨證論治，取得了較好的治療效果。由于中成藥毒副作用小，價格低廉，適用于長期服用，所用中成藥日益成為治療SLE的重要選擇。但是通過調(diào)查，目前市場上有國家批準(zhǔn)文號的中成藥寥寥無幾，多以輔助性治療為主，且存在著處方大，價格昂貴，存在著動物藥或毒性藥材，不宜長期服用。因此，臨床上迫切需要一種對慢性系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人具有療效好、毒副反應(yīng)小，能撤除激素類，可終身服用的中成藥。申請?zhí)枮?01110122977. 7 (申請日2011年5月12日)的專利申請公開了一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物，其由以下重量份的五種原料藥的水提取物或水提醇沉物組成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦參5_20份、黃芩5_20份。該專利申請還公開了該中藥組合物的一種制備方法，即采用傳統(tǒng)的水提醇沉的提取工藝，具體為將上述原料藥用水煎煮提取2次；加入乙醇醇沉，調(diào)節(jié)醇度，濾過，濃縮醇沉液；干燥，加入適量輔料，制成不同劑型的中藥內(nèi)服制劑，如顆粒劑、片劑或膠囊劑。該傳統(tǒng)工藝的缺點主要在于提取的時間比較長，浸膏得率比較高，特別是浸膏中多糖含量高，制劑困難，吸濕性大，嚴(yán)重影響了制劑的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，該方法使目標(biāo)組分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便，且能提高藥物療效及制劑穩(wěn)定性。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物，所述的中藥組合物主要由以下重量份的五種原料藥的水提取物或水提醇沉物組成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦參5-20份、黃芩5_20份。本發(fā)明選擇生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5_30份、苦參5_20份、黃芩5_20 份進行組合，將這些藥材組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能有效治療紅斑狼瘡。各藥材均收載于《中國藥典》。其中，生地為玄參科植物地黃Rehmannia glutinosa Libosch.的新鮮或干燥塊根。將地黃緩緩烘焙至約八成千。主要成分是梓醇，生地黃甘，寒。歸心、肝、腎經(jīng)，生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生灃。用于熱入營血，溫毒發(fā)斑，吐血衄血，熱病傷陰，舌絳煩渴，灃傷便秘，陰虛發(fā)熱，骨蒸勞熱，內(nèi)熱消渴。忍冬藤為忍冬科植物忍冬Lonicerajaponica Thunb.的干燥莖枝,主要成分是綠原酸、馬錢苷,本品可清熱解毒,疏風(fēng)通絡(luò)。用于溫病發(fā)熱，熱毒血痢，癰腫瘡瘍，風(fēng)濕熱痹，關(guān)節(jié)紅腫熱痛。生石膏本品為硫酸鹽類礦物硬石膏族石膏，主含含水硫酸鈣(CaSO4 · 2H20)，采挖后，除去泥沙及雜石，清熱瀉火，除煩止渴。用于外感熱病，高熱煩渴，肺熱喘咳，胃火亢盛，頭痛，牙痛?？鄥槎箍浦参锟鄥ophora, f lavescens Ait.的干燥根。春、秋二季采挖，除去根頭及小支根，洗凈，干燥，或趁鮮切片，干燥，主要成分為苦參堿(C15H24N2O)和氧化苦參堿(C15H24N2O),清熱燥濕，蟲，利尿。用于熱痢，便血，黃疸尿閉，赤白帶下，陰腫陰癢，濕疹，濕瘡，皮膚瘙癢，疥癬麻風(fēng).外治滴蟲性陰道炎。黃岑為唇形科植物黃岑Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根。春、秋二季采挖，除去須根及泥沙，曬后撞去粗皮，曬干，主要成分為黃芩苷，清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。用于濕溫、暑溫，胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐紐，癰腫瘡毒，胎動不安。