專利名稱：一種經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善大腦認(rèn)知功能的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健與芳香療法、精油功效領(lǐng)域，具體涉及一種經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善大腦認(rèn)知功能的藥物。
背景技術(shù)：
麻醉是一項(xiàng)高風(fēng)險(xiǎn)技術(shù)，麻醉安全問題始終是麻醉科的頭等大事，麻醉期間的意外和并發(fā)癥甚多，如心跳驟停、心律失常、急性肺水腫、急性呼吸衰竭等。因此如何在麻醉結(jié)束后盡早蘇醒是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。麻醉后復(fù)蘇遲緩與藥物過量或殘余作用如因肝、腎功能障礙，藥物不能正常降解和排泄，使藥物在體內(nèi)蓄積；或因?qū)β樽硭幐叨让舾?，或?qū)λ幬锬褪苄圆罹蓪?dǎo)致相對(duì)過量而致蘇醒延遲。再有，麻醉性鎮(zhèn)痛藥、吸入麻醉藥、抗膽堿藥、氟哌啶、肌松藥和止吐藥等都能在體內(nèi)有一定時(shí)間的殘余作用，這些都影響術(shù)后復(fù)蘇。麻醉性鎮(zhèn)痛藥致喚醒失敗的特點(diǎn)是呼吸深慢和針尖樣瞳孔；揮發(fā)性麻醉藥引起的表現(xiàn)為呼吸淺快，但絕無瞳孔縮小征象； 異氟醚引起的表現(xiàn)為自然睡眠模式被打亂；肌松藥引起的表現(xiàn)為肌肉麻痹外、肌肉神經(jīng)電刺激反應(yīng)消失；氟哌啶引起的表現(xiàn)為迷糊、嗜睡。在麻醉藥物的選擇上應(yīng)該考慮藥物的藥理學(xué)特性、相互作用和手術(shù)時(shí)間，否則可導(dǎo)致術(shù)后蘇醒延遲。多數(shù)麻醉藥能夠引起血流動(dòng)力學(xué)變化，如心輸出量減少，血壓降低，再加上術(shù)中失血和體液失衡都可能誘發(fā)低血壓，從而機(jī)體氧的供應(yīng)失衡，出現(xiàn)蘇醒延遲，尤其是老齡對(duì)低氧耐受力更差，這是蘇醒延遲的常見原因。低溫麻醉可使藥物在體內(nèi)的排除速度降低，麻醉藥代謝緩慢和體內(nèi)蓄積增加，麻醉藥物殘余作用時(shí)間延長，從而導(dǎo)致麻醉結(jié)束后蘇醒恢復(fù)延遲。臨床使用許多復(fù)蘇藥物存在著嚴(yán)重的副作用氨基吡啶和新斯的明拮抗；龍朋和靜松靈及其復(fù)方制劑麻醉所致蘇醒延遲，則可用其特異性拮抗劑鹽酸苯噁唑拮抗；麻醉性鎮(zhèn)痛藥(雙氫埃托菲、芬太尼及其衍生物等)所致，可用納絡(luò)酮拮抗；巴比妥類藥物則可用美解眠或利他林拮抗；苯二氮卓類藥物可用氟馬西尼拮抗，但要注意排除其他并存的原因，否則盲目處理是危險(xiǎn)的。肌松恢復(fù)延遲，呼吸衰竭，代謝失調(diào)，低血糖，嚴(yán)重高血糖，電解質(zhì)紊亂，酸中毒，體溫異常，代謝性腦病，腦缺氧，氣道梗阻，過敏反應(yīng)，神經(jīng)源性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如腦損傷、 腦血管意外、腦腫瘤等，中樞交感神經(jīng)興奮，使外周血管收縮(間質(zhì)負(fù)壓增高)，肺復(fù)張性， 迅速大量排除胸腔積液或氣胸，敗血癥，心源性因素二尖瓣狹窄及閉鎖不全，左心室功能下降如心肌缺血或梗死，心律失常，急性心力衰竭等，返流誤吸，多臟器功能衰竭。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決現(xiàn)有技術(shù)藥物的不足本發(fā)明提供了一種經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善認(rèn)知的藥物。為了實(shí)現(xiàn)上述目的本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善認(rèn)知的藥物，其特征在于所述的藥物中由薄荷精油及其下列藥理活性成分薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等及其異構(gòu)體及其任意混合物。所述的藥物，其特征在于其中還含有牛黃，蘇合香，冰片，麝香中的一種或多種有效成份。