專利名稱：一種復(fù)方胰島素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方胰島素制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種常見(jiàn)的多發(fā)性疾病。近20年來(lái)，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率處于顯著增加 的狀況。2002年，中國(guó)糖尿病研究總院的調(diào)查資料顯示，我國(guó)的糖尿病患者為4000萬(wàn)人，占 世界糖尿病人群總數(shù)的20%，其患病率居于世界第二位。2009年的調(diào)查資料顯示，我國(guó)糖尿 病的患者已經(jīng)超過(guò)9200萬(wàn)人，另外還有1.5億人將會(huì)成為患者。這個(gè)數(shù)字表明，目前，我國(guó) 的糖尿病發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)印度，成為全世界糖尿病發(fā)病率明高的國(guó)家。更讓人憂心的是，越 來(lái)越多的孩子也成了糖尿病患者。糖尿病的初始階段，病者表現(xiàn)為多食、多飲、多尿、消瘦、倦怠乏力等，隨著機(jī)體失 水量的增加，病情會(huì)急劇發(fā)展，導(dǎo)致糖尿病高滲綜合癥及其并發(fā)癥，并出現(xiàn)嗜睡、定向障礙、 癲癇樣抽搐、偏癱等癥狀。糖尿病并發(fā)癥主要包括微血管并發(fā)癥和大血管病變并發(fā)癥，其危害性在于引起 心血管的病變，導(dǎo)致糖尿病性心肌?。灰鹉I臟的病變，導(dǎo)致腎功能衰竭；引起神經(jīng)系統(tǒng)病 變，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)減慢、反應(yīng)遲鈍；引起視網(wǎng)膜病變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫、毛血管栓塞，造成雙 目失明；引起足潰瘍，致使下肢神經(jīng)和血管病變，造成下肢壞疽而致殘；引起大血管病變， 帶來(lái)動(dòng)脈血管的粥樣硬化。糖尿病是一種不能根治的疾病，它只能通過(guò)控制飲食、運(yùn)動(dòng)和使用降糖藥物進(jìn)行 綜合治療，這種治療屬于終生性治療，不能中斷。糖尿病的病理生理學(xué)研究的結(jié)果表明，胰 島素是人體內(nèi)唯一能夠降血糖的激素，糖尿病的病因是由于體內(nèi)分泌的胰島素嚴(yán)重缺乏， 必須依靠補(bǔ)充外源性胰島素進(jìn)行替代治療。補(bǔ)充外源性胰島素需要每天實(shí)施肌肉注射，這對(duì)于病人不但是一件十分麻煩和痛 苦的事情，而且還能引起以下副作用
1.容易產(chǎn)生低血糖反應(yīng)。胰島素補(bǔ)充量必須十分準(zhǔn)確，用量小了達(dá)不到控制血糖的目 的，用量過(guò)高會(huì)產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，因此，病人隨時(shí)都要準(zhǔn)備自我救治。2.容易產(chǎn)生藥物依賴性。胰島素能促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂肪的合成，病人如不能節(jié)制飲 食，攝入熱量過(guò)多，則會(huì)造成體重增加，引起胰島素用量不斷增加的惡性循環(huán)。3.容易產(chǎn)生水腫。胰島素會(huì)造成體內(nèi)水鈉潴留的副作用，病人長(zhǎng)期注射胰島素后 可能會(huì)出現(xiàn)面部和肢體水腫。4.容易產(chǎn)生過(guò)敏。輕者局部過(guò)敏，注射部位及周圍會(huì)出現(xiàn)斑疹，產(chǎn)生瘙癢；重者全 身過(guò)敏，能引起尋麻疹，甚至出現(xiàn)過(guò)敏性休克。5.容易產(chǎn)生注射部位的皮下脂肪萎縮。長(zhǎng)期使用胰島素的人，特別是長(zhǎng)期在一個(gè) 部位注射的人，在注射部位容易產(chǎn)生皮下脂肪萎縮。6.容易產(chǎn)生抗藥性。特別是使用動(dòng)物胰島素的病人，由于體內(nèi)產(chǎn)生對(duì)抗胰島素的 抗體，使注射的胰島素作用效力逐漸下降。