為了使目標(biāo)組分得率提高，本發(fā)明提供了一種該治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，該方法采用微波輔助萃取(MAF)工藝，包括以下步驟將所述重量份的原料藥處理成藥材粉碎度為100目以下的藥材或者原料藥不經(jīng)粉碎，加入固液比為I : 5 I : 20、濃度為0% 95%乙醇的萃取劑,經(jīng)過O 60min浸泡,放入微波萃取器中，開啟攪拌,選擇85W IOKW的微波功率，微波輻射5 60min ;過濾后取濾液，經(jīng)濃縮，制得中間體。在所述的中間體中可加入藥用載體或敷料，制成中藥內(nèi)服制劑。優(yōu)選地，所述的中藥內(nèi)服制劑是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。本發(fā)明中藥組合物的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當(dāng)調(diào)整，但一般為每日口服3次，每次4 6片(粒)，每片(粒)0. 5克，或每次I袋(Sg/袋)，以3個月為一個療程，可連續(xù)使用2個療程或更長時間。
本發(fā)明具有以下有益效果經(jīng)過藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明方法制備的中藥組合物生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦參5_20份、黃芩5_20份在大鼠Arthus反應(yīng)模型形成后各個時間點均可抑制大鼠Arthus反應(yīng)，對于滿足醫(yī)療臨床需求與市場需求，具有重要意義。本發(fā)明方法采用微波萃取技術(shù)，使目標(biāo)組分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便，且能提高藥物療效及制劑穩(wěn)定性。經(jīng)對比實驗驗證，采用本發(fā)明微波萃取方法制得的中藥組合物與采用傳統(tǒng)的水提醇沉方法制得的中藥組合物相比，其不同時間背部皮膚紅腫直徑和紅腫程度基本上要更低，因此前者比后者的治療紅斑狼瘡的藥效更好。
具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明作進一步的闡述實施例I稱取原料藥生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦參15g、黃芩15g 將該原料藥處理成20目藥材粉末，加入5倍量85 %乙醇，以850W微波功率輻射5min，過濾，加適量輔料得到口服液，每支10ml，每次30ml，每日口服3次。實施例2稱取原料藥生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦參2. 5g、黃芩2. 5g將該原料藥處理成100目藥材粉末，加入6倍量5 %乙醇浸泡60min，以85W微波功率輻射60min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得顆粒劑，包裝成袋，每袋裝8克。實施例3稱取原料藥生地5g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦參10g、黃芩5g將該原料藥處理成10目藥材粉末，加入9倍量水浸泡20min，以340W微波功率輻射50min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑，每片O. 5克。實施例4稱取原料藥生地5g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦參12. 5g、黃芩12. 5g將上述原料藥加入15倍量30%乙醇浸泡40min，以510W微波功率輻射30min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑，每片O. 5克。實施例5稱取原料藥生地15g、忍冬藤5g、生石膏15g、苦參7. 5g、黃芩7. 5g將該原料藥處理成60目藥材粉末，加入20倍量85%乙醇浸泡lOmin，以680W微波功率輻射20min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑，每片O. 5克。實施例6稱取原料藥生地15g、忍冬藤15g、生石膏5g、苦參10g、黃芩5g將該原料藥處理成40目藥材粉末，加入7倍量95 %乙醇浸泡30min，以850W微波功率輻射lOmin，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑，每粒0. 