專利名稱：可吞咽式藥劑遞送裝置和藥劑遞送方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的實施方式涉及可吞咽式藥劑遞送裝置。更具體地，本發(fā)明的實施方式涉及用于將藥劑遞送到小腸的可吞咽式藥劑遞送裝置。
背景技術(shù)：
雖然近年來用于治療各種疾病的新藥日益發(fā)展，但是許多藥劑由于它們不能口服而具有受限的應(yīng)用。這歸因于很多原因，包括伴有包括胃刺激和出血在內(nèi)的并發(fā)癥的不良口服耐受性；藥劑組合物在胃部的分解/降解；以及不良的、緩慢的或不穩(wěn)定的藥劑吸收。諸如靜脈內(nèi)遞送和肌肉內(nèi)遞送之類常規(guī)的替代藥劑遞送方法具有很多缺點，包括疼痛及來自針具的感染風(fēng)險；對使用無菌技術(shù)的需求；以及對長時間在患者身上維持靜脈注射管的需求和相關(guān)風(fēng)險。雖然已采用了諸如可植入式藥劑輸送泵之類其他藥劑遞送途徑，但是這些途徑需要裝置的半永久性植入，并且可能仍然具有靜脈注射遞送的許多限制。因此，需要改進的方法來遞送藥劑和其他治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實施方式提供了用于將藥劑和其他治療劑遞送到體內(nèi)各部位的裝置、系統(tǒng)、套件(kit)和方法。許多實施方式提供了一種可吞咽式裝置，用于在胃腸(GI)道內(nèi)遞送藥劑和其他治療劑。特定實施方式提供了諸如可吞咽式膠囊之類的可吞咽式裝置，用于將藥劑和其他治療劑遞送到小腸壁、大腸壁或其他胃腸器官壁中。本發(fā)明的實施方式對于遞送在胃腸道內(nèi)難以吸收的、耐受性差的和/或(例如被胃內(nèi)消化酶和酸)化學(xué)降解(例如分子化學(xué)結(jié)構(gòu)的分解)的藥劑或其他治療劑尤其有用。此外，本發(fā)明的實施方式可用于遞送那些以前只能夠或者優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)或其他形式的腸胃外施用(例如，肌肉內(nèi)施用等)而遞送的藥劑。另外，本發(fā)明的實施方式對于經(jīng)由口服遞送實現(xiàn)藥劑向血流中的快速釋放是有用的。本發(fā)明的實施方式提供了用于將藥劑或其他治療劑遞送到體內(nèi)各部位的裝置、系統(tǒng)、套件和方法。許多實施方式提供了一種可吞咽式裝置，用于在胃腸(GI)道內(nèi)遞送藥劑和其他治療劑。特定實施方式提供了諸如膠囊之類的可吞咽式裝置，用于將藥劑和其他治療劑遞送到小腸壁或其他胃腸器官壁中。本發(fā)明的實施方式對于遞送在胃腸道內(nèi)難以吸收的、耐受性差的和/或降解的藥劑和其他治療劑尤其有用。此外，本發(fā)明的實施方式可用于遞送那些以前只能夠或者優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)或其他形式的腸胃外施用(例如，肌肉內(nèi)施用等)而遞送的藥劑。
在一方面，本發(fā)明提供了用于將藥劑或其他治療劑遞送到小腸壁或大腸壁中的可吞咽式裝置。該裝置包括尺寸適合吞咽并能穿過腸道的膠囊。該膠囊包括內(nèi)部容積，并且可以由本領(lǐng)域中已知的各種生物相容性聚合物(包括各種可生物降解聚合物)制成。該膠囊可包括至少一個導(dǎo)管、安放在該至少一個導(dǎo)管中的一個或多個組織穿透構(gòu)件、遞送構(gòu)件以及致動機構(gòu)。或者，組織穿透構(gòu)件可以安放在無導(dǎo)管的膠囊中。組織穿透構(gòu)件通常包含空心針或其他類似的結(jié)構(gòu)，并且具有內(nèi)腔或其他隔室以及用于穿透到腸壁中可選深度的組織穿透末端。在各實施方式中，該裝置可以包括第二組織穿透構(gòu)件和第三組織穿透構(gòu)件，并且還可以包括更多數(shù)目的組織穿透構(gòu)件。每個組織穿透構(gòu)件可以包括相同的或不同的藥劑。在具有多個組織穿透構(gòu)件的優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件可以圍繞膠囊的周邊對稱地分布，以便在藥劑遞送期間將膠囊錨定到腸壁上。在一些實施方式中，整個組織穿透構(gòu)件或組織穿透構(gòu)件的一部分(例如，組織穿透末端)可以由藥劑本身制成。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，藥劑可具有針狀或鏢狀結(jié)構(gòu)(有倒鉤或者無倒鉤)，其被配置成穿透腸壁并滯留在腸壁內(nèi)。組織穿透構(gòu)件可以由各種可生物降解材料(例如PGLA)制成，以便在小腸內(nèi)降解，并從而提供故障安全機制，用于在組織穿透構(gòu)件滯留于腸壁中的情況下使該組件從腸壁脫離。此外，在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，膠囊的可選部分可以由此類可生物降解材料制成，以允許整個裝置可控地降解為更小的片塊。此類實施方式促進了該裝置通過胃腸道并排泄。在特定實施方式中，膠囊可以包括可生物降解材料的縫合線(seam),該縫合線可控地降解以產(chǎn)生可選尺寸和形狀的膠囊片塊以促進其通過胃腸道?？梢詫p合線進行預(yù)應(yīng)力、穿孔或其他處理以加速降解。使用可生物降解縫合線使得可吞咽式裝置在胃腸道內(nèi)可控降解，這樣的觀念亦可適用于諸如可吞咽式相機之類的其他可吞咽式裝置，以促進其通過胃腸道以及降低裝置卡在胃腸道內(nèi)的可能性。遞送構(gòu)件被配置成將藥劑從膠囊推送穿過組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔并進入腸壁。通常，遞送構(gòu)件的至少一部分可在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送。遞送構(gòu)件可以具有尺寸適合于進入遞送構(gòu)件內(nèi)腔之中的活塞或類似的結(jié)構(gòu)。遞送構(gòu)件的遠端(推送到組織中的一端)可以具有柱塞元件，該柱塞元件在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送藥劑并且還與內(nèi)腔形成密封。該柱塞元件可以與遞送構(gòu)件形成整體或者附接到遞送構(gòu)件。優(yōu)選地，遞送構(gòu)件被配置成在針管腔內(nèi)行進固定的距離以便將固定劑量或計量劑量的藥劑遞送到腸壁中。這可以通過選擇遞送構(gòu)件的直徑(例如，直徑可以在遠端逐漸變小)、選擇組織穿透構(gòu)件的直徑(在其遠端可以變窄)、使用限位器和/或致動機構(gòu)中的一項或多項來實現(xiàn)。對于裝置的組織穿透構(gòu)件由藥劑(例如藥劑鏢)制成的實施方式，遞送構(gòu)件被適配用于將鏢推出膠囊并使其進入組織。遞送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件可以被配置成遞送液體、半液體或固體形式或者全部三種形式的藥劑。固體形式的藥劑可以包括粉劑或丸劑(pellet)。半液體可以包括漿劑或糊劑。藥劑可以包含在膠囊的空腔中，或者在液體或半液體的情況下，被包含在封閉的儲器(reservoir)內(nèi)。在一些實施方式中,膠囊可以包括第一藥劑、第二藥劑或第三藥劑(或者更多的藥劑)。此類藥劑可以包含在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中(在固體或粉劑的情況下)或者包含在膠囊主體內(nèi)單獨的儲器中。 致動機構(gòu)可以耦合到組織穿透構(gòu)件或者遞送構(gòu)件中的至少一個。該致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件向腸壁中推送可選距離以及推送遞送構(gòu)件以便遞送藥劑，并繼而將組織穿透構(gòu)件從腸壁撤回。在一些實施方式中，例如當(dāng)組織穿透構(gòu)件本身就是藥劑時，致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件留在腸壁內(nèi)。在許多實施方式中，致動機構(gòu)可以包括預(yù)載彈簧 機構(gòu)，該預(yù)載彈簧機構(gòu)被配置成通過釋放元件來釋放。合適的彈簧可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，還可以包括其他彈簧結(jié)構(gòu)。在特定實施方式中，彈簧可以是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態(tài)中的長度一甚至使彈簧的壓縮長度達到大約若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。在特定實施方式中，致動機構(gòu)包含彈簧、第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器以及軌道構(gòu)件。釋放元件耦合至彈簧以保持彈簧處于壓縮狀態(tài)，以致釋放元件的降解將彈簧釋放。第一運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將組織穿透元件推送到組織中和撤出組織。第二運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將遞送構(gòu)件推送到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔。運動轉(zhuǎn)換器由彈簧推動并沿著桿或者其他用于引導(dǎo)轉(zhuǎn)換器路徑的軌道構(gòu)件移動。它們(直接地或間接地)接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件，以產(chǎn)生期望的運動。它們期望地被配置成將彈簧沿著其縱軸的運動轉(zhuǎn)換成組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件的正交運動，但還可以是在其他方向上的轉(zhuǎn)換。運動轉(zhuǎn)換器可以具有楔形、梯形或者彎曲的形狀，且還可以是其他的形狀。在特定實施方式中，第一運動轉(zhuǎn)換器可具有梯形的形狀并且包括槽溝，該槽溝接合移動于槽溝中的組織穿透構(gòu)件上的銷釘。該槽溝可具有這樣的梯形形狀其映射或者以其他方式對應(yīng)于轉(zhuǎn)換器的整體形狀，并且起到在梯形的上坡部分期間里推動組織穿透構(gòu)件并繼而在下坡部分期間里將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉(zhuǎn)換器之一或全部兩個運動轉(zhuǎn)換器可以包含凸輪或凸輪狀器件，該凸輪或凸輪狀器件由彈簧來轉(zhuǎn)動，并且接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件。在其他變化形式中，致動機構(gòu)還可以包含諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件/機構(gòu)。在一個實施方式中，壓電器件可以包括具有非展開狀態(tài)和展開狀態(tài)的成形壓電元件。該元件可被配置成在施加電壓的情況下進入展開狀態(tài)，并繼而在除去電壓的情況下返回到非展開狀態(tài)。這個實施方式和相關(guān)的實施方式允許致動機構(gòu)往復(fù)運動以便推送組織穿透構(gòu)件并繼而將其撤回。釋放元件耦合到致動機構(gòu)或與致動機構(gòu)相耦合的彈簧之中的至少一個。在特定實施方式中，釋放元件耦合到位于膠囊內(nèi)的彈簧，以便保持彈簧處于壓縮狀態(tài)。釋放元件的降解將彈簧釋放，以促動致動機構(gòu)。在許多實施方式中，釋放元件包含被配置成在暴露于小腸或大腸中的化學(xué)條件(諸如PH)時會降解的材料。通常，將釋放元件配置成在暴露于小腸內(nèi)的例如7. 0,7. 1,7. 2,7. 3,7. 4,8. 0或更高的選定pH時降解。然而，還可以將其配置成響應(yīng)于小腸內(nèi)的其他條件而降解。在特定實施方式中，可以將釋放元件配置成響應(yīng)于小腸中的流體內(nèi)的特定化學(xué)條件——諸如在攝食(例如，高脂肪或高蛋白食物)之后出現(xiàn)的化學(xué)條件一而發(fā)生降解。通過選擇用于釋放元件的材料、這些材料的交聯(lián)量以及釋放元件的厚度和其他尺度，可以實現(xiàn)由小腸(或胃腸道內(nèi)的其他位置)中的一種或多種條件而引起釋放構(gòu)件的生物降解。較少的交聯(lián)量和/或較薄的尺度可以增加降解速率，并且反之亦然。對于釋放元件來說，合適的材料可以包括可生物降解材料，諸如被配置成在暴露于小腸內(nèi)較高PH或其他條件時降解的各種腸溶材料。該腸溶材料可以與一種或多種聚合物共聚合或者以其他方式與之相混合，以獲得除生物降解之外的許多特定的材料性質(zhì)。此類性質(zhì)可以包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。在特定實施方式中，釋放元件可以包括薄膜或栓塞，該薄膜或栓塞適配在導(dǎo)管之 上或者以其他方式阻塞導(dǎo)管并將組織穿透構(gòu)件保持在導(dǎo)管和/或膠囊內(nèi)。在這些實施方式以及相關(guān)實施方式中，組織穿透構(gòu)件耦合到彈簧加載式致動機構(gòu)，使得當(dāng)釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構(gòu)件，而組織穿透構(gòu)件繼而彈出到導(dǎo)管之外以穿透到腸壁中。在其他實施方式中，釋放元件的形狀可以起到將組織穿透構(gòu)件保持在適當(dāng)位置的閂鎖的功能。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，釋放元件可以位于膠囊的外部或內(nèi)部。在位于膠囊內(nèi)部的實施方式中，膠囊和導(dǎo)管被配置成允許腸液進入膠囊內(nèi)部以允許釋放元件的降解。在一些實施方式中，致動機構(gòu)可以通過傳感器來促動，所述傳感器諸如為pH傳感器或其他化學(xué)傳感器，這些傳感器檢測膠囊在小腸中的存在并且發(fā)送信號到致動機構(gòu)(或發(fā)送至耦合到致動機構(gòu)的電子控制器以促動該機構(gòu))。PH傳感器的實施方式可以包括基于電極的傳感器，或者它可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸內(nèi)的PH或其他化學(xué)條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關(guān)實施方式中，可擴張/可收縮式傳感器還可以通過使用源于傳感器擴張或收縮的機械運動而使自身包含致動機構(gòu)。