一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)糖尿病病人每日胰島素用量超過(guò)100單位時(shí)，就要考慮胰島素的抗藥性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種能夠用于口服的復(fù)方胰島素 制劑及其制備方法。本發(fā)明的復(fù)方胰島素制劑，為河豚毒素與胰島素充分溶于醫(yī)用或食用油而制成的 口服油劑，其中胰島素含量為0.5-10 U/ml，所說(shuō)的河豚毒素含量為0.01-10 yg/ml。所說(shuō)的制劑中還含有助溶劑、增溶劑或乳化劑。所說(shuō)的助溶劑、增溶劑和乳化劑選自檸檬酸、醋酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吐溫 80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40 (氫化芘麻油)、十甘油單辛酸酯、司盤80、甘油油酸酯、甘油亞 油酸酯、聚乙二醇-6甘油單油酸酯、月桂酸單甘油酯(GML)或聚氧乙烯-7 (氫化植物油) 中的一種或多種。所說(shuō)的制劑中還含有增稠劑或藥物輔料。所說(shuō)的增稠劑和藥物輔料選自蜂蠟、甘油或螺旋藻等。所說(shuō)的制劑中的胰島素為生物提取的胰島素、或利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的人胰島 素、或人工合成的胰島素等，及其制劑或復(fù)方制劑。所說(shuō)的制劑中的胰島素含量為0.5-10 U/ml。所說(shuō)的制劑中的河豚毒素含量為0. 01-10 μ g /ml。所說(shuō)的醫(yī)用或食用油選自從動(dòng)植物中提取的、或經(jīng)過(guò)加工精制的油脂。本發(fā)明針對(duì)胰島素容易產(chǎn)生副作用和給藥方式的弊端，用微量的河豚毒素與胰島 素組成復(fù)方口服油相制劑，不但避免了每天注射胰島素的麻煩和皮肉之苦，而且能降低或 消除胰島素的副作用。本發(fā)明的復(fù)方胰島素制劑具有如下技術(shù)效果
1.胰島素屬于激素類的藥物，河豚毒素對(duì)于幾乎所有激素類的藥物都具有增敏效果 和增效作用，當(dāng)它與外源性胰島素組成復(fù)方制劑后，它不但能夠減少外源性胰島素的使用 劑量，而且還能夠提高外源性胰島素的降糖效果。2.河豚毒素能降低或消除激素類藥物的依賴性和耐受性，當(dāng)它與外源性胰島素 一起進(jìn)入人體時(shí)，能夠抑制外源性胰島素產(chǎn)生抗體，使外源性胰島素的有效劑量穩(wěn)定在最 小范圍內(nèi)，從而能夠保證長(zhǎng)期使用不會(huì)出現(xiàn)依賴性和耐受性。3.胰島素本來(lái)應(yīng)當(dāng)是由人體內(nèi)的胰小島分泌，但是由于各種因素的影響，使胰小 島的分泌能力逐漸下降，形成胰島素缺乏。當(dāng)河豚毒素進(jìn)入人體后，它能夠激活體內(nèi)的離子 電流，從而能刺激胰小島，使胰小島分泌胰島素的能力會(huì)逐漸提高。4.將胰島素與河豚毒素復(fù)方制劑制成口服油劑，改變了胰島素的劑型和給藥方 式，使藥物不被胃酸破壞，不直接進(jìn)入血液，而是通過(guò)腸道進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，并能在人體內(nèi)緩 慢發(fā)揮作用，不但能延長(zhǎng)藥效時(shí)間，而且能避免低血糖反應(yīng)。5.胰島素與河豚毒素通過(guò)對(duì)人體有益的油脂進(jìn)入人體后，能夠幫助疏通人體內(nèi) 的微血管，避免出現(xiàn)低血糖、過(guò)敏、水腫以及皮下脂肪萎縮等副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備復(fù)方胰島素制劑
⑴以檸檬酸或加檸檬酸鈉溶于醫(yī)用純水，制備酸性水溶液①6ml，將PH值控制為 2. 5-3. 5，備用；
⑵取胰島素4540mg、河豚毒素40mg (純度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制劑溶液② 6ml，備用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氫化芘麻油)2細(xì)1，在恒溫50°C條件下，攪拌10分鐘，將溶液③ 6ml逐漸滴入，繼續(xù)攪拌，至無(wú)氣泡狀，得溶液④30ml，備用；
(5)取月桂酸單甘油酯(GML)20g,在60°C條件下徹底熔化，倒入溶液④，繼續(xù)攪拌，邊 攪拌，邊添加魚(yú)油，使其總量達(dá)100ml，備用；
