專利名稱：滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
單硝酸異山梨酯是硝酸酯類藥，可使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解，臨床用于冠心病的長(zhǎng)期治療、心絞痛的預(yù)防、心肌梗死后持續(xù)心絞痛的治療。單硝酸異山梨酯最早上市的普通制劑，每天需服用2-3次，血藥濃度波動(dòng)大，峰濃度過(guò)高，不良反應(yīng)嚴(yán)重。以后又上市了緩釋制劑，雖然解決了降低峰濃度減少不良反應(yīng)的問(wèn)題，但起效慢，不適于急癥的治療。為使制劑既速效、又長(zhǎng)效，又上市了單硝酸異山梨酯的速、緩釋制劑，二者的比例為速釋緩釋=3 7。具體產(chǎn)品有，德國(guó)許瓦茲藥廠的速緩釋 膠囊商品名為異樂(lè)定(規(guī)格50mg)，無(wú)錫華裕制藥廠的速緩釋膠囊商品名為再晟(規(guī)格50mg)，北京賽科藥業(yè)的速緩釋膠囊商品名為艾司莫(規(guī)格40mg)，速釋部分能迅速起效，迅速緩解心絞痛癥狀；緩釋部分能長(zhǎng)時(shí)間維持有效血藥濃度，長(zhǎng)效緩解心絞痛癥狀，同時(shí)在一定程度上減少了不良反應(yīng)。由于已上市的單硝酸異山梨酯速緩釋制劑中的緩釋部分是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到患者體內(nèi)胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動(dòng)，難以控制和預(yù)料，具有一定的不確定性；其有效作用持續(xù)時(shí)間和副作用大小也因人而異，個(gè)體差異大，具有不可控性。滲透泵制劑的原理是以藥物自身的滲透性及某些促滲透劑的作用作為釋藥動(dòng)力，在服用后，水分從控釋衣膜(半透膜)進(jìn)入片內(nèi)，使片內(nèi)形成很高的滲透壓，從而使片內(nèi)藥物的飽和水溶液由片表面的釋藥孔釋出；其體積與單位時(shí)間內(nèi)滲透進(jìn)半透膜內(nèi)水的體積相等，從而達(dá)到恒速釋藥的效果。單硝酸異山梨酯速緩釋劑中的緩釋部分適于制成滲透泵型控釋片，有效血藥濃度 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、血藥濃度波動(dòng)小、副作用小、個(gè)體差異小、患者依從性好。半透膜在ロ服滲透泵制劑中對(duì)藥物釋放的控制相當(dāng)重要。不同材料組成的半透膜，對(duì)水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數(shù)有關(guān)，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如こ基纖維素等也有文獻(xiàn)提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚こニ醇、乙基纖維素+聚こニ醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時(shí)間內(nèi)，其釋放性能良好，但儲(chǔ)存一段時(shí)間后，其釋放性能開(kāi)始下降，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，下降越明顯，往往在藥品規(guī)定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說(shuō)法為老化。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有單硝酸異山梨酯制劑的缺陷和不足，本發(fā)明首先提供了ー種新的單硝酸異山梨酯制劑形式滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，其控釋部分為單室型滲透泵控釋片，速釋部分包裹在滲透泵控釋片外的速釋層，二者的藥物比例為速釋控釋=3 7。前期釋放以速釋層內(nèi)藥物快速釋放為主，以快速達(dá)到有效血藥濃度，中后期則為滲透泵控釋片芯的零級(jí)釋放。與現(xiàn)有技術(shù)的緩釋制劑相比，血藥濃度更平穩(wěn)，從而保持血藥濃度在一個(gè)相對(duì)較低而有效的水平，達(dá)到最佳的臨床效果。本發(fā)明的另ー個(gè)重要目的是提供了一種能夠不受儲(chǔ)存時(shí)間限制而在有效期內(nèi)始終保持穩(wěn)定的釋放性能的單室型單硝酸異山梨酯滲透泵型控釋片，作為單硝酸異山梨酷速-控釋片中的控釋部分。為了考察膜組成與膜老化之間的關(guān)系，我們?cè)O(shè)計(jì)了膜減重試驗(yàn)。膜減重試驗(yàn)是通過(guò)測(cè)定半透膜經(jīng)過(guò)水浸泡處理后重量減少的程度來(lái)考察膜通透性的試驗(yàn)。具體的說(shuō)，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和こ基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的鄰苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔劑(例如聚こニ醇、聚維酮，溶于水)組成，當(dāng)膜在體內(nèi)或體外遇水時(shí)，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結(jié)合的增塑劑或致孔劑)即會(huì)溶解，使膜產(chǎn)生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進(jìn)入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關(guān)，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過(guò)程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結(jié)合，將 造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進(jìn)入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重下降。反之，如果在放置過(guò)程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進(jìn)入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時(shí)膜減重試驗(yàn)的結(jié)果是減重也保持不變。