根據(jù)用于檢測裝置處于小腸(或胃腸道內(nèi)其他位置)之中的另一實施方式，傳感器可以包含應(yīng)變計或其他壓力/力傳感器，用來檢測膠囊在腸道內(nèi)特定位置所經(jīng)歷的蠕動性收縮的數(shù)目。在這些實施方式中，膠囊的尺寸使得其期望地在蠕動性收縮期間被小腸緊夾。胃腸道內(nèi)不同位置具有不同數(shù)目的蠕動性收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次之間的收縮，該頻率沿腸的長度而逐漸降低。因此，根據(jù)一個或多個實施方式，對蠕動性收縮的數(shù)目的檢測不僅可以用來確定膠囊是否在小腸內(nèi)，而且還可以確定膠囊在腸內(nèi)的相對位置。在一些實施方式中，作為內(nèi)部激活的藥劑遞送的備選或補充，使用者可以通過RF裝置、磁裝置或者本領(lǐng)域中已知的其他無線信令裝置而從外部激活致動機構(gòu)以遞送藥劑。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，使用者可以使用手持式設(shè)備(例如，手持式RF設(shè)備)，其不僅包括信令裝置，而且還包括用于當(dāng)可吞咽式裝置處于小腸內(nèi)或胃腸道中其他位置時通知使用者的裝置。通過在可吞咽式裝置上包含RF發(fā)射器以在該裝置處于小腸中或胃腸道中的其他位置時向使用者發(fā)出信號(例如，通過發(fā)送來自傳感器的輸入)，可以實現(xiàn)后一種實施方式。相同的手持式設(shè)備還可被配置成當(dāng)致動機構(gòu)已被激活并且一種或多種選定的藥劑已被遞送時提醒使用者。以這種方式，向使用者確認藥劑已經(jīng)被遞送。這樣允許使用者采用其他適當(dāng)?shù)乃巹?治療劑，以及做出其他的相關(guān)決定(例如，糖尿病患者是否進食和應(yīng)當(dāng)食用什么食物)。手持設(shè)備還可以被配置成向可吞咽式裝置發(fā)送信號以超控致動機構(gòu)并以此來阻止、延遲或加速藥劑遞送。在使用中，此類實施方式允許使用者基于其他癥狀和/或患 的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預(yù)以阻止、延遲或加速藥劑遞送。使用者還可以在吞咽膠囊后的選定時間段從外部激活致動機構(gòu)。該時間段可以與食物移動通過使用者的胃腸道到達胃腸道內(nèi)諸如小腸等特定位置的典型通過時間或通過時間范圍相關(guān)。本發(fā)明的另一方面提供了使用可吞咽式藥劑遞送設(shè)備的實施方式將藥劑遞送到胃腸道壁中的方法。此類方法可以用于對治療有效量的多種藥劑和其他治療劑的遞送。這些藥劑和治療劑包括由于其在胃/胃腸道內(nèi)的化學(xué)分解而本來需要注射的多種大分子肽和蛋白質(zhì)，例如，生長激素、甲狀旁腺激素、胰島素、干擾素和其他類似的化合物?？赏ㄟ^本發(fā)明的實施方式遞送的合適的藥劑和其他治療劑包括各種化療劑(例如，干擾素)、抗生素、抗病毒藥、胰島素和相關(guān)化合物、胰高血糖素樣肽(例如，GLP-1，艾塞那肽)、甲狀旁腺激素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、抗癲癇劑、免疫抑制劑和諸如各種抗瘧疾劑等抗寄生蟲劑。特定藥劑的劑量可以根據(jù)患者的體重、年齡或其他參數(shù)來滴定測量。在各種方法實施方式中，可以使用可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式來遞送用以治療多種病癥或治療特定病癥的多種藥劑(例如，用于治療HIV AIDS的蛋白酶抑制劑)。在使用中，此類實施方式允許患者摒棄必須針對特定病癥或多種病癥而攝取多種藥物的必要性。此外，它們還提供了幫助使一個治療方案的兩種或更多種藥劑被遞送和吸收到小腸中并從而大約在同一時間吸收到血流中的手段。由于化學(xué)組成、分子量等的不同，藥劑可能以不同的速率經(jīng)腸壁吸收，從而導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)分布曲線，并因此在不同的時間到達靶組織。本發(fā)明的實施方式通過大約在同一時間注入期望的藥劑混合物而解決了這個問題。這轉(zhuǎn)而改善了選定的藥劑混合物的藥代動力學(xué)并因此改善了其療效。本發(fā)明的實施方式提供了用于將藥劑和其他治療劑遞送到體內(nèi)各部位的裝置、系統(tǒng)、套件和方法。許多實施方式提供了用于在胃腸道內(nèi)遞送藥劑和其他治療劑的可吞咽式裝置。特定實施方式提供了諸如用于將藥劑和其他治療劑遞送到小腸壁或其他胃腸器官壁中的膠囊之類的可吞咽式裝置。本發(fā)明的實施方式對于遞送在胃腸道內(nèi)難以吸收的、耐受性差的和/或(例如被胃內(nèi)消化酶和酸)化學(xué)降解(例如分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)分解)的藥劑和其他治療劑尤其有用。此外，本發(fā)明的實施方式可用于遞送先前只能夠或者優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)或其他形式的腸胃外施用(例如，肌肉內(nèi)施用等)而遞送的藥劑。在一方面，本發(fā)明提供了用于將藥劑或其他治療劑遞送到小腸壁或大腸壁中的可吞咽式裝置。該裝置包括尺寸為可吞咽并能穿過腸道的膠囊。該膠囊包括內(nèi)部容積，并且可由包括各種可生物降解聚合物在內(nèi)的本領(lǐng)域已知的各種生物相容性聚合物制成。膠囊包括至少一個導(dǎo)管、位于該至少一個導(dǎo)管中的一個或多個組織穿透構(gòu)件、遞送構(gòu)件和致動機構(gòu)。組織穿透構(gòu)件通常包含空心針或其他類似結(jié)構(gòu)，并具有內(nèi)腔和用于穿透到腸壁內(nèi)可選擇深度的組織穿透末端。在許多實施方式中，該裝置可以包括第二組織穿透構(gòu)件和第三組織穿透構(gòu)件，且還可以包括更多數(shù)目的組織穿透構(gòu)件。每個組織穿透構(gòu)件可以包括相同的或不同的藥劑。在具有多個組織穿透構(gòu)件的優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件可以圍繞膠囊的周邊對稱地分布，以便在藥劑遞送期間將膠囊錨定在腸壁上。在一些實施方式中，整個組織穿透構(gòu)件或組織穿透構(gòu)件的一部分(例如，組織穿透末端)可以由藥劑本身制成。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，藥劑可具有針狀或鏢狀結(jié)構(gòu)(有倒鉤或者無倒鉤)，其被配置成穿透腸壁并滯留在腸壁內(nèi)。組織穿透構(gòu)件可以由各種可生物降解材料(例如，PGLA)制成，以便在小腸內(nèi)降解，從而提供故障安全機制，用于在組織穿透構(gòu)件滯留于腸壁中的情況下使該組件從腸壁脫離。此外，在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，膠囊的可選部分可以由此類可生物降解材料制成，以允許整個裝置可控地降解為更小的片塊。此類實施方式促進了裝置通過胃腸道并排泄。在特定實施方式中，膠囊可以包括可生物降解材料的縫合線，該縫合線可以可控地降解以產(chǎn)生可選尺寸和形狀的膠囊片塊以促進其通過胃腸道。可以對縫合線進行預(yù)應(yīng)力、穿孔或其他處理以加速降解。使用可生物降解縫合線使得可吞咽式裝置在胃腸道內(nèi)的可控降解的觀念亦可適用于諸如可吞咽式相機之類的其他可吞咽式裝置，以促進其通過胃腸道以及降低裝置卡在胃腸道內(nèi)的可能性。 遞送構(gòu)件被配置成將藥劑從膠囊推送穿過組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔并進入諸如小腸壁之類的腸壁。通常，遞送構(gòu)件的至少一部分可在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送。遞送構(gòu)件可以具有尺寸適合于進入遞送構(gòu)件內(nèi)腔之中的活塞或類似的結(jié)構(gòu)。遞送構(gòu)件的遠端(推送到組織中的一端)可以具有柱塞元件，該柱塞元件在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送藥劑并且還與內(nèi)腔形成密封。該柱塞元件可以與遞送構(gòu)件形成整體或者附接到遞送構(gòu)件。優(yōu)選地，遞送構(gòu)件被配置成在針管腔內(nèi)行進固定的距離以便將固定劑量或計量劑量的藥劑遞送到腸壁中。這可以通過選擇遞送構(gòu)件的直徑(例如，直徑可以在遠端逐漸變小)、選擇組織穿透構(gòu)件的直徑(在其遠端可以變窄)、使用限位器和/或致動機構(gòu)中的一項或多項來實現(xiàn)。對于裝置的組織穿透構(gòu)件由藥劑(例如藥劑鏢)制成的實施方式，遞送構(gòu)件適配用于將鏢推出膠囊并使其進入組織。遞送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件可以被配置成遞送液體、半液體或固體形式或者全部三種形式的藥劑(或者其他治療劑)。固體形式的藥劑可以包括粉劑或丸劑。半液體可以包括漿劑或糊劑。藥劑可以包含在膠囊的空腔中，或者在液體或半液體的情況下，被包含在封閉的儲器內(nèi)。在一些實施方式中，膠囊可以包括第一藥劑、第二藥劑或第三藥劑(或者更多的藥劑)。此類藥劑可以包含在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中(在固體或粉劑的情況下)或者包含在膠囊主體內(nèi)單獨的儲器中。致動機構(gòu)可以耦合到組織穿透構(gòu)件或者遞送構(gòu)件中的至少一個。該致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件向腸壁中推送可選距離以及推送遞送構(gòu)件以便遞送藥劑，并繼而將組織穿透構(gòu)件從腸壁撤回。在許多實施方式中，致動機構(gòu)可以包括預(yù)載彈簧機構(gòu)，該預(yù)載彈簧機構(gòu)被配置成通過釋放元件來釋放。合適的彈簧可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，還可以包括其他彈簧結(jié)構(gòu)。在特定實施方式中，彈簧可以是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態(tài)中的長度——甚至使彈簧的壓縮長度達到若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。在特定實施方式中，致動機構(gòu)包含彈簧、第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器以及軌道構(gòu)件。釋放元件耦合至彈簧以保持彈簧處于壓縮狀態(tài)，以致釋放元件的降解將彈簧釋放。第一運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將組織穿透元件推送到組織或撤出組織。第二運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將遞送構(gòu)件推送到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔。運動轉(zhuǎn)換器由彈簧推動并沿著桿或者其他用于引導(dǎo)轉(zhuǎn)換器路徑的軌道構(gòu)件而移動。它們(直接地或間接地)接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件，以產(chǎn)生期望的運動。它們期望地被配置成將彈簧沿著其縱軸的運動轉(zhuǎn)換成組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件的正交運動，但還可以是其他方向上的轉(zhuǎn)換。運動轉(zhuǎn)換器可以具有楔形、梯形或者彎曲的形狀，且還可以是其他的形狀。在特定實施方式中，第一運動轉(zhuǎn)換器可具有梯形的形狀并且包括槽溝，該槽溝接合移動于槽溝中的組織穿透構(gòu)件上的銷釘。該槽溝可具有這樣的梯形形狀其映射或者以其他方式對應(yīng)于轉(zhuǎn)換器的整體形狀，并且起到在梯形的上坡部分期間里推動組織穿透構(gòu)件并繼而在下坡部分期間里將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉(zhuǎn)換器之一或全部兩個運動轉(zhuǎn)換器可以包含凸輪或凸輪狀器件，該凸輪或凸輪狀器件由彈簧來轉(zhuǎn)動，并且接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件。在其他變化形式中，致動機構(gòu)還可以包含諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件 /機構(gòu)。在一個實施方式中，壓電器件可以包括具有非展開狀態(tài)和展開狀態(tài)的成形壓電元件。該元件可被配置成在施加電壓的情況下進入展開狀態(tài)，并繼而在除去電壓的情況下返回到非展開狀態(tài)。這個實施方式和相關(guān)的實施方式允許致動機構(gòu)往復(fù)運動以便推送組織穿透構(gòu)件并繼而將其撤回。釋放元件耦合到致動機構(gòu)或與致動機構(gòu)相耦合的彈簧之中的至少一個。在特定實施方式中，釋放元件耦合到位于膠囊內(nèi)的彈簧，以便保持彈簧處于壓縮狀態(tài)。釋放元件的降解將彈簧釋放，以促動致動機構(gòu)。在許多實施方式中，釋放元件包含被配置成在暴露于小腸或大腸中的化學(xué)條件(諸如PH)時會降解的材料。通常，將釋放構(gòu)件配置成在暴露于小腸內(nèi)的例如7. 0,7. 1,7. 2,7. 3,7. 4,8. 0或更高的選定pH時降解。然而，還可以將其配置成響應(yīng)于小腸內(nèi)的其他條件而降解。在特定實施方式中，可以將釋放元件配置成響應(yīng)于小腸中的流體內(nèi)的特定化學(xué)條件——諸如在攝食(例如，高脂肪或高蛋白食物)之后出現(xiàn)的化學(xué)條件一而發(fā)生降解。通過選擇用于釋放元件的材料、這些材料的交聯(lián)量以及釋放元件的厚度和其他尺度，可以實現(xiàn)由小腸(或胃腸道內(nèi)的其他位置)中的一種或多種條件而引起釋放構(gòu)件的生物降解。較少的交聯(lián)量和/或較薄的尺度可以增加降解速率，并且反之亦然。對于釋放元件來說，合適的材料包括可生物降解材料，諸如被配置成在暴露于小腸內(nèi)較高PH或其他條件時降解的各種腸溶材料。該腸溶材料可以與一種或多種聚合物共聚合或者以其他方式與之相混合，以獲得除生物降解之外的許多特定的材料性質(zhì)。此類性質(zhì)可以包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。