(6)取魚(yú)油9900ml，在恒溫40°C條件下，攪拌20分鐘，將上述備用溶液IOOml逐漸滴 入，繼續(xù)攪拌30分鐘，得復(fù)方胰島素油相制劑10000ml ；
(7)將上述油相制劑制成復(fù)方胰島素油劑軟膠囊20000粒，每粒膠囊中胰島素含量為 227微克(=5個(gè)國(guó)際單位)，河豚毒素含量為2微克。胰島素劑量相當(dāng)于注射劑量25%-50%。實(shí)施例2制備復(fù)方胰島素制劑
⑴以檸檬酸或加檸檬酸鈉溶于醫(yī)用純水，制備酸性水溶液①6ml，將PH值控制為 2. 5-3. 5，備用；
⑵取胰島素4540mg、河豚毒素40mg (純度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制劑溶液② 6ml，備用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氫化芘麻油)2細(xì)1，在恒溫50°C條件下，攪拌10分鐘，將溶液③ 6ml逐漸滴入，繼續(xù)攪拌，至無(wú)氣泡狀，得溶液④30ml，備用；
(5)取月桂酸單甘油酯(GML)20g,在60°C條件下徹底熔化，倒入溶液④，繼續(xù)攪拌，邊 攪拌，邊添加紫蘇籽油，使其總量達(dá)100ml，備用；
(6)取紫蘇籽油19900ml，在恒溫50°C條件下，攪拌20分鐘，將上述備用溶液IOOml逐 漸滴入，繼續(xù)攪拌30分鐘，得復(fù)方胰島素油相制劑20000ml ；
(7)將上述油劑通過(guò)膠囊機(jī)，制成復(fù)方胰島素軟膠囊40000粒，每粒膠囊中胰島素含 量113. 5微克(=2. 5個(gè)國(guó)際單位)，河豚毒素含量1微克。胰島素劑量相當(dāng)于注射劑量 10%-20%。實(shí)施例3 制備復(fù)方胰島素制劑
⑴以檸檬酸或加檸檬酸鈉溶于醫(yī)用純水，制備酸性水溶液①6ml，將PH值控制為 2. 5-3. 5，備用；
⑵取胰島素4540mg、河豚毒素SOmg (純度> 99%)，溶入酸性水溶液①，得制劑溶液② 6ml，備用；
⑶在溶液②中加入烯吡咯烷酮(PVP) 5mg，混合至清晰、透明，得溶液③6ml ；
(4)取聚氧乙烯-40(氫化芘麻油)2細(xì)1，在恒溫50°C條件下，攪拌10分鐘，將溶液③ 6ml逐漸滴入，繼續(xù)攪拌，至無(wú)氣泡狀，得溶液④30ml，備用；
(5)取月桂酸單甘油酯(GML)20g,在60°C條件下徹底熔化，倒入溶液④，繼續(xù)攪拌，邊攪拌，邊添加紫蘇籽油，使其總量達(dá)100ml，備用；
(6)取紫蘇籽油19900ml，在恒溫50°C條件下，攪拌20分鐘，將上述備用溶液IOOml逐 漸滴入，繼續(xù)攪拌30分鐘，得復(fù)方胰島素油相制劑20000ml ；
(7)取螺旋藻粉2000g，逐漸加入上述油相制劑中，在恒溫50°C條件下，攪拌30分鐘，加 入熔化后的蜂蠟40g，繼續(xù)攪拌30分鐘，進(jìn)膠體磨研磨3倍。(8)將上述油劑通過(guò)膠囊機(jī)，制成復(fù)方胰島素軟膠囊40000粒，每粒膠囊中胰島 素含量113. 5微克(=2. 5個(gè)國(guó)際單位)，河豚毒素含量2微克。胰島素劑量相當(dāng)于注射劑 量 10%-20%。實(shí)施例4 復(fù)方胰島素制劑的效果檢測(cè)
將以上述實(shí)施例制備的復(fù)方胰島素膠囊給志愿者食用，結(jié)果如下 1、選擇常年使用胰島素注射液的糖尿病患者16人(均為志愿者)，每天給其服用復(fù)方胰 島素軟膠囊，使用劑量為5U (= 227微克)，每天早晚各1次，每次服1粒，同時(shí)停止使用胰 島素注射液。10天后，檢驗(yàn)各人的血糖含量，結(jié)果表明，16位糖尿病患者的血糖均屬正常。2、選擇常年使用口服降血糖藥物的糖尿病患者20人，每天給他們服用復(fù)方胰島 素軟膠囊，劑量為2. 5U(= 113. 5微克)，每天早晚各1次，每次服1粒，同時(shí)停止使用口服降 血糖藥物。10天后，檢驗(yàn)各人的血糖含量，結(jié)果表明，20位糖尿病患者的血糖均屬于正常。3、張某，男，年齡61歲，糖尿病病史8年，每天注射胰島素80國(guó)際單位(U )，伴有糖 尿病并發(fā)癥，視力下降，眼泡和面部浮腫，雙腿呈水腫狀態(tài)。征得病人同意，停止使用胰島素 注射液，改為服食復(fù)方胰島素軟膠囊(5 U = 227微克)，每天飯前服用2次，每次1粒，同時(shí) 服普通降糖藥格列美脲。