所述的藥物，其特征在于其中還含有下列一種或多種藥理活性成分八角茴香，樟木香，薄荷原香，留蘭香，薄荷腦，薄荷素香，羅勒香，甜羅勒，白蘭，熏衣草，羅勒，檸檬香，萊姆，洋甘菊，檸檬香茅，巖蘭草，馬郁蘭，白千層，香蜂草，豆蔻，野鼠尾草，丁香花蕾香，乳香， 廣霍香，天竺葵，迷迭香，香紫蘇，依蘭，檀香，安息香，月桂，乳香，香柏木，留蘭香，小茴香， 香蘭素/乙基香蘭素，檸檬，桉葉香，冬青香，桉葉香，麝香草酚，桂皮香，甲/乙基麥芽酚，甲基環(huán)戊烯醇酮，桂花，紫蘇葶，麝香，留蘭香，天然苯甲醛，對(duì)羥基苯甲醛，甲/乙基香蘭素， 茉莉，夜來香，白玉蘭，玫瑰，薰衣草，土金香；前述物質(zhì)提取物的鹽、衍生物、異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體。所述的藥物，其特征在于所述的藥物中還含有下列滲透促進(jìn)劑中的一種或多種 ①合成的表面活性劑聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇鈉；②膽酸衍生物牛黃膽酸鈉、葡萄糖膽酸鈉，脫氧膽酸鈉和脫氧牛黃膽酸鈉；③烷基取代的環(huán)糊精類；④環(huán)形肽類桿菌肽；⑤其他乙烯二胺四醋酸二鈉，檸檬酸和聚丙烯酸。所述的藥物，其特征在于所述的藥物劑型為滴鼻劑、粉末劑、微球制劑、脂質(zhì)體劑、 孔齊 、膜劑、凝膠劑、噴霧劑、軟膏劑，由藥理活性成分與相應(yīng)的常規(guī)制藥輔料組成。所述的藥物，其特征在于所述的藥理活性成分采用超微粉碎后的細(xì)粉或納米細(xì)粉。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明藥物、芳香氣味物質(zhì)或植物精油經(jīng)鼻及口腔刺激嗅覺神經(jīng)，達(dá)到調(diào)控大腦嗅覺中樞及進(jìn)而影響次級(jí)嗅覺中樞，從而達(dá)到改善腦功能，解除抑郁癥狀態(tài)，降低自殺率； 可制成原生植物精油通過香薰、吸嗅、沐浴、按摩、涂抹、按敷等方法使用，亦可制作成空氣清新劑、環(huán)境消毒劑、鼻通等；更為重要的這些天然芳香物質(zhì)或精油，直接調(diào)控本能性的嗅覺神經(jīng)，通過特異性嗅覺受體發(fā)揮調(diào)控作用，無任何副作用。


圖1吸入不同精油和潔凈空氣的裝置示意圖。圖2顯示三種不同的精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間(LORRTime)的影響。圖3顯示幾種不同濃度的薰衣草精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(L0RR Time)的影響。圖4(a)顯示薄荷精油對(duì)丙泊酚誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)的影響。(b)使用了另一種全麻藥氯胺酮，薄荷精油對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(L0RR Time)的變化。
具體實(shí)施例方式芳香精油對(duì)全麻動(dòng)物的促醒效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究
材料和方法1、動(dòng)物及藥品 本研究使用雄性3-4月齡Sprague Dawley(SD)大鼠(250_320g)，購買自安徽省省動(dòng)物中心。分籠動(dòng)物(6個(gè)每籠)至少有一周時(shí)間適應(yīng)于溫度(22-25°C)和濕度恒定的通風(fēng)室當(dāng)中，自由獲取食物和水。通風(fēng)室12小時(shí)晝夜循環(huán)，交替時(shí)間為早上7點(diǎn)。所有的實(shí)驗(yàn)使動(dòng)物受到的傷害減至最小，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中在保證有效實(shí)驗(yàn)情況下減少動(dòng)物使用數(shù)量。戊巴比妥鈉購自Sigma-Aldrich，并溶解于無菌生理鹽水(0. 9% NaCl，w/v)，丙泊酚乳齊U，氯胺酮獲贈(zèng)于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科。薄荷精油，迷迭香精油，薰衣草精油均來源于商業(yè)公司。2、吸入器械實(shí)驗(yàn)中使用三種不同的精油薄荷精油，迷迭香精油，薰衣草精油。按照以前的實(shí)驗(yàn)方法，大鼠吸入芳香物質(zhì)的設(shè)備包括一個(gè)空氣壓縮機(jī)，流量計(jì)，一個(gè)帶蓋的聚碳酸酯容器(直徑35cm，高度50cm)，恒溫加熱器(60°C )，流量計(jì)。