在特定實施方式中，釋放元件可以包括薄膜或栓塞，該薄膜或栓塞適配在導(dǎo)管之上或者以其他方式阻塞導(dǎo)管并將組織穿透構(gòu)件保持在導(dǎo)管內(nèi)。在這些實施方式以及相關(guān)實施方式中，組織穿透構(gòu)件耦合到彈簧加載式致動機構(gòu)，使得當(dāng)釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構(gòu)件，而組織穿透構(gòu)件繼而彈出導(dǎo)管之外以穿透到腸壁中。在其他實施方式中，釋放元件的形狀可以起到將組織穿透構(gòu)件保持在適當(dāng)位置的閂鎖的功能。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，釋放元件可以位于膠囊的外部或內(nèi)部上。在釋放元件位于膠囊內(nèi)部的中，膠囊和導(dǎo)管被配置成允許腸液進入膠囊內(nèi)部以允許釋放元件的降解。在一些實施方式中，致動機構(gòu)可以通過傳感器來促動，所述傳感器諸如為pH傳感器或其他化學(xué)傳感器，這些傳感器檢測膠囊在小腸中的存在并且發(fā)送信號到致動機構(gòu)(或發(fā)送至耦合到致動機構(gòu)的電子控制器以促動該機構(gòu))。PH傳感器的實施方式可以包括基于電極的傳感器，或者它可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸內(nèi)的PH或其他化學(xué)條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關(guān)實施方式中，可擴張/可收縮式傳感器還可以通過使用源于傳感器擴張或收縮的機械運動而使自身包含致動機構(gòu)。根據(jù)用于檢測裝置處于小腸(或胃腸道內(nèi)其他位置)之中的另一實施方式，傳感器可以包含應(yīng)變計或其他壓力/力傳感器，用來檢測膠囊在腸道內(nèi)特定位置所經(jīng)歷的蠕動性收縮的數(shù)目。在這些實施方式中，膠囊的尺寸使得其期望地在蠕動性收縮期間被小腸緊夾。胃腸道內(nèi)不同位置具有不同數(shù)目的蠕動性收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次之間的收縮，該頻率沿腸的長度而逐漸降低。因此，根據(jù)一個或多個實施方式，對蠕動性收縮的數(shù)目的檢測不僅可以用來確定膠囊是否在小腸內(nèi)，而且還可以確定膠囊在腸內(nèi)的相對位置。在一些實施方式中，作為內(nèi)部激活的藥劑遞送的備選或補充，使用者可以通過RF裝置、磁裝置或者本領(lǐng)域中已知的其他無線信令裝置而從外部激活致動機構(gòu)以遞送藥劑。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，使用者可以使用手持式設(shè)備(例如，手持式RF設(shè)備)，其不僅包括信令裝置，而且還包括用于當(dāng)裝置處于小腸內(nèi)或胃腸道中其他位置時通知使用者的裝置。通過在可吞咽式裝置上包含RF發(fā)射器以在裝置處于小腸中或胃腸道中的其他位置時向使用者發(fā)出信號(例如，通過發(fā)送來自傳感器的輸入)，可以實現(xiàn)后一種實施方式。相同的手持式設(shè)備還可被配置成當(dāng)致動機構(gòu)已被激活并且一種或多種選定的藥劑已被遞送時提醒使用者。以這種方式，向使用者確認藥劑已經(jīng)被遞送。這樣允許使用者采用其他適當(dāng)?shù)乃巹?治療劑，以及做出其他的相關(guān)決定(例如，糖尿病患者是否進食和應(yīng)當(dāng)食用什么食物)。手持設(shè)備還可以被配置成向可吞咽式裝置發(fā)送信號以超控致動機構(gòu)并以此 來阻止、延遲或加速藥劑遞送。在使用中，此類實施方式允許使用者基于其他癥狀和/或患者的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預(yù)以阻止、延遲或加速藥劑遞送。使用者還可以在吞咽膠囊后的選定時間段從外部激活致動機構(gòu)。該時間段可以與食物移動通過使用者的胃腸道到達胃腸道內(nèi)諸如小腸等特定位置的典型通過時間或通過時間范圍相關(guān)。本發(fā)明的另一方面提供了用于使用本文所描述的可吞咽式裝置的實施方式遞送到小腸壁(或腸道內(nèi)的其他內(nèi)腔壁)中的治療劑制劑。該制劑包含治療有效劑量的至少一種治療劑(例如，胰島素、抗癲癇化合物、NSAID、抗生素等)。其可以包含固體、液體或兩者的組合，并且可以包括一種或多種藥用輔料。該制劑具有形狀和材料一致性，以便包含在可吞咽式膠囊的實施方式中，從膠囊遞送到腔壁中并在腔壁內(nèi)降解以釋放治療劑劑量。該制劑還可以具有可選的表面積與體積比，以增強或者以其他方式控制該制劑在小腸壁或其他體腔壁內(nèi)的降解速率。在各種實施方式中，制劑可被配置成耦合到致動器(諸如，釋放元件(和/或耦合到釋放元件的其他組件)，該致動器具有第一配置，其中制劑被包含在膠囊中；以及第二配置，其中制劑被推出膠囊并進入小腸壁中。制劑中的藥劑或其他治療劑的劑量可以從常規(guī)口服遞送方法所需的劑量向下滴定測量，從而可以降低藥劑的潛在副作用。通?！m然不一定總是這樣——制劑將被成形或以其他方式配置成包含在組織穿透構(gòu)件的諸如空心針之類的內(nèi)腔中，該空心針被配置成被推出膠囊并進入小腸壁中。制劑本身可以構(gòu)成被配置成推送至小腸壁或腸道中其他內(nèi)腔壁中的組織穿透構(gòu)件。本發(fā)明的另一方面提供了用于使用可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式將藥劑和治療劑遞送到胃腸道壁內(nèi)的方法。此 類方法可以用來遞送治療有效量的各種藥劑和其他治療劑。這些藥劑和其他治療劑包括許多大分子肽和蛋白質(zhì)，所述大分子肽和蛋白質(zhì)由于胃和小腸內(nèi)腔中的消化液所造成的化學(xué)降解而本來需要注射和/或靜脈輸注?？衫帽景l(fā)明的各實施方式遞送的此類化合物可以包括但不限于生長激素、甲狀旁腺激素、胰島素化合物、抗體和其他丙種球蛋白蛋白質(zhì)(例如，丙種球蛋白)、干擾素和其他細胞因子，例如胰高血糖素樣肽(GLP-1，艾塞那肽)和其他腸降血糖素、甲狀旁腺激素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、化療劑(多柔比星)和其他類似的化合物?？赏ㄟ^本發(fā)明實施方式遞送的其他藥劑和其他治療劑包括任意數(shù)目的口服遞送劑、抗生素(萬古霉素、青霉素、紅霉素等)、抗病毒藥、蛋白酶抑制劑、抗癲癇化合物(呋塞米、狄蘭汀)、NSIAD (布洛芬)、免疫抑制劑以及諸如各種抗瘧疾劑之類的抗寄生蟲劑。這些化合物中的許多化合物可以包括如下各種治療劑它們?nèi)绻ㄟ^標準口服遞送方法服用將會在腸道和其他部位中造成有害作用，諸如痙攣、出血、腹瀉和腸易激。因為本發(fā)明的各實施方式提供了直接注入小腸中的藥劑或其他治療劑，所以這些影響可以在很大程度上得到避免，并且化合物的劑量可以得到相應(yīng)地調(diào)整(例如，在很多情況下得到增加)。在各實施方式中，可以出于這些考慮以及患者的體重、年齡和所要治療的病癥來滴定測量特定藥劑的劑量。 在各種方法實施方式中，可以使用可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式來遞送用以治療多種病癥或治療特定病癥的多種藥劑(例如，用于治療HIV AIDS的蛋白酶抑制劑混合物)。在使用中，此類實施方式允許患者摒棄必須針對特定病癥或多種病癥而攝取多種藥物的必要性。此外，它們還提供了幫助使一個治療方案的兩種或更多種藥劑被遞送和吸收到小腸中并從而大約在同一時間吸收到血流中的手段。由于化學(xué)組成、分子量等的不同，藥劑可能以不同的速率經(jīng)腸壁吸收，從而導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)分布曲線。本發(fā)明的實施方式通過在大約同一時間將期望的藥劑混合物注入腸壁中而解決了這個問題。這轉(zhuǎn)而改善了選定的藥劑混合物的藥代動力學(xué)并因此改善了其療效。本發(fā)明的這些實施方式和方面以及其他實施方式和方面的進一步詳情將參考附圖在下面更加充分地描述。本發(fā)明的實施方式提供了用于將藥劑和其他治療劑遞送到體內(nèi)各部位的裝置、系統(tǒng)、套件和方法。許多實施方式提供了一種可吞咽式裝置，用于在胃腸(GI)道內(nèi)遞送藥劑和其他治療劑。特定實施方式提供了諸如膠囊之類的可吞咽式裝置，用于將藥劑和其他治療劑遞送到小腸壁、大腸壁或其他胃腸器官壁中。本發(fā)明的實施方式對于遞送在胃腸道內(nèi)難以吸收的、耐受性差的和/或降解的藥劑或其他治療劑尤其有用。此外，本發(fā)明的實施方式可用于遞送那些以前只能夠或者優(yōu)選地通過靜脈內(nèi)或其他形式的腸胃外施用(例如，肌肉內(nèi)施用等)而遞送的藥劑。另外，本發(fā)明的實施方式對于經(jīng)由口服遞送實現(xiàn)藥劑向血流中的快速釋放是有用的。在一方面，本發(fā)明提供了用于將藥劑或其他治療劑遞送到小腸壁或大腸壁或其他腸道器官壁中的可吞咽式裝置。該裝置包括尺寸適于吞咽并能穿過腸道的膠囊、位于膠囊內(nèi)的可擴張構(gòu)件以及可通過可擴張構(gòu)件的擴張而推送到腸壁中的組織穿透構(gòu)件。該膠囊包括內(nèi)部容積和至少一個孔，組織穿透構(gòu)件可以通過該孔推送到腸壁中。組織穿透構(gòu)件至少部分地由藥劑或其他治療劑所形成。膠囊可以由包括各種可生物降解聚合物在內(nèi)的各種無毒材料制成。該膠囊還可以具有其他腸溶衣以保護膠囊免受胃酸的破壞，而同時允許在小腸中的生物降解，以便允許該裝置響應(yīng)于小腸中的PH或其他條件而將藥劑和其他治療劑遞送到小腸壁中。球囊或其他可擴張構(gòu)件安設(shè)在膠囊的內(nèi)部容積內(nèi)，并且耦合到組織穿透構(gòu)件。該球囊通常將以至少部分地非膨脹狀態(tài)而附接到膠囊的內(nèi)壁，并且可以包含本領(lǐng)域中已知的各種非相容性聚合物，諸如PET、聚乙烯和聚酰亞胺。期望地，球囊具有薄壁，例如，小于約0. 001英寸。球囊通常還將至少包括通過分隔閥或其他分隔裝置分開的第一部分或隔室以及第二部分或隔室。液體一通常是水一可以置于第一隔室內(nèi)，并且在第二隔室內(nèi)安置至少一種反應(yīng)物，此反應(yīng)物可以是液體，但通常為固體。反應(yīng)物通常將包括至少兩種反應(yīng)物，例如，酸(如檸檬酸)和堿(如氫氧化鈉)，其可具有約1:2的比例。還可以包括其他的酸(例如醋酸)和堿的其他反應(yīng)物。如本文將更充分解釋的那樣，當(dāng)閥或其他分隔裝置打開時，反應(yīng)物混合到液體之中并產(chǎn)生諸如二氧化碳等氣體，該氣體使球囊擴張并將組織穿透構(gòu)件推送到腸壁中。除將組織穿透構(gòu)件推送到組織中之外，該裝置還可以配置成使膨脹的球囊 破裂或?qū)⒛z囊分成一個或多個片塊以使其更容易地通過腸道。分隔閥可被配置為響應(yīng)于多種條件并以多種方式打開。通常，分隔閥將會被配置成通過響應(yīng)于小腸內(nèi)所發(fā)現(xiàn)的較高的PH或其他條件讓一個或多個部分降解而打開，以使降解時該閥打開。另外，通常情況下，分隔閥將會放置在球囊的中心部分，但也可以放置在其他位置。在特定實施方式中，分隔閥可以具有梁狀結(jié)構(gòu)，該梁狀結(jié)構(gòu)放置在膠囊內(nèi)用以壓縮在第一隔室與第二隔室之間的球囊部分。該梁可以在一端或全部兩端附接到膠囊的內(nèi)表面。在優(yōu)選實施方式中，梁優(yōu)選地使用過盈配合而附接到膠囊的徑向側(cè)，從而可以使用拾取與放置方法以及制造領(lǐng)域中已知的其他類似方法將梁扣合到位。當(dāng)該梁降解時，壓縮力得到釋放。閥的這些實施方式和其他實施方式可以包括一個或多個箍壓特征，諸如接合膠囊內(nèi)表面上的凹槽或其他配合特征的凸脊，以在箍壓特征下的球囊壁上施加額外的力，并向密封施加冗余量。在另一實施方式中，分隔閥可以包括可擴張構(gòu)件的收縮分段，該收縮分段具有由可生物降解材料制成的覆蓋箍壓環(huán)。該環(huán)可以使閥保持關(guān)閉并當(dāng)降解時將閥釋放。分隔閥可以位于膠囊內(nèi)或膠囊上的多個位置，以便暴露于腸液并被腸液降解。雖然閥的至少一部分可以暴露于膠囊表面，但通常情況下該閥將位于膠囊內(nèi)部中，其在此暴露于通過至少一個孔或其他開口而進入的腸液。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，包括含有至少一個孔的部分的膠囊表面的至少一部分期望地涂有保護層，諸如腸溶包衣，該腸溶包衣也響應(yīng)于小腸內(nèi)的PH或其他條件而降解。此類包衣在所述一個孔上提供了保護性密封，以使消化液不能進入膠囊內(nèi)部開始降解分隔閥，直至膠囊已到達小腸。在使用中，在孔上和可降解閥上采用可降解包衣/密封的實施方式提供了確保球囊在膠囊到達小腸之前不會擴張和展開其組織穿透構(gòu)件的主要手段和輔助手段。作為備選或附加實施方式，也可以將閥配置成響應(yīng)于小腸內(nèi)的蠕動性收縮所施加的壓縮力而打開。在另一方法中，閥可以是延時釋放閥，其被配置成在由患者開始的激活步驟(諸如揭下標簽或按動按鈕)后的特定時間段后打開。除釋放閥之外，球囊或其他可擴張構(gòu)件通常還將包括收縮閥(deflation valve),收縮閥用來在可擴張構(gòu)件膨脹之后使其收縮。該收縮閥可以包含可生物降解材料，其被配置成在暴露于小腸中的流體和/或球囊的隔室中之一內(nèi)的液體時降解，以便形成用于球囊內(nèi)氣體逸出的開口或通道。在一個實施方式中，收縮閥可以包含位于球囊端部的可生物降解部分，以便將球囊壁的相對兩端連接在一起。在這個實施方式和相關(guān)的實施方式中，當(dāng)可降解的分段由于暴露于液體而降解時，球囊壁撕裂或以其他方式破碎，從而高度確?？焖偈湛s?？梢詫⒍鄠€可降解分段期望地放置在球囊壁的固體反應(yīng)物部分中，以提供甚至更高程度的收縮可靠性。對于其中收縮閥被小腸內(nèi)的流體所降解的實施方式，可以通過配置膨脹的球囊將膠囊分裂成兩個或更多個片塊從而使大的球囊分段直接暴露于小腸內(nèi)的降解液中，來促進閥的降解。這可以通過由單獨的部分(例如機械地拼合到一起的兩個半部)制造膠囊和/或通過使用本文所述的縫合線來實現(xiàn)。此外，作為確保收縮的進一步補充，可以將一個或多個穿刺元件附接到膠囊壁的內(nèi)表面，以在球囊充分收縮時被穿刺元件接觸和刺穿。在用于收縮的手段的另一備選或附加實施方式中，一個或多個組織穿透構(gòu)件可以直接耦合到球囊，并且被配置成當(dāng)它們脫離時從球囊上被撕去，從而在此過程中撕裂球囊壁。
