專利名稱：一種新型載蛋白類藥物的固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種載蛋白類藥物的新型給藥系統(tǒng)，特別是新型的載蛋白類藥物的固 體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)，屬于生物藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蛋白類藥物被廣泛應(yīng)用于各種重大疾病的治療中，但是由于其本身的某些特殊性 質(zhì)，使其在應(yīng)用上受到很多限制，無(wú)法充分發(fā)揮作用。為此，近年來(lái)許多科學(xué)研究者開(kāi)始研 究和開(kāi)發(fā)穩(wěn)定，半衰期長(zhǎng)，生物相容性好并且容易吸收的蛋白類藥物新型給藥體系。固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticle, SLN)是繼乳劑、脂質(zhì)體后，近年來(lái) 研究十分活躍的靶向控釋膠粒給藥系統(tǒng)。它以固態(tài)的天然或合成的類脂將藥物包裹于類脂 核中制成粒徑約為50 1000 nm的固態(tài)膠粒給藥體系，在室溫下通常呈現(xiàn)固態(tài)，既具有聚 合物納米粒物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少的優(yōu)勢(shì)，又兼有脂質(zhì)體、乳劑毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn) 的優(yōu)點(diǎn)，是一種有發(fā)展?jié)摿Φ男滦徒o藥系統(tǒng)。最初主要適合于親脂性藥物，而親水性藥物可 通過(guò)酯化等方法制成脂溶性強(qiáng)的前體藥物后，再制備SLN。目前，已有SLN用于包裹蛋白類藥物的報(bào)道，盡管處方設(shè)計(jì)和制備工藝不斷改進(jìn)， 仍存在較多問(wèn)題。例如，1999年S. Runge提出采用高壓乳勻法制備環(huán)孢菌素SLN，但該法制備 條件劇烈，且對(duì)溫度有一定的要求，對(duì)于大多數(shù)蛋白類藥物不適用。之后，Cortesi等和 Morel等采用基于W/0/W型納米乳的溶劑乳化揮發(fā)法分別制得了色甘酸鈉和胸腺五肽 (Thymopentin)的SLN，包封率可達(dá)50%以上，但因蛋白類藥物水溶性較好，藥物很容易泄 漏，使得包封率仍然不高。此后，進(jìn)一步改進(jìn)了固體脂質(zhì)納米粒的處方和制備技術(shù)，如2005 年M. Garcia-Fuentes提出w/o/w法制備三棕櫚酸甘油酯SLN，采用殼聚糖或PEG進(jìn)行表面 修飾包裹多肽類藥物，該法將固體脂質(zhì)納米粒同高分子聚合物包衣技術(shù)結(jié)合，增加納米粒 在胃腸道中的穩(wěn)定性，但由此又引入高分子聚合物給藥的一系列問(wèn)題，且不利于工業(yè)化大 生產(chǎn)。中國(guó)專利文獻(xiàn)20091005^83. 4披露了將降鈣素與脂質(zhì)材料如硬脂酸、單甘脂和 (或)油酸按一定比例熔融或溶解后，分散于含有0.01%膽酸鈉的水相中攪拌形成納米混懸 液得到鮭魚(yú)降鈣素固體脂質(zhì)納米粒。此方法通過(guò)加入了液體脂質(zhì)材料，提高了制劑的穩(wěn)定 性，但是在制備中將蛋白類藥物采用高溫熔融或者采用有機(jī)溶劑溶解，這將大大地造成藥 物失活或降解。該技術(shù)方案中雖然也使用了膽酸鈉，但是其在降鈣素與液體脂質(zhì)材料形成 微粒之后再加入的，作用是分散微粒，完全不同于本發(fā)明中膽酸鈉的作用。同時(shí)，實(shí)施例中 采用的有機(jī)溶劑為乙醇，但在制備以及后處理過(guò)程中均無(wú)專門(mén)除去乙醇的步驟，使其在安 全性方面存在問(wèn)題。還有技術(shù)人員通過(guò)納米乳法，在內(nèi)水相中加入明膠，以防止藥物泄漏，提高包封 率。但由于明膠自身具有很強(qiáng)的交聯(lián)作用，在液體環(huán)境中可形成膨脹的、薄的堅(jiān)韌而有彈性的水溶性膜，使微粒粒徑增加和穩(wěn)定性降低，不利于藥物的吸收，特別是在口服吸收方面效