使用硅膠管將上述設(shè)備按以上順序連接起來。空氣壓縮機(jī)產(chǎn)生的潔凈的空氣通過流量計(jì)將空氣流速控制在0. 3L/min (如圖 1所示)。每次實(shí)驗(yàn)僅使用一只老鼠。圖1吸入不同精油和潔凈空氣的裝置示意圖。(a)空氣壓縮泵壓縮產(chǎn)生潔凈的空氣；(b)兩個(gè)氣體流量計(jì)，分別進(jìn)氣口之前和出氣口之后，控制氣體流量恒定在0. 31/min。(c)帶蓋的聚碳酸酯容器(直徑35cm，高度50cm)，內(nèi)有一個(gè)帶孔的塑料隔板。(d)恒溫加熱器加入等量的雙蒸水(水溫60°C)，后加入精油并混勻。(e) 硅膠管將上述設(shè)備連接起來。3、翻正反射消失的評(píng)定精油影響大鼠腹腔注射全麻藥誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間的變化，通過翻正反射消失(LORR) 來評(píng)定。翻正反射消失定義為當(dāng)動(dòng)物以背部或側(cè)面放置在一個(gè)相對(duì)溫暖的環(huán)境中時(shí)，動(dòng)物不能自己翻過來。三種精油通過恒溫加熱器揮發(fā)，相比于純空氣對(duì)照，觀察腹腔注射戊巴比妥鈉(30mg/kg)誘導(dǎo)睡眠時(shí)間的變化。睡眠時(shí)間變化定名為LORR time，即腹腔注射戊巴比妥鈉之后第一次出現(xiàn)翻正反射消失至再次出現(xiàn)翻正反射的時(shí)間。4、統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)采用單因素方差分析和Bonferormi檢驗(yàn)，以均值士標(biāo)準(zhǔn)誤(s. e. m)的形式表示。P < 0. 05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1、薄荷精油吸入減少了戊巴比妥鈉引起的睡眠時(shí)間大鼠在翻正反射消失期間放置于聚碳酸酯容器中分別吸入薄荷精油、迷迭香精油、薰衣草精油，以及潔凈空氣。恒溫加熱器內(nèi)有等量的雙蒸水，保證在大鼠翻正反射消失期間水不會(huì)完全蒸發(fā)。雙蒸水內(nèi)加入50ul三種精油，使用潔凈注射器抽吸混勻，而潔凈空氣組僅有等量雙蒸水。大鼠在全麻之前，吸入器械通氣數(shù)分鐘，以保證容器內(nèi)氣體均勻，流速恒定。隨后，大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉30mg/kg。圖2顯示，在恒溫加熱器內(nèi)分別加入 50ul薄荷精油、薰衣草精油、迷迭香精油，戊巴比妥鈉(PTB)麻醉大鼠分別吸入上述揮發(fā)性氣味，相對(duì)于吸入潔凈空氣組(ΡΤΒ，η = 12)，僅吸入薄荷精油組(ΡΤΒ+ΡΜ，η = 11)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間(LORR time)有明顯的減少(P < 0. 01)。而吸入揮發(fā)性薰衣草組 (PTB+LA,n = 6)和迷迭香組(PTB+RM，n = 6)的大鼠戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間則無明顯的變化(P >0.05)。從而表明薄荷精油影響大鼠戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間，起到明顯減少LORR time的作用。薄荷精油減少LORR time與先前的薄荷精油主要組分薄荷醇影響蝌蚪的翻正反射的研究相一致。圖2顯示三種不同的精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間(LORR Time)的影響。大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉(PTB)，吸入揮發(fā)性薄荷精油組PTB+PM比較對(duì)照組PTB的大鼠睡眠時(shí)間有明顯的減少(ρ < 0. 01)，而吸入揮發(fā)性的薰衣草精油PTB+LA和迷迭香精油PTB+RM相比于對(duì)照組PTB則無顯著的差異(ρ > 0. 05)。圖3顯示幾種不同濃度的薰衣草精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(L0RR Time)的影響。