本發(fā)明此方面中的組織穿透構(gòu)件可以由各種藥劑和其他治療劑制成。通常，藥劑或其他治療劑將與可生物降解聚合物(諸如，PGLA)相混合。在此類實施方式中，穿透構(gòu)件可以包含藥劑與可生物降解聚合物的基本不均勻的混合物?；蛘?，穿透構(gòu)件可以包括基本上由可生物降解成分形成的部分以及由藥劑形成的或含有藥劑的單獨分段或隔室。穿透構(gòu)件可以形成為具有軸和針尖或其他尖銳的遠端，以便容易地穿透腸壁組織。一旦置入腸壁中，組織穿透構(gòu)件就會被壁組織內(nèi)的腸液所降解，藥劑融入這些液體并被吸收到血流中。穿透構(gòu)件通常還將包括一個或多個組織滯留特征(諸如倒鉤或掛鉤)，以使穿透構(gòu)件在推送之后滯留在腸壁組織內(nèi)。滯留特征可以以多種方式布置，諸如兩個或更多個倒鉤對稱地分布在構(gòu)件軸周圍，以增強組織滯留。藥劑可以是固體形式，并繼而使用模塑或其他類似的方法形成組織穿透構(gòu)件的形狀；或者可以是固體或液體的形式，并繼而被添加到液體形式的可生物降解聚合物中，繼而使用模塑或聚合物領(lǐng)域中已知的其他成型方法使該混合物形成穿透構(gòu)件。期望地，包含藥劑和可降解聚合物的組織穿透構(gòu)件的實施方式在不顯著熱降解包括諸如各種肽和蛋白質(zhì)之類藥劑在內(nèi)藥劑的任何溫度形成(例如，固化)。這可以通過使用室溫固化聚合物以及本領(lǐng)域中已知的室溫模塑和溶劑蒸發(fā)技術(shù)來實現(xiàn)。在特定實施方式中，組織穿透構(gòu)件內(nèi)被熱降解的藥劑的量期望地按重量計小于約10%，更優(yōu)選地小于5%，并且更加優(yōu)選地小于1%。針對特定藥劑的熱降解溫度是已知的，或者可以使用本領(lǐng)域中已知的方法來確定，繼而可以使用此溫度來選擇和調(diào)整特定聚合物加工方法(例如，模塑、固化、溶劑蒸發(fā)等)。組織穿透構(gòu)件期望地可分離地(直接地或間接地)耦合到球囊或其他可膨脹構(gòu)件，從而在組織穿透構(gòu)件推送到腸壁中之后，使組織穿透構(gòu)件從球囊脫離。組織穿透構(gòu)件可被配置成由于球囊收縮而脫離，其中當(dāng)球囊收縮和/或由小腸的蠕動性收縮在膠囊上施加力時，滯留特征將穿透構(gòu)件保持在組織內(nèi)。通常，組織穿透構(gòu)件將通過推送構(gòu)件間接地耦合至球囊，該推送構(gòu)件包括剛性結(jié)構(gòu)，該剛性結(jié)構(gòu)附接至與穿透構(gòu)件可分離地接合的球囊表面。推送構(gòu)件通過諸如適合進入穿透構(gòu)件的凹槽或其他配合特征之中的銷釘之類的附接特征而接合穿透構(gòu)件。該銷釘和凹槽可配置成由于球囊收縮的力和/或蠕動性收縮向膠囊施加的力而分離。剛性推送構(gòu)件可以具有比穿透構(gòu)件更大的水平表面積，以便發(fā)揮集力元件的作用，以增大因球囊擴張而施加到穿透構(gòu)件的每單位面積的力。在一些實施方式中，推送構(gòu)件可以經(jīng)由平臺耦合到球囊，該平臺在本文中亦稱為支撐構(gòu)件，其具有附接至球囊表面的一個表面以及附接至推送構(gòu)件的另一表面。支撐構(gòu)件的尺寸可定為允許多個推送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件的附接和推送。此外，支撐構(gòu)件可以具有比推送構(gòu)件/組織穿透構(gòu)件更大的表面積，從而具有與上述推送構(gòu)件相似的集力功能。作為附加或備選實施方式，組織穿透構(gòu)件可以例如通過粘合劑而直接地耦合至球囊。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，可將組織穿透構(gòu)件配置成在它們分離時將球囊壁撕裂，并從而提供用于球囊收縮的手段。多個組織穿透構(gòu)件可以耦合到球囊或其他可膨脹構(gòu)件，并且它們可以具有多種布置。在特定實施方式中，膠囊可以包括兩個、三個或四個穿透構(gòu)件，且還可以包括更多數(shù)目的穿透構(gòu)件。穿透構(gòu)件可以攜帶相同的或不同的藥劑。前者提供對特定藥劑的大量遞送，后者允許在大約同一時間將兩種或更多種藥劑遞送到腸壁中。組織穿透構(gòu)件可以放置和分布在球囊表面上的多個位置和排列之中。在特定實施方式中，穿透 構(gòu)件可以放置在球囊的相反兩面(例如，相對于球囊的周界相隔180度)，從而球囊膨脹可以將組織穿透構(gòu)件置于腸壁內(nèi)腔的相反兩側(cè)上。在具有多個組織穿透構(gòu)件的優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件可以圍繞膠囊的周邊對稱地分布，以便在藥劑遞送期間將膠囊錨定到腸壁上，以及將組織穿透構(gòu)件置入腸壁中的多個位置。這不僅允許遞送額外量的藥劑，而且還提供了藥劑在腸壁內(nèi)更加均勻的分布，從而提供向血流中的更快吸收。作為使用載藥組織穿透構(gòu)件的附加或備選實施方式，裝置的各個實施方式還可以包括安設(shè)在膠囊內(nèi)的藥劑儲器，該儲器可通過球囊或其他可擴張構(gòu)件的擴張而壓縮。該儲器包含液體或粉末形式的藥劑或其他治療劑。對于液體形式而言，藥劑將會溶解在水性藥劑溶液中。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，儲器流體耦合到可推送的中空組織穿透構(gòu)件，從而使球囊的膨脹壓縮儲器以推動藥劑溶液穿過組織穿透構(gòu)件并進入腸壁?？梢园▋蓚€、三個、四個或更多個儲器在內(nèi)的多個儲器。在特定實施方式中，可將兩個儲器耦合至中空的組織穿透構(gòu)件，其中儲器相對于穿透構(gòu)件的縱軸相隔180度放置。通常，儲器將通過歧管而流體地耦合至中空的穿透構(gòu)件。合適的歧管包括t形歧管，該歧管具有在其任一橫向端處的連接器用于儲器；中央連接器，用于中空組織穿透構(gòu)件；以及通往所有連接器的中央內(nèi)腔或通道。還可以是其他的形狀和歧管配置。在另一方面，本發(fā)明提供了包括尺寸適合吞咽并能穿過腸道的膠囊的、用于將藥劑或其他治療劑遞送到小腸壁或大腸壁中的可吞咽式裝置，其中該膠囊包括至少一個導(dǎo)管、安放在該至少一個導(dǎo)管中的一個或多個組織穿透構(gòu)件、遞送構(gòu)件以及致動機構(gòu)。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，組織穿透構(gòu)件通常將包含空心針或其他類似的結(jié)構(gòu)，并且具有內(nèi)腔和用于穿透到腸壁中可選深度的組織穿透末端。在各實施方式中，該裝置可以包括第二組織穿透構(gòu)件和第三組織穿透構(gòu)件，并且還可以包括更多數(shù)目的組織穿透構(gòu)件。每個組織穿透構(gòu)件可以包括相同的或不同的藥劑。在具有多個組織穿透構(gòu)件的優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件可以圍繞膠囊的周邊對稱地分布，以便在藥劑遞送期間將膠囊錨定到腸壁上。在一些實施方式中，整個組織穿透構(gòu)件或組織穿透構(gòu)件的一部分(例如，組織穿透末端)可以由藥劑本身制成。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，藥劑可具有針狀或鏢狀結(jié)構(gòu)(有倒鉤或者無倒鉤)，其被配置成穿透腸壁并滯留在腸壁內(nèi)。
在本發(fā)明此方面中的組織穿透構(gòu)件的實施方式可以由各種可生物降解材料(例如PGLA)制成，以便在小腸內(nèi)降解，從而提供故障安全機制，用于在組織穿透構(gòu)件滯留于腸壁中的情況下使該組件從腸壁脫離。此外，在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，膠囊的可選部分可以由此類可生物降解材料制成，以允許整個裝置可控地降解為更小的片塊。此類實施方式促進了裝置通過胃腸道并排泄。在特定實施方式中，膠囊可以包括可生物降解材料的縫合線，該縫合線可控地降解以產(chǎn)生可選尺寸和形狀的膠囊片塊以促進其通過胃腸道?？梢詫p合線進行預(yù)應(yīng)力、穿孔或其他處理以加速降解。還可以如此處理縫合線，從而允許通過由球囊或其他可擴張構(gòu)件的擴張所施加的力而使膠囊分裂成更小的片塊。在用于在組織穿透構(gòu)件展開后產(chǎn)生膠囊降解的其他實施方式中，膠囊可以包括例如通過卡扣配合而機械地配合在一起并因此很容易通過由球囊膨脹所施加的力而分離的兩個半部或其他局部分段。
遞送構(gòu)件被配置成將藥劑從膠囊推送穿過組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔并進入腸壁。通常，遞送構(gòu)件的至少一部分可在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送。遞送構(gòu)件可以具有尺寸適合于進入遞送構(gòu)件內(nèi)腔之中的活塞或類似的結(jié)構(gòu)。遞送構(gòu)件的遠端(推送到組織中的一端)可以具有柱塞元件，該柱塞元件在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中推送藥劑并且還與內(nèi)腔形成密封。該柱塞元件可以與遞送構(gòu)件形成整體或者附接到遞送構(gòu)件。優(yōu)選地，遞送構(gòu)件被配置成在針管腔內(nèi)行進固定的距離以便將固定劑量或計量劑量的藥劑遞送到腸壁中。這可以通過選擇遞送構(gòu)件的直徑(例如，直徑可以在遠端逐漸變小)、選擇組織穿透構(gòu)件的直徑(在其遠端可以變窄)、使用限位器和/或致動機構(gòu)中的一項或多項來實現(xiàn)。對于裝置的組織穿透構(gòu)件由藥劑(例如藥劑鏢)制成的實施方式，遞送構(gòu)件適配用于將組織穿透構(gòu)件推出膠囊并使其進入組織。遞送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件可以被配置成遞送液體、半液體或固體形式或者全部三種形式的藥劑。固體形式的藥劑可以包括粉劑或丸劑。半液體可以包括漿劑或糊劑。藥劑可以包含在膠囊的空腔中，或者在液體或半液體的情況下，被包含在封閉的儲器內(nèi)。在一些實施方式中，膠囊可以包括第一藥劑、第二藥劑或第三藥劑(或者更多的藥劑)。此類藥劑可以包含在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔中(在固體或粉劑的情況下)或者包含在膠囊主體內(nèi)單獨的儲器中。致動機構(gòu)可以耦合到組織穿透構(gòu)件或者遞送構(gòu)件中的至少一個。該致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件向腸壁中推送可選距離以及推送遞送構(gòu)件以便遞送藥劑，并繼而將組織穿透構(gòu)件從腸壁撤回。在許多實施方式中，致動機構(gòu)可以包括預(yù)載彈簧機構(gòu)，該預(yù)載彈簧機構(gòu)被配置成通過釋放元件來釋放。合適的彈簧可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，還可以包括其他彈簧結(jié)構(gòu)。在特定實施方式中，彈簧可以是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態(tài)中的長度——甚至使彈簧的壓縮長度達到大約若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。在特定實施方式中，致動機構(gòu)包含彈簧、第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器以及軌道構(gòu)件。釋放元件耦合至彈簧以保持彈簧處于壓縮狀態(tài)，以致釋放元件的降解將彈簧釋放。第一運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將組織穿透元件推送到組織和撤出組織。第二運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換彈簧的運動，以便將遞送構(gòu)件推送到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔。運動轉(zhuǎn)換器由彈簧推動并沿著桿或者其他用于引導(dǎo)轉(zhuǎn)換器路徑的軌道構(gòu)件而移動。它們(直接地或間接地)接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件，以產(chǎn)生期望的運動。它們期望地被配置成將彈簧沿著其縱軸的運動轉(zhuǎn)換成組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件的正交運動，但還可以是在其他方向上的轉(zhuǎn)換。運動轉(zhuǎn)換器可以具有楔形、梯形或者彎曲的形狀，且還可以是其他的形狀。在特定實施方式中，第一運動轉(zhuǎn)換器可具有梯形的形狀并且包括槽溝，該槽溝接合移動于槽溝中的組織穿透構(gòu)件上的銷釘。該槽溝可具有這樣的梯形形狀其映射或者以其他方式對應(yīng)于轉(zhuǎn)換器的整體形狀，并且起到在梯形的上坡部分期間里推動組織穿透構(gòu)件并繼而在下坡部分期間里將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉(zhuǎn)換器之一或全部兩個運動轉(zhuǎn)換器可以包含凸輪或凸輪狀器件，該凸輪或凸輪狀器件由彈簧來轉(zhuǎn)動，并且接合組織穿透構(gòu)件和/或遞送構(gòu)件。在其他變化形式中，致動機構(gòu)還可以包含諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件/機構(gòu)。在一個實施方式中，壓電器件可以包括具有非展開狀態(tài)和展開狀態(tài)的成形壓電元 件。該元件可被配置成在施加電壓的情況下進入展開狀態(tài)，并繼而在除去電壓的情況下返回到非展開狀態(tài)。這個實施方式和相關(guān)的實施方式允許致動機構(gòu)往復(fù)運動以便推送組織穿透構(gòu)件并繼而將其撤回。釋放元件耦合到致動機構(gòu)或與致動機構(gòu)相耦合的彈簧之中的至少一個。在特定實施方式中，釋放元件耦合到位于膠囊內(nèi)的彈簧，以便保持彈簧處于壓縮狀態(tài)。釋放元件的降解將彈簧釋放，以促動致動機構(gòu)。在許多實施方式中，釋放元件包含被配置成在暴露于小腸或大腸中的化學(xué)條件(諸如PH)時會降解的材料。通常，將釋放元件配置成在暴露于小腸內(nèi)的例如6. 0,6. 3,6. 5,6. 7,7. 0,7. 1,7. 2,7. 3,7. 4,8. 0或更高的選定pH時降解。然而，還可以將其配置成響應(yīng)于小腸內(nèi)的其他條件(例如，各種酶的存在)而降解。在特定實施方式中，可以將釋放元件配置成響應(yīng)于小腸中的流體內(nèi)的特定化學(xué)條件——諸如在攝食(例如，高脂肪或高蛋白食物)之后出現(xiàn)的化學(xué)條件——而發(fā)生降解。