膜減重試驗(yàn)可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結(jié)合的程度，也就是說(shuō)，膜減重試驗(yàn)可以直接反映膜的老化程度。膜減重試驗(yàn)表明，醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇組合的半透膜在放置過(guò)程中均存在成膜高分子材料與聚こニ醇的持續(xù)相互結(jié)合，致使膜減重不斷下降，膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過(guò)程中聚こニ醇與成膜高分子材料的相互結(jié)合不斷加強(qiáng)，而通過(guò)自身溶解產(chǎn)生的致孔作用不斷減弱；こ基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過(guò)程中二者不存在相互結(jié)合，膜減重試驗(yàn)結(jié)果表明在整個(gè)放置過(guò)程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過(guò)程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續(xù)結(jié)合，是由物質(zhì)的性質(zhì)決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對(duì)比試驗(yàn)表明，在同樣片芯的情況下，使用常見(jiàn)的半透膜材料包衣而得到的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚乙ニ醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現(xiàn)象；與之相比，本發(fā)明所述的采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，消除了老化現(xiàn)象，能夠在藥物制劑的有效期內(nèi)提供穩(wěn)定的釋放性能。こ基纖維素和聚維酮聯(lián)用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒(méi)有見(jiàn)到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報(bào)道。究其原因，在于兩種劑型的機(jī)理不同，因而要解決的技術(shù)問(wèn)題也不同。緩釋微丸的釋藥機(jī)理是基于擴(kuò)散機(jī)理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個(gè)制劑單位內(nèi)往往包含成百上千個(gè)微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴(kuò)散系數(shù)，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關(guān)鍵的一點(diǎn)，此時(shí)的膜并不是半透膜，不僅水能進(jìn)入，藥物也能經(jīng)膜釋放出來(lái)。而本發(fā)明所說(shuō)的滲透泵型控釋片，其機(jī)理是基于滲透壓原理，其解決的技術(shù)問(wèn)題是如何采用合適的半透膜來(lái)控制水分進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預(yù)先打好的釋藥孔來(lái)釋放，其釋放行為符合零級(jí)釋放。由于二者機(jī)理不同，釋放特性不同，要解決的技術(shù)問(wèn)題不同，再加上こ基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)法意識(shí)到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，井能夠有效地克服半透膜老化現(xiàn)象。本發(fā)明所述的滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，包括一個(gè)單室型的滲透泵控釋片和包裹在其外面的速釋層。單室型的滲透泵控釋片包含ー個(gè)片芯，以及包裹在片芯外的半透膜?？蛇x地，速釋層外還可以包裹ー層薄膜衣。優(yōu)選在滲透泵控釋片的半透膜和速釋層之間，還包括一層隔離衣。本發(fā)明所述的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜通透性越小，釋放越慢。其中，對(duì)于こ基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過(guò)大，則膜通透性過(guò)好導(dǎo)致釋放會(huì)過(guò)快，反之，聚維酮的比例過(guò)小，則膜通透性太小釋放會(huì)過(guò)慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過(guò)于敏感，使エ藝難于控制。一般可 以選擇30 17 21，優(yōu)選二者的重量比為30 19，此時(shí)膜的通透性比較適中。對(duì)于半透膜的包衣增重而言，增重過(guò)小膜過(guò)薄容易導(dǎo)致包衣不均勻，同時(shí)存在釋放過(guò)程中膜破裂的危險(xiǎn)；增重過(guò)大膜過(guò)厚導(dǎo)致エ藝冗長(zhǎng)，經(jīng)濟(jì)性差。こ基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當(dāng)減小聚維酮的比例或増加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當(dāng)増加聚維酮的比例或減小包衣增重。一般こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 17 21時(shí)，包衣增重為6% 12%，優(yōu)選こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 19時(shí)，包衣增重為8% 10%。本發(fā)明所述滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片中，滲透泵控釋片的片芯可以采用單室滲透泵片常用輔料，包括滲透活性物質(zhì)、粘合劑、潤(rùn)滑劑等；速釋層部分可以采用現(xiàn)有技術(shù)中常用于速釋層溶液法上藥所用的輔料，如粘合剤、崩解劑、填充劑等。