果較差。膽酸鹽是一類重要的生物表面活性劑，它能夠加強(qiáng)胰脂肪酶的活性，促進(jìn)膽汁中 膦脂及膽固醇的代謝，并促進(jìn)脂肪酸及一些脂溶性維生素的腸吸收，具有非常重要的生理 作用；同時(shí)它作為留族表面活性劑，具有剛性的碳?xì)涔羌?，在這些剛性骨架中含有不對(duì)稱中 心以及活潑的羥基，導(dǎo)致其在水溶液中的簇集行為以及簇集體性質(zhì)的差異。目前，很多學(xué)者研究了關(guān)于膽酸鈉的膠束和聚集行為，如H. Danielsson早在 1973年就提出膽酸鈉在水溶液中臨界膠束濃度范圍為10 15mM，并指出在高于該濃度時(shí)， 由于其疏水面的聚集，可以形成低聚集體。同時(shí)，還有大量關(guān)于膽酸鈉與磷脂類物質(zhì)形成混 合膠束的報(bào)道，如2007年，Jie Liu首次利用膽酸鈉與磷脂在乙酸乙酯中形成反相混合膠 束包載胰島素，用于肺部給藥，提高了胰島素生物利用度；2008年，Rebekah Baskin通過(guò)光 散射技術(shù)研究了膽酸鈉與磷脂形成混合膠束各種條件；更有Roche公司的Konakion采用膽 鹽一磷脂混合膠束作為生理賦形劑進(jìn)一步提高藥物溶解度、穩(wěn)定性以及提高療效，增加安 全性和減少注射疼痛感等等。以上文獻(xiàn)中均是膽酸鈉與磷脂形成混合膠束之后再包裹活性 藥物，主要目的是提高活性藥物的脂溶性，從而增加包封率，但這對(duì)于大多數(shù)水溶性極強(qiáng)的 蛋白類藥物并不適用。因此，縱觀整個(gè)蛋白類固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)的研究，雖然其處方設(shè)計(jì)和制備 技術(shù)一直在不斷的改進(jìn)，并能從某一方面解決現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，但又忽略了其他問(wèn)題 或引入其他新的問(wèn)題，使得目前蛋白類固體脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)仍存在如制備工藝條件劇 烈、蛋白藥物穩(wěn)定性差、包封率低且泄漏嚴(yán)重、安全性差以及通過(guò)非注射途徑給藥后生物利 用率低等諸多問(wèn)題亟待解決。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人由此提出通過(guò)膽酸鈉與藥物之間的物理作用，先形成膠束或聚集體包載 活性藥物，特別是蛋白類活性藥物，以提高蛋白類藥物的穩(wěn)定性，有效的避免蛋白類藥物在 制劑制備過(guò)程活性的喪失以及藥物的泄露問(wèn)題；同時(shí)，還通過(guò)添加不同種類的脂質(zhì)材料， 形成穩(wěn)定的混合固體脂質(zhì)外殼，使結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，不易被破壞，從而進(jìn)一步有效防止活性成 分的泄露，提高包封率，并且可以用于胃腸道以及非胃腸道途徑給藥，顯著提高其生物利用 度。本發(fā)明的目的之一是提供一種新型載蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒給系統(tǒng)，以解決 目前固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)在蛋白類藥物中的應(yīng)用缺陷，獲得穩(wěn)定性高，生物相容性良 好，包封率和載藥量好的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒給系統(tǒng)，從而最大限度的保護(hù)蛋 白類藥物活性，提高其生物利用度。本發(fā)明所述的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，是一種典型的核殼結(jié)構(gòu)，它主要 是由兩部分構(gòu)成，其中核心主要是由含有活性成分和生物表面活性劑所形成，殼是主要由 固體脂質(zhì)材料所形成。所述的核心指的是生物表面活性劑形成膠束或聚集體后包載活性成分或(和)生 物表面活性劑與活性成分相互作用形成協(xié)同聚集體所形成。
本發(fā)明的目的之一是提供了一種新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其是一種典型 的核殼結(jié)構(gòu)，主要是由兩部分構(gòu)成，其中核心主要是由含有活性成分和生物表面活性劑所 形成，殼是主要由固體脂質(zhì)材料所形成；包含以下重量份的組分
權(quán)利要求