通過選擇用于釋放元件的材料、這些材料的交聯(lián)量以及釋放元件的厚度和其他尺度，可以實現(xiàn)由小腸(或胃腸道內(nèi)的其他位置)中的一種或多種條件而引起釋放構(gòu)件的生物降解。較少的交聯(lián)量和/或較薄的尺度可以增加降解速率，并且反之亦然。對于釋放元件來說，合適的材料可以包括可生物降解材料，諸如被配置成在暴露于小腸內(nèi)較高PH或其他條件時降解的各種腸溶材料。該腸溶材料可以與一種或多種聚合物共聚合或者以其他方式與之相混合，以獲得除生物降解之外的許多特定的材料性質(zhì)。此類性質(zhì)可以包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。在特定實施方式中，釋放元件可以包括薄膜或栓塞，該薄膜或栓塞適配在導(dǎo)管之上或者以其他方式阻塞導(dǎo)管并將組織穿透構(gòu)件保持在導(dǎo)管內(nèi)。在這些實施方式以及相關(guān)實施方式中，組織穿透構(gòu)件耦合到彈簧加載式致動機構(gòu)，使得當(dāng)釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構(gòu)件，而組織穿透構(gòu)件繼而彈出導(dǎo)管之外以穿透到腸壁中。在其他實施方式中，釋放元件的形狀可以起到將組織穿透構(gòu)件保持在適當(dāng)位置的閂鎖的功能。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，釋放元件可以位于膠囊的外部或內(nèi)部上。在釋放元件位于膠囊內(nèi)部的實施方式中，膠囊和導(dǎo)管被配置成允許腸液進入膠囊內(nèi)部以允許釋放元件的降解。在一些實施方式中，致動機構(gòu)可以通過傳感器來促動，所述傳感器諸如為pH傳感器或其他化學(xué)傳感器，這些傳感器檢測膠囊在小腸中的存在并且發(fā)送信號到致動機構(gòu)(或發(fā)送至耦合到致動機構(gòu)的電子控制器以促動該機構(gòu))。PH傳感器的實施方式可以包括基于電極的傳感器，或者它可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸內(nèi)的pH或其他化學(xué)條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關(guān)實施方式中，可擴張/可收縮式傳感器還可以通過使用源于傳感器擴張或收縮的機械運動而使自身包含致動機構(gòu)。根據(jù)用于檢測可吞咽式裝置處于小腸(或胃腸道內(nèi)其他位置)之中的另一實施方式，傳感器可以包含應(yīng)變計或其他壓力/力傳感器，用來檢測膠囊在腸道內(nèi)特定位置所經(jīng)歷的蠕動性收縮的數(shù)目。在這些實施方式中，膠囊的尺寸使得其期望地在蠕動性收縮期間被小腸緊夾。胃腸道內(nèi)不同位置具有不同數(shù)目的蠕動性收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次之間的收縮，該頻率沿腸的長度而逐漸降低。因此，根據(jù)一個或多個實施方式，對蠕動性收縮的數(shù)目的檢測不僅可以用來確定膠囊是否在小腸內(nèi)，而且還可以確定膠囊在腸內(nèi)的相對位置。在本發(fā)明的另一方面，作為內(nèi)部激活的藥劑遞送的備選或補充，使用者可以通過RF裝置、磁裝置或者本領(lǐng)域中已知的其他無線信令裝置而從外部激活致動機構(gòu)以遞送藥齊U。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，使用者可以使用手持式設(shè)備(例如，手持式RF設(shè)備)，其不僅包括信令裝置，而且還包括用于當(dāng)裝置處于小腸內(nèi)或胃腸道中其他位置時通 知使用者的裝置。通過在可吞咽式裝置上包含RF發(fā)射器以在裝置處于小腸或其他位置中時向使用者發(fā)出信號(例如，通過發(fā)送來自傳感器的輸入)，可以實現(xiàn)后一種實施方式。相同的手持式設(shè)備還可被配置成當(dāng)致動機構(gòu)已被激活并且一種或多種選定的藥劑已被遞送時提醒使用者。以這種方式，向使用者確認藥劑已經(jīng)被遞送。這樣允許使用者采用其他適當(dāng)?shù)乃巹?治療劑，以及做出其他的相關(guān)決定(例如，糖尿病患者是否進食和應(yīng)當(dāng)食用什么食物)。手持設(shè)備還可以被配置成向可吞咽式裝置發(fā)送信號以超控致動機構(gòu)并以此來阻止、延遲或加速藥劑遞送。在使用中，此類實施方式允許使用者基于其他癥狀和/或患者的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預(yù)以阻止、延遲或加速藥劑遞送。使用者還可以在吞咽膠囊后的選定時間段從外部激活致動機構(gòu)。該時間段可以與讓食物移動通過使用者的胃腸道到達胃腸道內(nèi)諸如小腸等特定位置的典型通過時間或通過時間范圍相關(guān)。本發(fā)明的另一方面提供了使用本文所描述的可吞咽式裝置的實施方式遞送到小腸壁(或腸道內(nèi)其他內(nèi)腔壁)中的治療劑制劑。該制劑包含治療有效劑量的至少一種治療劑(例如，胰島素、抗癲癇化合物、NSAID、抗生素等)。其可以包含固體、液體或兩者的組合，并且可以包括一種或多種藥用輔料。該制劑具有形狀和材料一致性，以便包含在可吞咽式膠囊的實施方式中，從膠囊遞送到腔壁中并在腔壁內(nèi)降解以釋放治療劑劑量。該制劑還可以具有可選的表面積與體積比，以增強或者以其他方式控制該制劑在小腸壁或其他體腔壁內(nèi)的降解速率。在各種實施方式中，制劑可被配置成耦合到致動器，諸如，釋放元件(和/或耦合到釋放元件的其他組件)，該致動器具有第一配置，其中制劑被包含在膠囊中；以及第二配置，其中制劑被推出膠囊并進入小腸壁中。制劑中的藥劑或其他治療劑的劑量可以從常規(guī)口服遞送方法所需的劑量向下滴定測量，從而可以降低藥劑的潛在副作用。通?！m然不一定總是這樣——制劑將被成形或以其他方式配置成包含在組織穿透構(gòu)件的諸如空心針之類的內(nèi)腔中，該空心針被配置成被推出膠囊并進入小腸壁中。此外，如本文所述，在各種實施方式中，制劑本身可以構(gòu)成成型并且被配置成推送至小腸壁或腸道中其他內(nèi)腔壁中的組織穿透構(gòu)件。
本發(fā)明的另一方面提供了用于使用可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式將藥劑和治療劑遞送到胃腸道壁內(nèi)的方法。此類方法可以用來遞送治療有效量的各種藥劑和其他治療劑。這些藥劑和其他治療劑包括許多由于在胃內(nèi)的化學(xué)分解而本來需要注射的大分子肽和蛋白質(zhì)，例如，生長激素、甲狀旁腺激素、胰島素、干擾素和其他類似的化合物。可通過本發(fā)明的實施方式遞送的合適的藥劑和其他治療劑包括各種化療劑(例如，干擾素)、抗生素、抗病毒藥、胰島素以相關(guān)化合物、胰高血糖素樣肽(例如，GLP-1、艾塞那肽)、甲狀旁腺激素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、抗癲癇劑、免疫抑制劑以及諸如各種抗瘧疾劑之類的抗寄生蟲劑。特定藥劑的劑量可以針對患者的體重、年齡、病癥或其他參數(shù)來滴定測量。在各種方法實施方式中，可以使用可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式來遞送用以治療多種病癥或治療特定病癥的多種藥劑(例如，用于治療HIV AIDS的蛋白酶抑制劑混合物)。在使用中，此類實施方式允許患者摒棄必須針對特定病癥或多種病癥而攝取多種藥物的必要性。此外，它們還提供了幫助使一個治療方案的兩種或更多種藥劑被遞送和吸收到小腸中并從而大約在同一時間吸收到血流中的手段。由于化學(xué)組成、分子量等的不同，藥劑可能以不同的速率經(jīng)腸壁吸收，從而導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)分布曲線。本發(fā)明的實施方式通過在大約同一時間注入期望的藥劑混合物而解決了這個問題。這轉(zhuǎn)而改善了選定的藥劑 混合物的藥代動力學(xué)并因此改善了其療效。在一個實施方式中，可吞服裝置適合于吞咽到患者的胃腸道內(nèi)腔中。該內(nèi)腔具有壁。該裝置包括尺寸適于穿過腸道的膠囊。治療劑制劑可放置于該膠囊中。該制劑包含至少一種治療劑，并且如果該治療劑制劑被釋放在胃腸道內(nèi)腔中，則將會被化學(xué)降解或者對患者施加有害作用。致動器耦合到治療劑制劑，并且具有第一配置和第二配置。制劑在致動器處于第一配置時滯留在膠囊中，并且通過致動器從第一配置到第二配置的運動將該制劑從膠囊推送到內(nèi)腔壁中，從而抑制治療劑在內(nèi)腔中的有害作用或化學(xué)降解。在另一實施方式中，用于將治療劑遞送到患者小腸壁中的方法包括吞咽包括治療齊U、釋放元件和組織穿透構(gòu)件的藥物遞送膠囊裝置。治療劑如果被釋放在胃腸道內(nèi)腔中，則將會被化學(xué)降解或者對患者施加有害作用。釋放元件響應(yīng)小腸內(nèi)的條件而釋放到小腸內(nèi)；并且使用組織穿透構(gòu)件將治療劑遞送到小腸壁中，從而抑制治療劑在內(nèi)腔中的有害作用或降解。在又一實施方式中，用于將治療劑制劑插入患者腸道壁中的可吞咽式裝置包括尺寸適于穿過腸道的可吞咽膠囊。該膠囊具有包括孔的膠囊壁。膠囊壁的至少一部分包含如下材料或包衣其覆在孔上，并且保護膠囊免于在胃中降解并響應(yīng)于小腸內(nèi)的PH而降解。組織穿透構(gòu)件包括治療劑制劑以及用于響應(yīng)于小腸內(nèi)選定的PH而將組織穿透構(gòu)件經(jīng)孔從膠囊推出并進入患者腸壁中的裝置。在另一實施方式中，用于將治療劑制劑遞送到患者腸道壁中的可吞咽式裝置包括尺寸適于穿過腸道的膠囊。該膠囊具有包括孔的膠囊壁。可擴張構(gòu)件以至少部分地處于非擴張狀態(tài)安設(shè)于膠囊內(nèi)。該可擴張構(gòu)件包括由分隔閥所分隔的第一部分和第二部分，該分隔閥在暴露于腸內(nèi)選定的PH時會降解。第一部分包括液體，而第二部分包括反應(yīng)物，該反應(yīng)物被配置成當(dāng)閥降解時與液體反應(yīng)以產(chǎn)生使可擴張構(gòu)件擴張的氣體。來自第一部分的液體與第二部分中的反應(yīng)物相混合，以產(chǎn)生使可擴張構(gòu)件擴張的氣體。組織穿透構(gòu)件至少部分地由治療劑制劑形成，該組織穿透構(gòu)件包括近端部分和遠端部分。近端部分可分離地耦合到可擴張構(gòu)件。組織穿透構(gòu)件包括至少一個用于將組織穿透構(gòu)件滯留在腸壁內(nèi)的滯留特征。當(dāng)可擴張構(gòu)件擴張時，組織穿透構(gòu)件經(jīng)孔被推送到腸壁中，其在此被所述至少一個滯留特征所滯留，以便從可擴張構(gòu)件脫離。在又一實施方式中，用于將治療劑制劑遞送到患者腸道壁中的可吞咽式裝置包括尺寸適于穿過腸道的膠囊。該膠囊具有包括孔的膠囊壁?？蓴U張構(gòu)件以至少部分地處于非擴張狀態(tài)安設(shè)于膠囊內(nèi)。該可擴張構(gòu)件包括由分隔閥所分隔的第一部分和第二部分，該分隔閥在暴露于腸內(nèi)選定的PH時會降解。第一部分包括液體，而第二部分包括反應(yīng)物，該反應(yīng)物被配置成當(dāng)閥降解時與液體反應(yīng)以產(chǎn)生使可擴張構(gòu)件擴張的氣體；來自第一部分的液體與第二部分中的反應(yīng)物相混合，以產(chǎn)生使可擴張構(gòu)件擴張的氣體。組織穿透構(gòu)件具有內(nèi)腔以及近端部分和遠端部分。近端部分耦合到可擴張構(gòu)件，從而當(dāng)可擴張構(gòu)件擴張時，推動 組織穿透構(gòu)件穿過孔而進入腸壁之中。至少一個儲器儲存治療劑制劑。該儲器流體地耦合到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔。儲器被配置并安放在膠囊內(nèi)，該膠囊可通過可擴張構(gòu)件的擴張而潰縮，以便將治療劑從儲器噴射穿過內(nèi)腔并進入腸壁中。在另一實施方式中，用于將藥劑遞送到腸壁的可吞咽式裝置包括尺寸適于穿過腸道的膠囊。組織穿透構(gòu)件位于膠囊內(nèi)并包含藥劑。該組織穿透構(gòu)件具有用于穿透腸壁的組織穿透末端。遞送構(gòu)件將藥劑從組織穿透構(gòu)件遞送到組織內(nèi)。致動機構(gòu)耦合到組織穿透構(gòu)件或遞送構(gòu)件之中的至少一個。該致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件推送到腸壁中并推送遞送構(gòu)件以遞送藥劑。釋放元件可操作地耦合到致動機構(gòu)，該釋放元件包含被配置成在暴露于腸內(nèi)選定的PH時會降解的材料，從而使得在降解時，致動機構(gòu)得到促動從而釋放組織穿透構(gòu)件并推動推送構(gòu)件以將藥劑遞送到腸壁內(nèi)。在又一實施方式中，藥劑遞送方法包括吞咽包含膠囊、藥劑、致動機構(gòu)、釋放元件和組織穿透構(gòu)件的藥劑遞送裝置。釋放元件響應(yīng)于小腸內(nèi)的條件而被釋放到小腸內(nèi)，并且致動機構(gòu)得到促動以使用組織穿透構(gòu)件將藥劑遞送到小腸壁中。本發(fā)明的這些實施方式和方面以及其他實施方式和方面的進一步細節(jié)將在下文參照附圖更加充分地描述。


圖Ia是示出可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的側(cè)視圖。圖Ib是示出包括可吞咽式藥劑遞送裝置的系統(tǒng)的實施方式的側(cè)視圖。圖Ic是示出包括可吞咽式藥劑遞送裝置和一套使用說明的套件的實施方式的側(cè)視圖。圖Id是示出包括藥劑儲器的可吞咽式藥物遞送裝置的實施方式的側(cè)視圖。圖2是圖示可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的側(cè)視圖，該可吞咽式藥劑遞送裝置具有用于將組織穿透構(gòu)件推送到組織的彈簧加載式致動機構(gòu)。圖3是圖示可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的側(cè)視圖，該可吞咽式藥劑遞送裝置具有彈簧加載式致動機構(gòu)，該致動機構(gòu)具有第一運動轉(zhuǎn)換器。圖4是圖示可吞咽式藥劑遞送裝置的側(cè)視圖，該可吞咽式藥劑遞送裝置具有彈簧加載式致動機構(gòu)，該致動機構(gòu)具有第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器。圖5是圖示第一和第二運動轉(zhuǎn)換器與組織穿透構(gòu)件和遞送構(gòu)件的接合的透視圖。