恒溫加熱器中分別加入5ul、10ul、25ul、50ul薰衣草精油對(duì)應(yīng)PTB+LA1、PTB+LA2、 PTB+LA3、PTB+LA4組相比于僅加入雙蒸水組PTB的戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的大鼠睡眠時(shí)間，僅 PTB+LA2組比較對(duì)照組PTB有顯著的減少(P < 0. 01)，而其它三組則無顯著的變化(P > 0. 05)。1、不同濃度的薰衣草精油吸入對(duì)戊巴比妥鈉引起的睡眠時(shí)間影響雖然有研究顯示小鼠和人類吸入薰衣草精油表現(xiàn)了鎮(zhèn)靜效應(yīng)，且吸入不同濃度薰衣草精油的主要組分揮發(fā)性芳樟醇(1%和3%)都明顯增加了戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間。但圖3顯示在恒溫加熱器內(nèi)分別加入5ul、10ul、25ul、50ul薰衣草精油之后產(chǎn)生揮發(fā)性氣體對(duì)戊巴妥鈉全麻大鼠的睡眠時(shí)間的影響是不同的。相比于吸入潔凈空氣組(PTB， 30mg/kg,n = 12)，加入IOul的薰衣草精油組(PTB+LA2，n = 6)，吸入的揮發(fā)性薰衣草精油明顯降低了戊巴比妥鈉誘導(dǎo)大鼠的睡眠時(shí)間(P < 0.01)。而加入5ul(PTB+LAl，η = 6)、 25ul(PTB+LA3, η = 6)、50ul (PTB+LA4，η = 6)薰衣草精油組，吸入的揮發(fā)性薰衣草精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的大鼠睡眠時(shí)間無明顯的影響(P > 0. 05)。從而表明不同濃度揮發(fā)性薰衣草精油對(duì)大鼠戊巴妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間的增加和減少時(shí)不同的。PTB+LA2組的結(jié)果似乎與芳樟醇增加大鼠戊巴妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間的結(jié)果不一致。然而由于揮發(fā)性薰衣草精油中存在樟腦，提示揮發(fā)性薰衣草精油降低大鼠戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間可能由于樟腦的興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用所致。2、薄荷精油吸入對(duì)丙泊酚、氯胺酮誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間的影響丙泊酚和戊巴比妥鈉全麻主要作用于GABAa受體，而氯胺酮?jiǎng)t主要作用NMDA受體，吸入薄荷精油對(duì)腹腔注射丙泊酚和氯胺酮誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)變化如圖 4所示。恒溫加熱器內(nèi)加入薄荷精油50ul，吸入薄荷精油的丙泊酚全麻組(100mg/kg，η =6)相比于丙泊酚全麻組(100mg/kg，η = 6)大鼠睡眠時(shí)間(LORRTime)有明顯的減少 (P < 0.05)。而吸入薄荷精油的氯胺酮全麻組(100mg/kg，η = 6)相比于氯胺酮全麻組 (100mg/kg,n = 6)誘導(dǎo)的大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)并無顯著變化，從而表明薄荷精油對(duì)丙泊酚誘導(dǎo)的全麻具有促醒作用而對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)的全麻則無促醒作用。這與先前研究薄荷精油的主要組分薄荷醇與丙泊酚競(jìng)爭(zhēng)作用于GABAa受體相一致。圖4(a)顯示薄荷精油對(duì)丙泊酚誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)的影響。大鼠腹