10天后，停服普通降糖藥，單獨(dú)使用復(fù)方胰島素軟膠囊。每個(gè)星期 作常規(guī)檢查1次，結(jié)果顯示血糖含量正常。后繼續(xù)服用復(fù)方胰島素軟膠囊3個(gè)月，原有的糖 尿病并發(fā)癥基本消除。4、吳某，女，年齡79歲，糖尿病發(fā)病5年，每天注射胰島素2次，每次注射50國(guó)際 單位(U)，伴有糖尿病并發(fā)癥，視力模糊不清，眼泡浮腫下垂，面部肌肉硬化，雙腿水腫嚴(yán)重。 征得病人同意，將胰島素注射量減為每次20國(guó)際單位(U)，注射的同時(shí)服食復(fù)方胰島素軟 膠囊(5 U = 227微克)，每次1粒。7天后，停止注射胰島素，單獨(dú)使用復(fù)方胰島素軟膠囊， 每天3次，每次1粒，飯前服食。第一個(gè)星期每天檢查血糖1次，顯示正常。繼續(xù)服用復(fù)方 胰島素軟膠囊(5 U = 227微克)，3個(gè)月后，原有糖尿病并發(fā)癥得到緩解，眼泡消腫，面部肌 肉輕松，雙腿浮腫緩降，走路比以前有勁。結(jié)果表明本發(fā)明的制劑能夠用于治療糖尿病，能改善胰小島的分泌功能，減少外 源性胰島素的使用劑量，提高藥物的降糖效果，避免長(zhǎng)期注射胰島素帶來(lái)的麻煩與痛苦，同 時(shí)，能降低或消除外源性胰島素的耐受性和副作用。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑為河豚毒素與胰島素經(jīng)組合后，充 分溶于醫(yī)用或食用油而制成的口服油劑，其中胰島素含量為0. 5-10 U/ml，所說(shuō)的河豚毒素 含量為 0.01-10 μ g/ml ο
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑中還含有助溶劑、 增溶劑或乳化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的助溶劑、增溶劑和乳 化劑選自檸檬酸、醋酸、聚乙烯吡咯烷酮、吐溫80、磷脂、糖酯、聚氧乙烯-40、十甘油單辛酸 酯、司盤80、甘油油酸酯、甘油亞油酸酯、聚乙二醇-6甘油單油酸酯、月桂酸單甘油酯或聚 氧乙烯-7中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑中還含有增稠劑 或藥物輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的增稠劑和藥物輔料選 自蜂蠟、甘油或螺旋藻等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑中的胰島素為含 有生物提取的胰島素、或利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素、或人工合成的胰島素等，及其 制劑或復(fù)方制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑中的胰島素含量 為 0. 5-10 U/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的制劑中的河豚毒素含 量為 0. 01-10 μ g /ml。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方胰島素制劑，其特征在于，所說(shuō)的醫(yī)用或食用油選自從 動(dòng)植物中提取的、或經(jīng)過(guò)加工精制的油脂。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復(fù)方胰島素制劑，所說(shuō)的制劑為河豚毒素與胰島素經(jīng)組合后，充分溶于醫(yī)用或食用油而制成的口服油劑，其中胰島素含量為0.5-10U/ml，河豚毒素含量為0.01-10μg/ml。本發(fā)明針對(duì)胰島素易產(chǎn)生副作用和給藥方式的弊端，用微量的河豚毒素與胰島素組成復(fù)方口服油相制劑，不但避免了每天注射胰島素的麻煩和皮肉之苦，而且能降低或消除胰島素的副作用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102133394SQ20111006473
公開(kāi)日2011年7月27日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者湯波瀾, 趙琦, 趙繼紅, 趙翔 申請(qǐng)人:江蘇京甲藥業(yè)有限公司