圖6是圖示可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的橫截面圖，該可吞咽式藥劑遞送裝置具有單一組織穿透構(gòu)件和用于推送該組織穿透構(gòu)件的致動機構(gòu)。圖7a是圖示可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的橫截面圖，該可吞咽式藥劑遞送裝置具有多個組織穿透構(gòu)件和用于推送組織穿透構(gòu)件的致動機構(gòu)。圖7b是圖示圖7a的實施方式的組織穿透構(gòu)件的展開的橫截面圖，該組織穿透構(gòu)件的展開用于將藥物遞送到遞送位點以及在遞送期間將該裝置錨定在腸壁內(nèi)。圖8a_圖Sc是圖示藥劑遞送裝置在小腸中的定位和組織穿透構(gòu)件的用以遞送藥劑的展開的側(cè)視圖；圖8a示出了在組織穿透構(gòu) 件展開之前處于小腸中的裝置，其中釋放元件原封未動；圖8b示出了在釋放元件已降解并且組織穿透元件已展開時處于小腸中的裝置；并且圖8c示出了在組織穿透元件已縮回并且藥劑已得到遞送時處于小腸中的裝置。圖9a示出了包括膠囊的可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式，該膠囊具有可生物降解的縫合線，該縫合線被定位用于使膠囊在胃腸道中的可控降解。圖9b示出了已經(jīng)在胃腸道中降解成更小片塊后的圖9a的實施方式。圖10示出了具有包括用于加速膠囊生物降解的孔隙和/或穿孔的可生物降解縫合線的膠囊的實施方式。圖11是圖示對可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的使用的側(cè)視圖，其包括裝置在胃腸道中的通過和該裝置用以遞送藥物的操作。圖12是圖示具有諸如可擴張球囊之類的可擴張構(gòu)件的可吞咽式藥劑遞送裝置的實施方式的橫截面圖。圖13是圖示可吞咽膠囊的實施方式中處于膨脹狀態(tài)的可擴張球囊的實施方式的側(cè)視圖。圖14a-圖14c是圖示使用化學(xué)反應(yīng)物來膨脹可擴張球囊的側(cè)視圖，圖14a示出了在分隔閥關(guān)閉時處于非膨脹狀態(tài)的球囊；圖14b示出了在分隔閥打開時的球囊以及化學(xué)反應(yīng)物的混合；以及圖14c示出了處于膨脹狀態(tài)的球囊。圖15示出了具有箍壓特征的分隔閥的實施方式。圖16a-圖16c是圖示在小腸內(nèi)使用具有可生物降解膠囊包衣和用于引發(fā)球囊膨脹的可生物降解分隔閥的可吞咽式藥劑遞送裝置的側(cè)視圖。圖16a示出了處于非膨脹狀態(tài)的球囊，具有完整的膠囊包衣并且分隔閥關(guān)閉；圖16b示出了膠囊包衣降解并從而導(dǎo)致腸液進入膠囊內(nèi)部與隔離閥接觸；以及圖16c示出了隔離閥因與腸液相接觸而降解和打開。圖17a示出了具有梁狀結(jié)構(gòu)的分隔閥的實施方式的橫截面圖。圖17b圖示了圖17a的實施方式的俯視圖。圖18圖示了包含環(huán)形閥的分隔閥的實施方式。圖19a和圖19b示出了具有包含球囊壁的可生物降解分段的收縮閥的可擴張球囊的實施方式。圖20a是組織穿透構(gòu)件的實施方式的側(cè)視圖。圖20b是組織穿透構(gòu)件實施方式的仰視圖，其圖示了組織滯留特征的放置。圖20c是具有單獨的藥劑容納分段的組織穿透構(gòu)件的實施方式的側(cè)視圖。圖21a是示出使用推送構(gòu)件將組織穿透構(gòu)件耦合到可擴張球囊的側(cè)視圖。圖21b是示出具有比組織穿透構(gòu)件更大的表面積從而發(fā)揮集力元件作用的推送構(gòu)件的實施方式的仰視圖。圖22a是示出使用推送構(gòu)件和下方的平臺來將一個或多個組織穿透構(gòu)件耦合到可擴張球囊的側(cè)視圖。圖22b是圖示具有多個推送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件的平臺的實施方式的側(cè)視圖。圖23a和圖23b是圖示使用具有放置在球囊的相反兩側(cè)上的平臺和組織穿透構(gòu)件的可吞咽式裝置的實施方式來實現(xiàn)組織穿透構(gòu)件的雙側(cè)展開的側(cè)視圖；圖23a示出了處于非膨脹狀態(tài)的球囊，而圖23b示出了在穿透構(gòu)件展開時膨脹的球囊。圖24a和圖24b是圖示使用具有圍繞球囊的整個周界分布的組織穿透構(gòu)件的可吞咽裝置的實施方式的橫截面圖；圖24a圖示了處于非膨脹狀態(tài)的球囊，圖24b圖示了膨脹的球囊以及在腸壁內(nèi)以分散方式放置的穿透構(gòu)件。圖25a和圖25b是圖示使用具有可通過可膨脹球囊的擴張而壓縮的藥劑儲器的可 吞咽裝置的實施方式的側(cè)視圖。圖25a圖示了處于非膨脹狀態(tài)的球囊，圖25b圖示了在藥劑從儲器注入腸壁時膨脹的球囊。圖26是圖示用于將兩個或更多個藥劑儲器耦合到中空的組織穿透構(gòu)件的歧管的實施方式的側(cè)視圖。圖27a和圖27b示出了環(huán)式分隔閥與使用用于打開該閥的可擴張式pH傳感器相結(jié)合的實施方式；圖27a示出了處于關(guān)閉位置的閥；圖27b示出了處于打開位置的閥。圖28a-圖28b是梁狀分隔閥與使用用于打開該閥的可收縮式pH傳感器相結(jié)合的實施方式的橫截面圖；圖28a示出了處于關(guān)閉位置的閥，圖28b展示了處于打開位置的閥。圖29a-圖29b圖示了具有可撕裂縫合線的膠囊的實施方式，此縫合線以徑向或橫向方式布置，用于通過可擴張球囊的膨脹而撕裂膠囊；圖29a圖示了膨脹前的膠囊，圖29b圖示了通過球囊的膨脹而成為碎片的膠囊。圖30圖示了可通過可擴張球囊的膨脹而被撕裂的、由通過縫合線聯(lián)接起來的單獨部分制成的球囊可撕裂式膠囊的實施方式。
具體實施例方式本發(fā)明的實施方式提供了用于向體內(nèi)不同位置遞送藥物的裝置、系統(tǒng)以及方法。此處所使用的術(shù)語“藥物”指任何形式的藥物制劑，其可包括藥劑或其它治療劑以及一種或多種藥用輔料。許多實施方式提供了用于在胃腸道內(nèi)遞送藥物的可吞咽裝置。特定的實施方式提供了一種諸如膠囊的、用于將藥物遞送到小腸壁或其他胃腸器官壁的可吞咽裝置?，F(xiàn)參考圖I-圖11，用于將藥物100遞送到腸道內(nèi)的遞送位點DS的裝置10的實施方式包括膠囊20，膠囊20包括至少一個孔26、可擴張構(gòu)件30、導(dǎo)管30以及一個或多個包含藥物100的組織穿透構(gòu)件40。該組織穿透構(gòu)件40可以至少部分地由藥物100形成，和/或包含由藥物100形成的或包含藥物100的分段或隔室42，該分段或隔室42與組織穿透構(gòu)件40 (定位于至少一個導(dǎo)管中或可在導(dǎo)管中推送的)、遞送構(gòu)件50、致動機構(gòu)60以及釋放元件70融為一體。藥物100在此也稱為制劑100，典型地包含至少一種藥劑或治療劑101，并且可包含一種或多種本領(lǐng)域已知的藥用輔料。包括組織穿透構(gòu)件40的裝置10可被配置成用于遞送液體、半液體或固體形式的藥物100或所有三種形式的藥物100。固體形式的藥物/制劑100可包括粉劑或丸劑。半液體可包括漿劑或糊劑。無論何種形式，藥物/制劑100都期望地具有材料和形狀的一致性，從而允許藥物被推出該裝置，進入腸壁(或胃腸道內(nèi)的其它內(nèi)腔壁)，并繼而在腸壁內(nèi)降解以釋放藥劑或其它治療劑101。材料一致性可包括制劑(在體液中)的硬度、孔隙度和溶解度中的一項或多項。材料的一致性可通過以下的一項或多項來實現(xiàn)i)用于制作該制劑的壓緊力；ii)本領(lǐng)域已知的一種或多種藥用崩解劑的使用；iii)其它藥用輔料的使用；iv)制劑的粒徑和分布(例如，微粉顆粒);以及V)微粉化和本領(lǐng)域已知的其它成粒方法的使用。制劑100的合適形狀可包括圓柱形、立方形、矩形、錐形、球形、半球形及其組合。還可以選擇形狀以便限定制劑100的特定表面積和體積，并從而限定這兩者之間的比例。表面積與體積的比例轉(zhuǎn)而可用于實現(xiàn)在腸壁或其它內(nèi)腔壁中的選定降解速率。更大的比例(每單位體積內(nèi)更大的表面積量)可用于實現(xiàn)更快的降解速率，而反之亦然。在特定的實施方式中，表面積與體積的比例可在約1:1到100:1范圍之內(nèi)，具體實施方式
中為2:1、5:1、20:1、25: 1、50:1和75:1。藥物/制劑100通常預(yù)先裝進組織穿透構(gòu)件的內(nèi)腔44中，但也可包含在膠囊20的內(nèi)部24之中的另一位置，或者在液體或半液體的情況下包含在封閉的儲器27中。該藥劑可以預(yù)成形以便適合內(nèi)腔或者例如以粉劑形式進行包裝。通常，裝置10將被配置成用于遞送單一藥劑101，藥劑101為藥物100的一部分。然而在一些實施方式中，裝置 10可以被配置成用于多種藥劑101的遞送，多種藥劑101包括第一、第二或第三藥劑，它們可混合成單一的或多種藥物100。對具有多種藥物/藥劑的實施方式來說，藥物可包含于單獨的組織穿透構(gòu)件40之中或者位于膠囊20內(nèi)的單獨隔室或儲器27內(nèi)。在另一個實施方式中，包含第一藥劑101的第一劑量102的藥物100可裝入穿透構(gòu)件40中，并且第二劑量103的藥物100 (包含相同的或不同的藥劑101)可涂覆在如圖Ia的實施方式中所示的膠囊的表面25上。兩種藥物劑量102和103中的藥劑101可以是相同的或不同的。以這種方式，可以實現(xiàn)相同或不同藥劑的雙峰藥代動力學(xué)釋放。第二劑量103的藥物100可具有腸溶包衣104，以便確保其在小腸中釋放并且還實現(xiàn)藥物100的延時釋放。腸溶包衣104可包括在此所述的或本領(lǐng)域中已知的一種或多種腸溶包衣。用于將藥物100遞送至小腸壁中或胃腸道內(nèi)的其它位置的系統(tǒng)11可包括裝置10，所述裝置10包含一種或多種藥物100,用于一種或多種選定病癥的治療。在一些實施方式中，該系統(tǒng)可包括手持裝置13，所述裝置13在此被描述為用于與裝置10進行通信，如圖Ib的實施方式中所示。系統(tǒng)11也可配置成套件14,該套件14如圖Ic的實施方式中所示,包括裝入包裝12中的系統(tǒng)11和一套使用說明15。這些說明向患者指出在涉及諸如攝食或者對諸如血糖、膽固醇等的生理測量之類的一種或多種事件時，應(yīng)于何時采用該裝置10。在此類實施方式中，套件14可包括多個裝置10，它們包含用于選定的給藥期(例如，根據(jù)所要治療的病癥為一天、一周或者幾周)的一個治療方案的藥物100。膠囊20的尺寸使之可以吞咽并且可以穿過腸道。也可以依據(jù)所要遞送的藥劑的量和患者體重以及成人與兒科應(yīng)用來調(diào)整尺寸。通常，膠囊將會具有管狀的形狀，其擁有類似于維生素的弧形末端。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，膠囊的長度20L可以在O. 5-2英寸范圍內(nèi)，直徑20D在O. 1-0. 5英寸范圍內(nèi)，并且還可以是其它尺度。膠囊20包括膠囊壁21w，膠囊壁2Iw具有外表面25和內(nèi)表面24，從而限定了內(nèi)部空間或體積24v。膠囊壁21w包括體積24和外表面25，外表面25具有一個或多個孔26，孔26的尺寸針對組織穿透構(gòu)件40經(jīng)由導(dǎo)管30的向外推送而設(shè)。除裝置10的其他組件(例如，可擴張構(gòu)件、致動機構(gòu)等)之外，內(nèi)部體積可包括一個或多個隔室或儲器27。膠囊20的一個或多個部分可由本領(lǐng)域已知的各種生物相容性聚合物來制造，所述生物相容性聚合物包括各種可生物降解聚合物，其在優(yōu)選實施方式中可包括PGLA (乳酸-乙醇酸共聚物)。其它合適的可生物降解材料包括在此所述的各種腸溶材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、乙醇酸、對二氧雜環(huán)己酮、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、己內(nèi)酯，以及它們的混合物和共聚物。對包括可生物降解腸溶材料在內(nèi)的用于膠囊20的可生物降解材料的使用允許膠囊在藥物遞送后整個地或部分地降解，從而有利于穿過胃腸道系統(tǒng)。如此處進一步詳 述，在多種實施方式中，膠囊20可以包含可生物降解材料的縫合線22，以便可控制地降解成更容易穿過腸道的更小片塊23。此外，在多種實施方式中，膠囊20可包含各種射線不透性或回波材料，用于使用X線透視、超聲波或其它醫(yī)學(xué)成像方法而對裝置進行定位。在特定實施方式中，整個膠囊或者膠囊的一部分可包含射線不透性/回波標記物20m，如圖Ia和圖Ib的實施方式中所示。在使用中，此類材料不僅允許裝置10在胃腸道中的定位，而且還允許對該裝置穿過胃腸道的通過時間的確定?？蓴U張構(gòu)件30可以包括形狀和尺寸可適合于膠囊20中的各種可擴張裝置，但是通常包括可擴張球囊30。其它合適的可擴張構(gòu)件包括各種形狀的記憶裝置和/或可化學(xué)地擴張的聚合物裝置，它們具有與膠囊20的內(nèi)部體積24v相對應(yīng)的擴張形狀和尺寸。為便于討論，現(xiàn)將可擴張構(gòu)件30稱為球囊30，但其它實施方式也同樣適用。球囊30通常將以至少部分地非擴張的狀態(tài)附接到膠囊20的內(nèi)表面24。連接的手段可包括使用醫(yī)療設(shè)備領(lǐng)域中已知的各種粘合劑。球囊可以以收疊的配置或其它緊湊配置裝入膠囊20內(nèi)，從而節(jié)省膠囊內(nèi)部的空間。收疊可通過在未膨脹的球囊30的選定部分上放置分隔閥50來實現(xiàn)。在特定實施方式中，通過使用此處所述的放置于未膨脹球囊周圍以保持收疊配置的環(huán)式分隔閥55，可以促進收疊。在另一方法中，還可通過使用沿球囊以側(cè)向、螺旋或其它配置放置的一個或多個預(yù)制皺褶30來實現(xiàn)收疊。在優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件40安放在導(dǎo)管30內(nèi)，導(dǎo)管30有助于引導(dǎo)和支持構(gòu)件40向諸如小腸壁或胃腸道的其它部分等組織中的推送。在其它實施方式中，組織穿透構(gòu)件40可在無需導(dǎo)管的情況下安放在膠囊20中。組織穿透構(gòu)件40通常將會包括空心針或其它類似結(jié)構(gòu)，并且將會具有內(nèi)腔44以及用于穿透到腸壁IW中選定深度的組織穿透末端45。構(gòu)件40還可以包括銷釘41，用于與在此所述的運動轉(zhuǎn)換器90相接合。穿透深度可由構(gòu)件40的長度、在此所述運動轉(zhuǎn)換器90的配置以及限位器或法蘭40s在組件40上的放置來控制，限位器或法蘭40s在一個實施方式中對應(yīng)于在此所述的銷釘41。藥物100通常將會通過內(nèi)腔44遞送到組織中。在許多實施方式中，內(nèi)腔44預(yù)先裝入期望的藥物100，藥物100使用遞送構(gòu)件50或其它推送手段(例如，借助于向構(gòu)件40的可折疊的實施方式施加的力)而被推出內(nèi)腔。作為備選，藥物可從膠囊20內(nèi)的另一位置/隔室推送到內(nèi)腔44中。在一些實施方式中，整個的組織穿透構(gòu)件或組織穿透構(gòu)件40的一部分可由藥物100本身制成。在這些實施方式以及相關(guān)的實施方式中，該藥物可具有針狀或鏢狀結(jié)構(gòu)(有倒鉤或者沒有倒鉤)，其被配置成穿透諸如小腸壁之類的腸壁并滯留在腸壁之中。鏢的尺寸和大小可以依據(jù)藥物、劑量和向腸壁中的期望穿透深度而定。藥物100可使用各種模壓成型法和制藥領(lǐng)域中已知的其他相關(guān)方法而形成鏢狀、丸狀或其它形狀。