1.一種新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于其為核殼結(jié)構(gòu)，主要由兩部分構(gòu)成(1)核心主要是由活性成分與生物表面活性劑所制成；(2)殼主要是由天然或合成的固體脂質(zhì)材料所制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于核心是指生物 表面活性劑形成膠束或聚集體后包載活性成分或(和)生物表面活性劑與活性成分形成協(xié) 同聚集體所形成。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求書(shū)任一項(xiàng)所述的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于 所述生物表面活性劑選自留族類生物表面活性劑中的至少一種；所述固體脂質(zhì)材料可選自天然或合成的固體脂質(zhì)材料中的至少一種； 所述活性成分選自蛋白類類藥物中的至少一種。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于包含 以下重量份的組分
5.根據(jù)以上權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于所述 生物表面活性劑優(yōu)選自膽酸鹽。
6.一種新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將活性成分與生物表面活性劑形成膠束和(或)聚集體作為內(nèi)水相；(2)將上述內(nèi)水相加入采用有機(jī)溶劑溶解的固體脂質(zhì)材料形成的油相中，通過(guò)乳化形 成W/0型乳劑；(3)再加入含有(或不含)表面活性劑的水溶液再次乳化，形成納米乳；(4)最后通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑或直接冷凍干燥、噴霧干燥，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，其中步驟(1)中由活性成分與生物表面活性劑形成膠束和(或)聚集體作為內(nèi)水相，具 體步驟為將活性成分充分溶解后，加入一定量的生物表面活性劑充分溶解，再渦旋、振搖 或攪拌一定時(shí)間，保證其形成膠束或聚集體；其中，步驟(2)中所述的有機(jī)溶劑為中等極性或非極性有機(jī)溶劑；其中，步驟(3)中加入的表面活性劑包括非離子型表面活性劑。
8.一種新型的可用于口服的蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于主要是由上 述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體脂質(zhì)納米粒與藥學(xué)上可以接受的輔料制備成口服給藥制劑。
9.一種新型的吸入給藥的蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于主要是由上述 權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體脂質(zhì)納米粒與藥學(xué)上可以接受的輔料制成噴霧劑或粉霧劑，裝 入適于吸入給藥的裝置，用于鼻噴或者肺部給藥。
10.一種新型的注射給藥的蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒制劑，其特征在于主要是由上 述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的固體脂質(zhì)納米粒與加入藥學(xué)上可接受的輔料，制成注射劑，進(jìn)一 步制成凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型蛋白類藥物固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，該固體脂質(zhì)納米粒是由核殼兩部分組成，其中，核心為生物表面活性劑形成膠束或聚集體后包載活性成分，或/和生物表面活性劑形成與活性成分形成協(xié)同聚集體；殼是采用固體脂質(zhì)材料進(jìn)行包封，將核心包裹于其中。該新型固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)不僅具有極高的安全性，同時(shí)能有效的保護(hù)多肽、多肽類藥物生物學(xué)活性，明顯提高其制劑穩(wěn)定性，并能通過(guò)注射及非注射等多途徑施用，并達(dá)到較好的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/127GK102106821SQ201110041868
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2011年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月22日
發(fā)明者張志榮, 樊婷婷, 陳春會(huì), 黃園 申請(qǐng)人:四川大學(xué)