專利名稱：手性cb1受體抑制劑、制備方法及其醫(yī)學用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及CBl受體抑制劑，具體涉及一種具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑、制備方法及其醫(yī)學用途，特別是涉及該具有光學不對稱活性的、低毒性的二芳基取代的吡唑類衍生物CBl受體抑制劑、制備方法及其在制備戒毒、減肥、糖尿病治療、或預防心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應用，乃至一切與CBl受體抑制劑相關的醫(yī)學方面的用途。
背景技術：
早在1968年，Roger就已經開始研究大麻毒理作用的機制。上世紀九十年代提出大麻素受體的概念，并發(fā)現人體內至少存在兩種亞型大麻素受體CBl和CB2。前者分布于全身，被激活后產生多種生理效應，包括精神欣快、自我感覺強化、時間概念扭曲、注意力分散、食欲增加等等；后者則主要分布于免疫系統(tǒng)，調節(jié)免疫功能。顯然，CBl受體一旦受到抑制，則將產生相反的效果。法國Sanofi-Aventis公司的產品利莫那班(Rimonabant)是全世界第一個走上市場的CBl受體抑制劑，其醫(yī)療作用涉及中樞神經系統(tǒng)和外周的胃腸道系統(tǒng)，不僅能對抗藥物依賴(毒癮)，能抑制酒癮或煙癮，還能提高人體對于胰島素的敏感性， 促進糖代謝，有助于糖尿病的治療，還能抑制食欲，在減肥的同時使病人體內的高酯密度膽固醇水平提高而低脂密度膽固醇水平降低。如此多姿多彩的藥理作用激起了藥學家強烈的興趣。利莫那班的出現也曾被評選為2005年科學界重大的事件之一，并被藥物市場普遍看好。但在歐盟上市不久，它導致抑郁的毒副作用即在美國受到重視，并在歐盟的應用中逐漸彰顯，終于在2008年10月從歐盟下市，與其相似的溴乙那班(Surinabant)也不再研究。與此同時，美、法、印、韓、匈牙利等國的多家企業(yè)所研發(fā)的同類型高效化合物也多被發(fā)現具有同樣的問題。中國大陸也發(fā)明了一個活性與利莫那班相同的化合物魔力那班 (MJ-15)，至今亦未見進一步報道。利莫那班、溴乙那班的結構式分別如下
權利要求
1.一類如下結構通式的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
2.根據權利要求I所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，R1優(yōu)選為甲基或乙基。
3.根據權利要求I所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，R2優(yōu)選為對溴或對氯苯基；R3優(yōu)選為2，4- 二氯苯基。
4.根據權利要求I所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮雜環(huán)選自砒咯烷、四氫咪唑、四氫砒唑、四氫噻唑、四氫惡唑、四氫異噻唑、四氫異惡唑、哌啶、六氫砒嗪、六氫嘧啶、六氫噠嗪、四氫砒喃、氮卓燒、六氫氮雜卓、八氫11引哚、八氫異11引哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、十氫萘唳、十氫喹惡啉，或十二氫咔唑。
5.根據權利要求4所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的脂肪族含氮雜環(huán)優(yōu)選為砒咯烷、哌啶，或六氫氮雜卓。
6.根據權利要求4所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，R5為氫、C1-C16的直鏈、支鏈或者帶有環(huán)的飽和或不飽和烴基。
7.根據權利要求I所述的具有光學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、硫氫酸鹽、二氫磷酸鹽、 甲磺酸鹽、硫酸單甲酯鹽、順式丁烯二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、草酸鹽、萘-2-磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、3，5-二甲基-芐基磺酸鹽、或與鹵烷形成的季銨鹽，所述鹵烷為氟、氯、溴，或碘代烷烴。
8.—種藥物復方，其包含以任意比例混合的兩種或者兩種以上的如權利要求I所述的具有光學不對稱中心的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物的混合物，以及與中國專利申請201010187654. I所要求的氨基酸衍生物所組成的的混合藥物復方。
9.權利要求I所述的具有光學或化學不對稱活性的CBl受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物在制備戒毒、減肥、治療糖尿病或者心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種如通式A1、A2所示的具有光學不對稱活性的CB1受體抑制劑及其生理上可接受的鹽或溶劑化物，具體涉及一種如通式A1、A2所示的具有光學不對稱活性的、低毒性的二芳基取代的吡唑類衍生物CB1受體抑制劑、制備方法及其在制備戒毒、減肥、糖尿病治療、或預防心血管系統(tǒng)疾病的藥物中的應用，乃至一切與CB1受體抑制劑相關的醫(yī)學方面的用途。
文檔編號A61P3/04GK102603713SQ20111002717
公開日2012年7月25日 申請日期2011年1月25日 優(yōu)先權日2011年1月25日
發(fā)明者馮建科, 周曉紅, 姚虎, 殷文陶, 王 華, 范如霖 申請人:范如霖, 陳志遠