球囊30可包含醫(yī)療器械領(lǐng)域已知的各種聚合物，但是優(yōu)選地包含諸如PET (聚對苯二甲酸乙二酯)之類的非相容性聚合物和本領(lǐng)域已知的其他非相容性材料。其可以使用球囊導(dǎo)管領(lǐng)域已知的各種球囊吹氣方法(例如，吹模法)來制造，以具有與膠囊20的內(nèi)部體積24v大致對應(yīng)的形狀30s和尺寸。球囊30的合適形狀30s包括具有錐形端部或彎曲端部31的各種圓柱形狀(此類形狀的例子包括熱狗形)。在一些實施方案中，球囊30膨脹后的尺寸(包括它的直徑30D)可以比膠囊20略大，從而導(dǎo)致膠囊因膨脹力(例如，由于環(huán)向應(yīng)力)而破碎。期望地，球囊30的壁32是薄的并且壁厚度在O. 005至O. 0001”范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在O. 001-0. 0001范圍內(nèi)，在特定實施方式中為O. 002,0. 001和O. 0005。在各種實施方式中，如圖7a和圖7b的實施方式中所示，裝置10可包括第二 42和第三43組織穿透構(gòu)件40，且可以包括更多的組織穿透構(gòu)件。每個組織穿透構(gòu)件40可用于遞送相同的或不同的藥物100以及不同劑量的同種藥劑。在優(yōu)選實施方式中，組織穿透構(gòu)件40可以基本上對稱地圍繞膠囊20的周邊21分布，從而在藥物100的遞送期間將膠囊錨定到腸壁IW上。以這種方式錨定膠囊20減小了膠囊在藥物遞送期間發(fā)生的蠕動性收縮而被移位或移動的可能 性。在特定實施方式中，可將錨定力的量調(diào)節(jié)成在小腸的蠕動性收縮期間所施加的典型的力。通過配置一些或所有組織穿透構(gòu)件40以具有彎曲的形狀或者弓形的形狀，可進一步促進錨定。球囊230通常還將會包括至少第一部分和第二部分或隔室234和235，所述隔室234和235通過分隔閥、遞送構(gòu)件或?qū)⒚總€隔室的內(nèi)容物分隔開的其他分隔裝置而分隔開。在許多實施方式中，隔室234和235將會具有介于它們之間的至少一個小連接分段236，分隔閥250通常將會被安放在所述小連接分段236處。如圖14a的實施方式中所示，可將液體239 (通常為水)置于第一隔室234內(nèi)，并將一種或多種反應(yīng)物260 (通常為固體，但也可以是使用液體)置于第二隔室235內(nèi)。如圖14b-圖14c的實施方式中所示，當(dāng)閥250開啟(例如，由小腸內(nèi)的流體引起的降解而引發(fā))時，液體239進入隔室235 (或反之亦然，或兩者皆可)，一種或多種反應(yīng)物260與液體混合并產(chǎn)生諸如二氧化碳之類的氣體使球囊擴張。球囊230的擴張可被配置成推動藥物100穿過組織穿透構(gòu)件240進入腸壁IW，本文將對此做更充分的解釋。因此，遞送構(gòu)件250的至少一部分可在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔244中推送，因此構(gòu)件250具有配置成適應(yīng)遞送構(gòu)件內(nèi)腔244或組織穿透構(gòu)件240內(nèi)的其他室或隔室的尺寸和形狀(例如，活塞狀的形狀)。反應(yīng)物260通常將會包括至少第一反應(yīng)物261和第二反應(yīng)物262，舉例而言，諸如檸檬酸的酸和諸如氫氧化鈉的堿。還可以包括更多的反應(yīng)物。對于使用檸檬酸和氫氧化鈉的實施方式來說，兩種反應(yīng)物的比例(檸檬酸比氫氧化鈉)可在1:1至1:4的范圍之內(nèi)，特定比例為1:2。期待地，固體反應(yīng)物260具有很少的吸收水或者不具有吸收水。因此，一種或多種反應(yīng)物，諸如氫氧化鈉，可在置于球囊230內(nèi)之前被預(yù)先干燥(例如，通過真空干燥)。還可以包括其他的酸(例如，乙酸)和堿的其它反應(yīng)物260?？梢允褂冕槍μ囟ɑ瘜W(xué)反應(yīng)的化學(xué)計量方程式以及球囊的膨脹體積和理想氣體定律(例如，PV-nRT)來選擇包括反應(yīng)物的組合在內(nèi)的特定反應(yīng)物260的量，以便產(chǎn)生特定的壓力。在一些實施方式中，遞送構(gòu)件的遠端50d (推送到組織中的末端)可具有柱塞元件51，所述柱塞元件51在組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔44內(nèi)推送藥物并且還與內(nèi)腔形成密封。柱塞元件51可以與遞送構(gòu)件50形成整體或附接到遞送構(gòu)件50。優(yōu)選地，遞送構(gòu)件50被配置成在針管腔44內(nèi)行進固定的距離，以便將固定劑量或計量劑量的藥劑遞送到腸壁IW中。這可以通過選擇遞送構(gòu)件的直徑(例如，直徑可以在遠端逐漸變小)、選擇組織穿透構(gòu)件直徑(其在末端可以收窄)、使用限位器和/或致動機構(gòu)之中的一項或多項來實現(xiàn)。然而在一些實施方式中，構(gòu)件50的沖程或行進距離可響應(yīng)于諸如胃腸道內(nèi)的一種或多種感測到的條件之類的各種因素而在原位做出調(diào)節(jié)。原位調(diào)節(jié)可通過使用與致動機構(gòu)60的機電系統(tǒng)實施方式相耦合的邏輯資源29 (包括控制器29c)來實現(xiàn)。這樣允許將可變劑量的藥物注入腸壁以及/或者改變藥物注入腸壁中的距離。本發(fā)明的各實施方式為分隔閥25 0或其他分隔裝置250提供了多種結(jié)構(gòu)和配置。如以下所述，在一個或多個實施方式中，閥250可包括梁狀結(jié)構(gòu)或環(huán)式閥。還考慮了其他結(jié)構(gòu)。在這些實施方式中的一種或多種實施方式中，閥250可包括一個或多個諸如凸脊之類的箍壓特征251，該箍壓特征251如圖15的實施方式中所示，接合膠囊220的內(nèi)表面224上的凹槽或其他配合特征252。在使用中，箍壓特征251提供了在箍壓特征之下的球囊壁232上施加額外的力，并為密封提供了冗余量。閥250可包括多個箍壓特征251以在每個特征下形成密封。致動機構(gòu)60可以耦合到組織穿透構(gòu)件40或者遞送構(gòu)件50之中的至少一個。致動機構(gòu)被配置成將組織穿透構(gòu)件40向腸壁IW中推送到選定的距離，以及推送遞送構(gòu)件以遞送藥物100，并繼而從腸壁撤出組織穿透構(gòu)件。在各實施方式中，致動機構(gòu)60可包括彈簧加載式機構(gòu)，所述彈簧加載式機構(gòu)被配置成通過釋放元件70來釋放。合適的彈簧80可以包括盤簧(包括錐形彈簧)和板簧，且還可以包括其他彈簧結(jié)構(gòu)。在特定實施方式中，彈簧80可以基本上是錐形，以便減小彈簧在壓縮狀態(tài)中的長度一甚至使彈簧的壓縮長度達到大約若干個線圈(例如，兩個或三個線圈)或者僅一個線圈厚度的程度。此外，在各實施方式中，分隔閥250可被配置成響應(yīng)于胃腸道內(nèi)的多種條件并以多種方式打開。在許多實施方式中，分離閥250將被配置成響應(yīng)于更高的pH或小腸中存在的其他條件而通過讓一個或多個部分降解來打開，從而使閥在降解時打開。作為備選的或附加的方法，還可以將分隔閥250配置成響應(yīng)于由小腸內(nèi)的蠕動性收縮所施加的壓縮力而打開。在另一方法中，分隔閥250可以是延時釋放閥，其被配置成在觸發(fā)事件(例如，由患者引發(fā)的諸如揭下標簽或按動按鈕等激活步驟)后的某段時期后打開。在特定實施方式中，如圖2、圖4和圖8a_圖8c的實施方式中所示，致動機構(gòu)60可包括彈簧80、第一運動轉(zhuǎn)換器90、第二運動轉(zhuǎn)換器94和軌道構(gòu)件98。釋放元件70耦合到彈簧80以將彈簧保持在壓縮狀態(tài)，從而使釋放元件的降解將彈簧釋放。彈簧80可以通過閂鎖或其他連接元件81耦合到釋放元件70。第一運動轉(zhuǎn)換器90被配置成轉(zhuǎn)換彈簧80的運動，以便將組織穿透構(gòu)件40推送到和撤出腸壁或其他組織。第二運動轉(zhuǎn)換器94被配置成轉(zhuǎn)換彈簧80的運動，以便將遞送構(gòu)件50推送到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔44中。運動轉(zhuǎn)換器90和94由彈簧推動，并且沿著適合進入轉(zhuǎn)換器90的軌道構(gòu)件內(nèi)腔99的桿或其他軌道構(gòu)件98移動。軌道構(gòu)件98起到引導(dǎo)轉(zhuǎn)換器90的路徑的作用。轉(zhuǎn)換器90和94 (直接地或間接地)接合組織穿透構(gòu)件40和/或遞送構(gòu)件50，以便產(chǎn)生所期望的運動。它們具有如下的形狀和其它特性該形狀和其他特性被配置成將彈簧80沿其縱軸的運動轉(zhuǎn)換成組織穿透構(gòu)件40和/或遞送構(gòu)件50的正交運動，但是也可以是在其它方向上的轉(zhuǎn)換。運動轉(zhuǎn)換器可具有楔形、梯形或彎曲的形狀，且還可以是其他形狀。在特定實施方式中，如圖2、圖3和圖4的實施方式中所示，第一運動轉(zhuǎn)換器90可具有梯形形狀90t且包括槽溝93，所述槽溝93接合移動于該槽溝中的組織穿透構(gòu)件上的銷釘41。槽溝93還可具有梯形形狀93t，該梯形形狀93t映射或以其他方式對應(yīng)于轉(zhuǎn)換器90的整體形狀。槽溝93起到在梯形的上坡部分91中推動組織穿透構(gòu)件40并繼而在下坡部分92中將其拉回的作用。在一種變化形式中，運動轉(zhuǎn)換器90和94中的一個或全部二者可包括凸輪或凸輪狀裝置(未示出)。凸輪可由彈簧80來轉(zhuǎn)動，以便接合組織穿透構(gòu)件40和/或遞送構(gòu)件50。包括運動轉(zhuǎn)換器90和94在內(nèi)的機構(gòu)60的一個或多個組件(以及裝置10的其他組件)可使用本領(lǐng)域已知的各種基于MENS的方法來制造，以便允許選定量的微型化從而適配在膠囊10內(nèi)。此外，如此處所述，它們也可由本領(lǐng)域已知的可生物降解材料形成?？山到馐椒蛛x閥250的實施方式可被安放在膠囊220上或膠囊220內(nèi)的許多位置上，以便暴露于腸液并被腸液降解。雖然閥的至少一部分可暴露于膠囊外表面225，但通常，閥將被安放在膠囊內(nèi)部224v中，閥在其中暴露于通過至少一個孔226或其他開口進入的腸液。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，膠囊外表面225的至少一部分(包括包含至少一個孔226的部分)期望地涂覆有保護層或包衣220c，比如也響應(yīng)于小腸內(nèi)的pH或其它條件 而降解的腸溶包衣。通常，整個膠囊將如此涂覆，然而在一些實施方式中，只有在孔226之上的部分才會被涂覆。此類包衣在至少一個孔226上提供了保護性的密封226v，從而使得在膠囊已到達小腸之前，消化液無法進入膠囊內(nèi)部224v開始降解分隔閥250。圖16a-圖16c的實施方式圖示了包衣的降解、腸液或其他流體F進入膠囊內(nèi)部以及隨后隔離閥的降解的順序。在使用中，采用孔226之上的可降解包衣220c和可降解式閥226的裝置210的實施方式提供了初級密封和次級密封用以確保球囊230在到達小腸之前不會過早地擴張和展開其組織穿透構(gòu)件240。在其他變化形式中，致動機構(gòu)60還可包括諸如螺線管或壓電器件之類的機電器件/機構(gòu)。在一個實施方式中，在機構(gòu)60中使用的壓電器件可包括具有非展開狀態(tài)和展開狀態(tài)的成形的壓電元件。該元件可被配置成在施加電壓時進入展開狀態(tài)，并繼而在除去電壓后返回到非展開狀態(tài)。這個實施方式和相關(guān)的實施方式允許致動機構(gòu)60的往復(fù)運動，以便推送組織穿透構(gòu)件并進而將其撤回。用于壓電元件的電壓可使用電池或基于壓電的能量轉(zhuǎn)換器來生成和獲得，所述能量轉(zhuǎn)換器通過諸如由膠囊周圍的小腸的蠕動性收縮引起的膠囊20的壓縮而發(fā)生的機械變形來生成電壓。關(guān)于基于壓電的能量轉(zhuǎn)換器的進一步描述可見美國專利申請序列號12/556，524，該申請出于各種目的而通過引用整體并入本文。在一個實施方式中，組織穿透構(gòu)件40的展開實際上可由小腸的蠕動性收縮而引發(fā)，所述的小腸蠕動性收縮提供了用于生成壓電元件的電壓的機械能。根據(jù)一個或多個實施方式，分隔閥250可包括梁狀結(jié)構(gòu)258，如圖17a和圖17b的實施方式中所示，所述梁狀結(jié)構(gòu)258位于膠囊220內(nèi)，用于壓縮和密封處于第一隔室234與第二隔室235之間的球囊236的部分。梁258期望地由此處所述的響應(yīng)小腸中存在的流體而降解的一種或多種可降解材料(例如，PGLA、纖維素等)來構(gòu)建。如本文所述，當(dāng)梁258降解時，球囊的壓縮力得到釋放，并且來自第一隔室234和第二隔室235的內(nèi)容物相互混合，從而導(dǎo)致球囊擴張。梁258可附接在膠囊內(nèi)表面224的一側(cè)或兩側(cè)。通常，梁將被放置在球囊230的中央部分236附近，但也可以被放置在其他位置。在優(yōu)選實施方式中，如圖17a和17b的實施方式中所示，梁258可相對于球囊橫軸201a以徑向定向的方式安放，附接到膠囊內(nèi)表面224的徑向側(cè)220rs。然而，梁258也可附接到膠囊內(nèi)表面的橫向末端201e。優(yōu)選地，在這兩個實施方式的任一個中，梁258使用過盈配合而附接到膠囊內(nèi)表面224，從而可以使用拾取與放置方法以及制造領(lǐng)域中已知的其他類似方法將梁在膠囊內(nèi)扣合到位。在特定的實施方式中，內(nèi)表面224可包括凹口 224η用于梁端258e的放置，從而允許梁258向膠囊220中的扣合或壓合。釋放元件70通常將會耦合到致動機構(gòu)60和/或與致動機構(gòu)相耦合的彈簧；然而，也可以是其他配置。在優(yōu)選實施方式中，如圖2的實施方式中所示，釋放元件70耦合到安放在膠囊20內(nèi)的彈簧80，以便將彈簧保持在壓縮狀態(tài)85。釋放元件70的降解將彈簧80釋放，以便促動致動機構(gòu)60。相應(yīng)地，釋放元件70可因此發(fā)揮致動器70a的作用(致動器70a還可(單獨地或與釋放元件70耦合地)包括彈簧80和機構(gòu)60的其他元件)。