5克。實施例7稱取原料藥生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦參2. 5g、黃芩2. 5g將上述原料藥加入6倍量70%乙醇浸泡15min，以10KW微波功率輻射15min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑，每粒O. 5克。實施例8稱取原料藥生地7. 5g、忍冬藤10g、生石膏15g、苦參7. 5g、黃芩IOg 將該原料藥處理成40目藥材粉末，加入7倍量95 %乙醇浸泡30min，以850W微波功率輻射lOmin，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑，每粒O. 5克。實施例9稱取原料藥生地15g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦參7. 5g、黃芩7. 5g將上述原料藥加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾 液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，灌裝制得膠囊劑，每粒O. 5克。實施例10稱取原料藥生地15g、忍冬藤10g、生石膏10g、苦參7. 5g、黃芩7. 5g將上述原料藥加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，制備得到片劑，每片0. 5克。以下通過試驗例對本發(fā)明的有益效果作進一步的闡述以下試驗例中“BBYH”表示由實施例I制備的本發(fā)明中藥組合物。試驗例I一、材料與方法I、實驗材料I. I實驗試劑弗氏完全佐劑(Sigma，F(xiàn)5881_6X10ML，O5OM87Ol)弗氏不完全佐劑(Sigma，F(xiàn)5506-6X10ML，098K8724)卵白蛋白(Sigma，A5503-1G，118K7002)I. 2實驗用品游標(biāo)卡尺I. 3實驗動物大鼠，Wistar系，雌性，160g，每組10只。I. 4 樣品陽性藥物雷公藤多苷片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批號091102)、樣品A(實施例I制備的本發(fā)明中藥組合物BBYH)、樣品B(自制，采用傳統(tǒng)的水提醇沉的制法稱取原料藥生地15g、忍冬藤15g、生石膏15g、苦參15g、黃芩15g ;將上述原料藥用水煎煮提取2次，第一次提取加水量為藥量的15倍，提取時間為3小時；第二次提取加水量為藥量的10倍，提取時間為3小時；加入乙醇醇沉，調(diào)節(jié)醇度為30%，濾過，濃縮醇沉液；采用真空干燥進行干燥，真空干燥溫度控制在50°C ;干燥后藥物浸膏水分控制在5%以下；在藥物浸膏中加入適量輔料微粉硅膠，糊精，淀粉；將以上物料混合，采用濕法制粒、干燥，經(jīng)整粒后灌裝制成顆粒劑，包裝成袋，每袋裝8克。)2、實驗方法2. I試劑配制致敏劑的配制每只大鼠0. 3mg OVA粉末溶于0. 25ml生理鹽水，再與等量0. 25ml的佐劑混勻至完全乳化，現(xiàn)用現(xiàn)配。1%卵白蛋白溶液按照Ig卵白蛋白溶于IOOml生理鹽水的比例，按需要配制。2. 2實驗過程每鼠每周肌肉注射O. 5ml致敏劑致敏，共6次，前3次為由等量弗氏完全佐劑與卵白蛋白蛋白配制的乳劑，后3次為卵白蛋白-不完全佐劑。末次致敏當(dāng)日，SD大鼠按體重隨機分為5組，每組10只，分為正常對照組、模型對照組、樣品A實驗組、樣品B實驗組和陽性藥物對照組。模型組和正常(對照)組灌胃給予蒸餾水(lml/100g)，各樣品實驗組給予相應(yīng)劑量受試品，每日I次，連續(xù)給藥10d。在第9d，背部剪毛。第10d，70%乙醇擦拭待注射部位，大鼠背部皮內(nèi)注射I %卵白蛋白(抗原攻擊)，每點注射量O. 2ml。在抗原攻擊后2、3、4、6、8、24h觀察每點皮膚紅腫的直徑與反應(yīng)的程度，并進行比較。二、結(jié)果 試驗結(jié)果如表I所示表I :各組大鼠抗原攻擊后不同時間背部皮膚紅腫直徑比較(χ土s)
組別n2h3h4h6h8h24h
正常組8 0.248±0.C'390.262±0.0370.280±0.054 0.284±0.C'48 0.285±0.049 C'.282±0.045