腔注射丙泊酚(PRO)，吸入揮發(fā)性薄荷精油組PR0+PM相比僅腹腔注射丙泊酚組PRO 的大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)有明顯的減少(P < 0. 05) ； (b)使用了另一種全麻藥氯胺酮， 薄荷精油對(duì)氯胺酮誘導(dǎo)大鼠睡眠時(shí)間(LORR Time)的變化。顯示大鼠腹腔注射氯胺酮且吸入薄荷精油組KET+PM比較于僅腹腔注射氯胺酮組KET，大鼠的睡眠時(shí)間(LORR Time)并無顯著變化(P > 0. 05)。上述實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)①薄荷精油明顯降低了戊巴比妥鈉、丙泊酚誘導(dǎo)的全麻大鼠睡眠時(shí)間，而對(duì)氯胺酮全麻大鼠睡眠時(shí)間無明顯影響。②大鼠吸入不同濃度的揮發(fā)性薰衣草精油對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)睡眠時(shí)間影響是不同的。因此我們的出結(jié)論吸入揮發(fā)性薄荷精油對(duì)全麻藥誘導(dǎo)的全麻具有促醒作用且不同濃度揮發(fā)性精油吸入產(chǎn)生的效應(yīng)是不同的。上述研究表明薄荷精油對(duì)戊巴比妥鈉、丙泊酚誘導(dǎo)的全麻大鼠具有促醒作用，精油作用效果受精油的揮發(fā)性組分成分和揮發(fā)性精油濃度的影響。因此芳香療法中有效使用的精油，可以成為全麻促醒藥中一個(gè)新的亮點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善認(rèn)知的藥物，其特征在于所述的藥物中由薄荷精油及其下列藥理活性成分薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等及其異構(gòu)體及其任意混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其中還含有牛黃，蘇合香，冰片，麝香中的一種或多種有效成份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其中還含有下列一種或多種藥理活性成分八角茴香，樟木香，薄荷原香，留蘭香，薄荷腦，薄荷素香，羅勒香，甜羅勒，白蘭，熏衣草， 羅勒，檸檬香，萊姆，洋甘菊，檸檬香茅，巖蘭草，馬郁蘭，白千層，香蜂草，豆蔻，野鼠尾草，丁香花蕾香，乳香，廣霍香，天竺葵，迷迭香，香紫蘇，依蘭，檀香，安息香，月桂，乳香，香柏木， 留蘭香，小茴香，香蘭素/乙基香蘭素，檸檬，桉葉香，冬青香，桉葉香，麝香草酚，桂皮香，甲 /乙基麥芽酚，甲基環(huán)戊烯醇酮，桂花，紫蘇葶，麝香，留蘭香，天然苯甲醛，對(duì)輕基苯甲醛，甲 /乙基香蘭素，茉莉，夜來香，白玉蘭，玫瑰，薰衣草，土金香；前述物質(zhì)提取物的鹽、衍生物、 異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述的藥物中還含有下列滲透促進(jìn)劑中的一種或多種①合成的表面活性劑聚氧乙烯-9-月桂醚、硫代月桂醇鈉；②膽酸衍生物 牛黃膽酸鈉、葡萄糖膽酸鈉，脫氧膽酸鈉和脫氧牛黃膽酸鈉；③烷基取代的環(huán)糊精類； ④環(huán)形肽類桿菌肽；⑤其他乙烯二胺四醋酸二鈉，檸檬酸和聚丙烯酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述的藥物劑型為滴鼻劑、粉末劑、微球制劑、脂質(zhì)體劑、孔劑、膜劑、凝膠劑、噴霧劑、軟膏劑，由藥理活性成分與相應(yīng)的常規(guī)制藥輔料組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述的藥理活性成分采用超微粉碎后的細(xì)粉或納米細(xì)粉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種經(jīng)鼻通過嗅覺通路加快麻醉后醒腦復(fù)蘇、改善認(rèn)知的藥物，其中含有薄荷精油及其藥理活性成分薄荷醇、薄荷酮、乙酸薄荷酯等異構(gòu)體及其任意混合物，其中還可以添加其它的天然香料及原生植物精油如檸檬精油、迷迭精油、丁香精油及橙花精油等。本發(fā)明藥物、芳香氣味物質(zhì)或植物精油經(jīng)鼻或口腔刺激嗅覺神經(jīng)，經(jīng)嗅覺通路達(dá)到調(diào)控大腦嗅覺中樞及進(jìn)而影響次級(jí)嗅覺中樞，從而達(dá)到醒腦提神、改善腦認(rèn)識(shí)功能及改善腦功能；更為重要的這些天然芳香物質(zhì)或精油，直接調(diào)控本能性的嗅覺神經(jīng)，通過特異性嗅覺受體發(fā)揮調(diào)控作用，無任何副作用。
文檔編號(hào)A61K35/413GK102283891SQ20111011584
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月6日
發(fā)明者吳永虎, 徐金勇, 方文恒, 李光武, 柳小平, 湯文, 王廣強(qiáng), 鄭俊峰, 陳東晨 申請(qǐng)人:安徽豐樂香料有限責(zé)任公司