本發(fā)明所述滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，其中的單硝酸異山梨酷滲透泵控釋片部分的制備方法可以按照現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域用以制備滲透泵控釋片制劑的一般性操作來(lái)進(jìn)行。例如混合、制粒、壓片、包衣等技術(shù)來(lái)制備片芯和半透膜包衣并打孔。含有こ基纖維素(EC)和聚維酮(PVP)的半透膜的包衣增重為6% 12%，優(yōu)選8% 10%。本發(fā)明所述滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其中的速釋層，可以選擇速釋制劑常用輔料，采用現(xiàn)有技術(shù)中成熟的溶液法上藥技術(shù)來(lái)制備。本發(fā)明所述滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，其中的隔離衣層，可以選擇隔離衣常用輔料，例如胃溶型包衣粉，采用現(xiàn)有技術(shù)中成熟的溶液法上藥技術(shù)來(lái)制備。本發(fā)明所述滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，其中的薄膜衣層，可以選擇薄膜衣常用輔料，例如胃溶型包衣粉，采用現(xiàn)有技術(shù)中成熟的溶液法上藥技術(shù)來(lái)制備。作為本發(fā)明的ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式之一，本發(fā)明提供了ー種具有抗半透膜老化性能的滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，具有如下處方I)、片芯處方(以1000片計(jì)):
權(quán)利要求
1.一種滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其控釋部分為單室型滲透泵控釋片，速釋部分為包裹在滲透泵控釋片外的速釋層，二者的藥物比例為速釋控釋=3 7，其特征是所述滲透泵控釋片的半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料。
2.如權(quán)利要求I所述的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其特征是所述滲透泵控釋片的半透膜成膜材料中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 17 21。
3.如權(quán)利要求I所述的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其特征是所述滲透泵控釋片的半透膜成膜材料中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 19。
4.如權(quán)利要求2所述的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其特征是所述滲透泵控釋片的半透膜的包衣增重為6% 12%。
5.如權(quán)利要求3所述的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其特征是所述滲透泵控釋片的半透膜的包衣增重為8% 10%。
6.ー種改善滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片抗老化性能的方法，其特征是滲透泵控釋片的半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為成膜材料，こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 17 21，包衣增重為6% 12%。
7.如權(quán)利要求6所述改善滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片抗老化性能的方法，其特征是滲透泵控釋片的半透膜成膜材料中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 19，包衣增重為8%~ 10% ο
8.こ基纖維素和聚維酮組合物用于改善滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片抗老化性能的用途，其特征是所述組合物中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 17 21，包衣增重為6% 12%。
9.如權(quán)利要求8所述用途，其特征是所述組合物中こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 19，包衣增重為8% 10%。
10.ー種具有抗半透膜老化性能的滲透泵型單硝酸異山梨酷速-控釋片，其特征是具有如下處方 1)片芯處方(以1000片計(jì))組成用量單硝酸異山梨酯28g乳糖120g蔗糖IOOg8%聚維酮K30的70%こ醇溶液適量硬脂酸鎂3gニ氧化硅Ig 2)半透膜包衣液處方組成用量 こ基纖維素NlOO 30g 聚維酮K3017g 21g こ醇IOOOml3)隔離衣包衣液處方組成用量 胃溶型包衣粉IOg 水IOOml 4)速釋層包衣液處方 組成用量單硝酸異山梨酯 30g羥丙甲纖維素E5 50g乙醇400ml 水600ml 5)薄膜衣包衣液處方組成用量 胃溶型包衣粉IOg 水100ml。
11.如權(quán)利要求10所述具有抗半透膜老化性能的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其特征是具有如下半透膜包衣液處方組成用量 こ基纖維素NlOO 30g 聚維酮K3019g こ醇IOOOml。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片，其控釋部分為單室型滲透泵控釋片，速釋部分為包裹在滲透泵控釋片外的速釋層，二者的藥物比例為速釋∶控釋＝3∶7。滲透泵控釋片部分采用含有乙基纖維素(EC)和聚維酮(PVP)作為半透膜成膜材料，包裹在藥物片芯表面，可以克服半透膜老化現(xiàn)象，降低藥物殘留。本發(fā)明還提供了一種改善滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發(fā)明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的滲透泵型單硝酸異山梨酯速-控釋片的用途。
文檔編號(hào)A61K9/22GK102670543SQ20111006466
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月17日
發(fā)明者劉俊軼, 呂玉珠, 姜慶偉, 楊勇, 梁希, 狄媛, 王麗紅, 葛振中, 衣偉鋒, 黃翠玲 申請(qǐng)人:北京天衡藥物研究院