模型組8 0. 650±0. 138δΛ C. 815±0. 164ΔΔ I. 066二0. 165ΔΔ _L 195±0. 12丄I. 274±0. _124ΛΔ I. 006二C'. 275ΛΔ
雷公藤多苷片組 S 0.如8±0. 156 O. 陽 ±0.172* O. 594±0.150 料 O. 987 = 0. 230^ O. 9Π9 ±0. 150 林 0.682±0. 221*
樣品 AU8 0.418±0.156 鐘 O. 5295±0. 172料 O. 594 土 O. ISO=N= O. 998 二 O. 212* O. 959 ±0. 130** O. 696 ±0. 201*
樣品 B I!8 0.446±0.062林 C'. 502±0. 111 料 O. 673±0.101 料 I. 021 二O. 174* 1.010±0. 147料 0.735±0. 141*與模型組比較，*Ρ < O. 05，林P < O. 01 ;與正常組比較，ΔΔΡ < O. 01如表I所示，抗原攻擊2h后，除正常組大鼠，其余各組大鼠背部皮膚出現(xiàn)充血、明顯的紅腫和紅斑，模型組和正常組相比，各時間點背部皮膚紅腫直徑均具有極顯著性差異(P < O. 01),表明大鼠Arthus反應(yīng)模型已形成。相比于模型組，陽性藥物雷公藤多苷片組、樣品A、B實驗組的背部紅腫直徑均有不同程度的減少，雷公藤多苷片組在3h、6h和24h表現(xiàn)出顯著性差異(P < O. 05)，在4h和8h表現(xiàn)出極顯著性差異(P <0.01);樣品A組和樣品B組比較都在6小時達峰，而峰值略低，24h比較也有顯著差異，紅腫直徑和紅腫程度都低。如表I的結(jié)果顯示微波萃取工藝所得到的產(chǎn)品(樣品A組)與傳統(tǒng)的水提醇沉方法所得產(chǎn)品(樣品B組)相比，其不同時間背部皮膚紅腫直徑和紅腫程度基本上要更低，因此前者比后者的治療紅斑狼瘡的藥效更好，可見該對比試驗證明了采用本發(fā)明制備方法比采用傳統(tǒng)方法能達到更好的治療紅斑狼瘡的效果，而這樣的治療效果是本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)料不到的。
權(quán)利要求
1.一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，所述中藥組合物由以下重量份的五種原料藥的水提取物或水提醇沉物組成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦參5-20份、黃芩5-20份；該方法采用微波輔助萃取工藝，包括以下步驟將所述重量份的原料藥處理成藥材粉碎度為100目以下的藥材或者原料藥不經(jīng)粉碎，加入固液比為I : 5 I : 20、濃度為0% 95%乙醇的萃取劑,經(jīng)過0 60min浸泡,放入微波萃取器中，開啟攪拌，選擇85W IOKW的微波功率，微波輻射5 60min ;過濾后取濾液，經(jīng)濃縮，制得中藥組合物。
2.如權(quán)利要求I所述的治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，其特征在于，在所述的中藥組合物中可加入藥用載體或敷料，制成中藥內(nèi)服制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，其特征在于，所述的中藥內(nèi)服制劑是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療紅斑狼瘡的中藥組合物的制備方法，該中藥組合物由以下重量份的五種原料藥的水提取物或水提醇沉物組成生地5-30份、忍冬藤5-30份、生石膏5-30份、苦參5-20份、黃芩5-20份，該方法采用微波輔助萃取工藝，包括以下步驟將所述重量份的原料藥處理成藥材粉碎度為100目以下的藥材或者原料藥不經(jīng)粉碎，加入固液比為1∶5～1∶20、濃度為0％～95％乙醇的萃取劑，經(jīng)過0～60min浸泡，放入微波萃取器中，開啟攪拌，選擇85W～10KW的微波功率，微波輻射5～60min；過濾后取濾液，經(jīng)濃縮，制得。本發(fā)明方法在保證產(chǎn)品藥效的同時，使目標(biāo)組分得率提高，降低浸膏的得率，使服用更方便。
文檔編號A61P19/04GK102772548SQ20111012461
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月13日
發(fā)明者姚譞, 杜晨捷, 樊敏偉, 湯秀珍, 沈丕安 申請人:上海中藥制藥技術(shù)有限公司