如以下進一步說明，致動器70a具有第一配置，其中治療劑制劑100包含在膠囊20中；以及第二配置，其中治療劑制劑從膠囊被推送到到小腸壁或腸道內(nèi)的其他內(nèi)腔壁中。在許多實施方式中，釋放元件70包含被配置成在暴露于小腸中或大腸中的化學(xué) 條件(比如pH)時會降解的材料。通常，釋放元件70被配置成在暴露于小腸中選定的pH(例如，7. O、7. I、7. 2、7. 3、7. 4、7. 5、7. 6、8. O或更大)時降解。釋放元件還可被配置成在特定的PH范圍內(nèi)降解，舉例而言，該范圍例如為7. O至7. 5。在特定實施方式中，可以針對要遞送的特定藥劑來選擇使釋放元件70降解的pH (在此定義為降解pH)，以便在小腸中對應(yīng)于選定PH的位置處釋放藥劑。此外，對具有多種藥物100的裝置10的實施方式來說，所述裝置可包括被配置成在第一 PH下降解的第一釋放元件70 (耦合到致動機構(gòu)用于遞送第一藥劑)和被配置成在第二 PH下降解的第二釋放元件70 (耦合到致動機構(gòu)用于遞送第二藥劑)(可以包括更多數(shù)目的釋放元件用于不同數(shù)目的藥劑)。根據(jù)如圖18所示的另一實施方式，分隔閥250可包括環(huán)式閥255，該環(huán)式閥255包括可擴張構(gòu)件230與由可生物降解材料制成的覆縮環(huán)255c的連接236。環(huán)255c使連接分段保持封閉，并且在環(huán)降解時將其釋放。釋放元件70也可被配置成響應(yīng)于小腸(或其他胃腸道位置)中的其他條件而降解。在特定實施方式中，釋放元件70可被配置成響應(yīng)于小腸內(nèi)的流體中的特定化學(xué)條件(比如，攝食(例如，含有脂肪、淀粉或蛋白質(zhì)的膳食)后出現(xiàn)的化學(xué)條件)而降解。通過這種方式，藥物100的釋放可以基本上與攝食同步或者除此之外依攝食而定時。此類實施方式對遞送藥物來控制血糖/葡萄糖(例如，胰島素)、血清膽固醇和血清甘油三酯的水平特別有用。除釋放閥250外，球囊或其他可擴張構(gòu)件230通常還將包括用于在球囊230膨脹之后使其收縮的收縮閥270。收縮閥270可包含可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成在暴露于小腸中的流體和/或球囊的一個隔室中的液體時降解，以便形成用于球囊內(nèi)的氣體逸出的開口或通道。在圖19a中所示的一個實施方式中，收縮閥270可包括位于球囊230的末端部分231上的可生物降解分段271，以便將球囊壁232的相對的末端聯(lián)接在一起。在這個實施方式和相關(guān)的實施方式中，當(dāng)可降解分段271因暴露于液體而降解時，球囊壁232會撕裂或者以其他方式破裂，從而高度確保了快速收縮。如圖19b的實施方式中所示，多個可降解分段271可被安放在球囊壁232內(nèi)的各個位置上，用于提供甚至更高程度的收縮可靠度。期望地，分段271僅放置在隔室235的壁232之內(nèi)。對于收縮閥270由小腸內(nèi)的流體所降解的實施方式來說，可通過配置膨脹的球囊230使膠囊220分裂成兩個或多個碎片從而使大的球囊分段直接暴露于小腸中的降解流體，來促進閥的降解。這可通過由單獨的部件(例如，機械地配合在一起的兩個半部)來制造膠囊220和/或通過如本文所述地在膠囊壁中使用縫合線222來制造膠囊220而實現(xiàn)?？梢杂卸喾N方法用于釋放元件70的生物降解。在特定實施方式中，由小腸(或胃腸道中的其他位置)中的一種或多種條件引起的釋放元件70的降解可通過以下的一項或多項來實現(xiàn)i)用于釋放元件的材料選擇；ii)此類材料的交聯(lián)量；以及iii)釋放元件的厚度和其他尺度。更少的交聯(lián)量和/或更薄的尺度可增加降解的速率，且反之亦然。用于釋放元件的合適材料可包括諸如各種腸溶材料之類的可生物降解材料，此類材料被配置成在暴露于腸中的較高PH時降解。合適的腸溶材料包括但不限于以下材料醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、共聚甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯以及本領(lǐng)域已知的其他腸溶材料。選定的腸溶材料可與一種或多種其他聚合物共聚合或以其他方式組合，以獲得除生物降解之外的許多其他特殊材料性質(zhì)。此類性質(zhì)可包括但不限于剛度、強度、柔性和硬度。
此外，為了進一步確保收縮，可將一個或多個穿刺元件70附接到膠囊壁的內(nèi)表面24上，以便使該球囊在完全收縮時接觸穿刺元件并被穿刺元件刺穿。穿刺元件72可包括從表面24突出的具有尖端73的短突出物。在用于球囊收縮的手段的另一個備選或附加實施方式中，一個或多個組織穿透構(gòu)件40可直接耦合到球囊壁32，并且被配置成當(dāng)它們脫離時從球囊上被撕去，從而在此過程中撕裂球囊壁。在備選實施方式中，釋放元件70可包括薄膜或栓塞70p，該薄膜或栓塞70p適配在導(dǎo)管30之上或者以其他方式阻塞導(dǎo)管30，并將組織穿透構(gòu)件40保持在導(dǎo)管之內(nèi)(圖lc)。在這些實施方式和相關(guān)實施方式中，組織穿透構(gòu)件40耦合到彈簧加載式致動機構(gòu)，以便當(dāng)釋放元件充分降解時，其釋放出組織穿透構(gòu)件，而組織穿透構(gòu)件繼而彈出導(dǎo)管以穿透到腸壁之中。在其他實施方式中，釋放元件70的形狀發(fā)揮將組織穿透構(gòu)件40保持在適當(dāng)位置的閂鎖的功能。在這些實施方式和相關(guān)實施方式中，釋放元件可位于膠囊20的外部或內(nèi)部上。在后一種情況下，膠囊20和/或?qū)Ч?0可被配置成允許腸液進入膠囊內(nèi)部，從而允許釋放元件的降解。組織穿透構(gòu)件40可由各種藥劑或其它治療劑101以及一種或多種可生物降解聚合物制成，以便為穿透構(gòu)件提供期望的結(jié)構(gòu)性質(zhì)(例如，柱強度)和/或控制藥劑的釋放?，F(xiàn)參考圖20a-圖20c，在許多實施方式中，如圖20a的實施方式中所示，穿透構(gòu)件40可形成為具有軸44和針尖45或者其他尖頭45,以便容易地穿透腸壁組織。尖端45可包括諸如鹿糖等可降解材料(在尖端的主體內(nèi)或作為包衣)，所述可降解材料提高了尖端的硬度和組織穿透性質(zhì)。一旦組織穿透構(gòu)件40被置于腸壁中，其就將被壁組織內(nèi)的腸液降解，藥劑溶解在這些流體中并被吸收到血流中。穿透構(gòu)件40通常還將會包括一個或多個諸如倒鉤或掛鉤之類的組織滯留特征43，用于在推送穿透構(gòu)件之后將其滯留在腸壁的組織內(nèi)。如圖20a和圖20b的實施方式所示，滯留構(gòu)件43可以以各種方式43p來布置以增強組織滯留，諸如圍繞和沿著構(gòu)件軸44對稱地或以其他方式分布的兩個或多個倒鉤。此外，在許多實施方式中，穿透構(gòu)件還將包括用于附接至耦合組件的凹槽或其他配合特征46，所述耦合組件將穿透構(gòu)件附接到球囊(諸如以下所述的推送構(gòu)件80a )。
如以上所述，組織穿透構(gòu)件340可由多種藥劑和其他治療劑3101制成。該穿透構(gòu)件可完全由藥劑3101制成，或者也可以具有其他組成成分，例如，各種藥用輔料。通常，藥劑或其他治療劑3101將與諸如PGLA、纖維素等可生物降解聚合物3105或者在此所述的或本領(lǐng)域已知的其他可生物降解材料相混合。在此類實施方式中，穿透構(gòu)件340可包括藥劑3101與可生物降解聚合物3105的基本上不均勻的混合物?；蛘撸鐖D20c的實施方式中所示，穿透構(gòu)件340包括基本由可生物降解材料3105形成的341部分和由藥劑3101形成的或包含藥劑3101的單獨分段或隔室342。組織穿透構(gòu)件340可使用一種或多種聚合物和本領(lǐng)域已知的制藥技術(shù)來制造。例如，藥劑3101(具有可生物降解材料3105或不具有可生物降解材料3105)可以是固體形式，并繼而在添加一種或多種粘合劑的情況下使用模塑、壓緊或其他類似的方法形成組織穿 透構(gòu)件340的形狀?；蛘撸巹?101和/或藥劑制劑3100可以是固體或液體形式，并繼而被添加到液體形式的可生物降解聚合物3105中，并使用模塑方法或聚合物領(lǐng)域已知的其他成形方法使混合物形成穿透構(gòu)件340。期望地，包含藥劑或其他治療劑3101以及可降解聚合物3105的組織穿透構(gòu)件340的實施方式是在不顯著熱降解包括諸如各種肽和蛋白質(zhì)之類的藥劑在內(nèi)藥劑的溫度下形成的。這可以通過使用室溫固化聚合物以及本領(lǐng)域已知的室溫模塑技術(shù)和溶劑蒸發(fā)技術(shù)來實現(xiàn)。在特定實施方式中，組織穿透構(gòu)件內(nèi)被熱降解的藥劑或其他治療劑的量按重量計期望地少于約10%，并且更優(yōu)選地少于5%，進一步更優(yōu)選地少于1%。針對特定藥劑的一個或多個熱降解溫度或者是已知的，或者可使用本領(lǐng)域已知的方法來確定，并且所述溫度繼而可用于選擇和調(diào)整特定的聚合物加工方法(例如，模塑、固化、溶劑蒸發(fā)方法，等等)，以便使溫度和相關(guān)的藥劑熱降解程度最小化。組織穿透構(gòu)件340期望地被配置成(直接地或間接地)可分離地耦合到球囊或其它可擴張構(gòu)件330，以便在組織穿透構(gòu)件340推送到腸壁中之后，穿透構(gòu)件從球囊脫離。可分離性可通過多種手段來實現(xiàn)，這些手段包括i)穿透構(gòu)件340與推送構(gòu)件380a (或?qū)?gòu)件340耦合到球囊330的一個或多個其他中間組件)之間的接合處的配置和強度；2)組織滯留特征343在穿透構(gòu)件340上的配置和放置；以及iii)軸344穿入腸壁的深度。通過使用這些因素中的一個或多個因素，穿透構(gòu)件340可被配置成由于球囊收縮(其中，當(dāng)球囊收縮或者以其他方式從腸壁撤回時，滯留特征343將穿透構(gòu)件保持在組織中)和/或小腸的蠕動性收縮所施加給膠囊320的力而分離。組織穿透構(gòu)件340可直接或間接地耦合到球囊330?，F(xiàn)參考圖21a_圖21b和圖22，可以使用諸如推送構(gòu)件380a之類的一個或多個耦合組件380來實現(xiàn)間接耦合。因此，在特定實施方式中，組織穿透構(gòu)件340可通過推送構(gòu)件380a耦合到球囊330，該推送構(gòu)件380a包括附接至球囊表面338的剛性結(jié)構(gòu),該球囊表面338可分離地接合穿透構(gòu)件340。如圖21a的實施方式中所示，推送構(gòu)件380a通過附接特征381，諸如適合進入穿透構(gòu)件的凹槽或其他配合特征346的銷釘或其他突出物382 (與380a融為一體或附接到380a)，而接合穿透構(gòu)件340。銷釘382和凹槽346可被配置成因球囊收縮的力和/或通過蠕動性收縮對膠囊320施加的力而分離。在許多實施方式中，如圖21b的實施方式中所示，推送構(gòu)件380a可具有比穿透構(gòu)件340的表面積347更大的水平表面積383，以便發(fā)揮集力元件384的作用。在使用中，集力元件384的作用是增大因球囊330或其他可擴張構(gòu)件的擴張而施加于穿透構(gòu)件的每單位面積的力。在一些實施方式中，如圖22a和圖22b的實施方式中所示，推送構(gòu)件480a可經(jīng)由支撐構(gòu)件486耦合到球囊430。如圖22a的實施方式中所示，支撐構(gòu)件486可對應(yīng)于平臺486，平臺486的一個表面487附接到球囊表面438，而另一表面488附接到推送構(gòu)件480a(這些附接中的一個或全部兩個附接可以是粘合附接)。如圖22b的實施方式中所示，平臺486期望地是剛性的，可具有板狀結(jié)構(gòu)，并且尺寸可適于允許多個推送構(gòu)件480a和多個組織穿透構(gòu)件440同時附接和推送。例如，在特定實施方式中，可將三組、四組或五組推送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件附接到平臺486，還可以包括更多組推送構(gòu)件和組織穿透構(gòu)件。在此類實施方式中，平臺可包括凹槽489，用于隔離閥450的定位。另外，如圖23a和圖23b的實施方式中所示，平臺486可以放置在球囊430的任一 側(cè)上，以允許組織穿透構(gòu)件440向腸壁IW中的雙側(cè)展開。除了遞送更多的藥劑之外，雙側(cè)展開在穿透構(gòu)件440的展開過程中發(fā)揮將膠囊420錨定到腸壁IW的兩側(cè)的作用，從而降低了膠囊在展開過程中被驅(qū)離(例如，由于蠕動性收縮)的可能性。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，組織穿透構(gòu)件440可直接耦合到平臺486，而不必使用推送構(gòu)件480a。期望地，推送構(gòu)件480和平臺486均由諸如PGLA等可生物降解材料構(gòu)建，此類材料可相互交聯(lián)和/或共聚以便具有增大的硬度來支撐穿透構(gòu)件440向組織中的推送。作為對推送構(gòu)件480a和/或平臺468的使用的附加或備選實施方式，組織穿透構(gòu)件440可例如通過粘合劑而直接稱合到球囊430,其中粘合力小于在穿透構(gòu)件展開進入腸壁后將其拖出組織所需要的力。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，組織穿透構(gòu)件440還可配置成在它們從球囊脫離時撕裂球囊，從而提供球囊收縮的手段。在各實施方式中，穿透構(gòu)件440可攜帶相同的或不同的藥劑4101或其他治療劑。前一配置允許更大量的特定藥劑4101的遞送，而后者允許在大約同一時間將兩種或更多種不同藥劑遞送到腸壁中，從而有利于要求多種藥劑的基本同時遞送的藥劑治療方案。在各實施方式中，根據(jù)藥劑和相關(guān)的藥劑方案(例如，每日劑量和次數(shù)，等等)，組織穿透構(gòu)件440可放置和分布在球囊表面上的許多位置和排列中。如以上對圖23a和圖23b的實施方式的描述，組織穿透構(gòu)件440可放置在球囊表面438的相反兩側(cè)，從而球囊膨脹可將組織穿透構(gòu)件440置于腸壁IW的相反兩側(cè)上?，F(xiàn)參考圖24a-圖24b，在其他實施方式中，如圖24a和圖24b的實施方式中所示，組織穿透構(gòu)件440可以基本上圍繞球囊430或其他可擴張構(gòu)件430的整個周邊430p對稱地或以其他方式分布。在使用中，此類實施方式不僅將膠囊420錨定到腸壁IW內(nèi)(如以上對雙向展開的描述)，而且還將組織穿透構(gòu)件440置于圍繞腸壁IW周界的分散方式440p中。利用藥劑向腸壁的此類分散式遞送的本發(fā)明的實施方式可以實現(xiàn)以下目的i)允許遞送額外量的特定藥劑；以及ii)由于藥劑在腸壁內(nèi)更均勻的分布(例如，由于為了大量輸送和吸收到血液而將組織穿透構(gòu)件放置在更大體積的腸道血管內(nèi))而提供藥劑向血流中的更快吸收。如此處所述，裝置510的許多實施方式包括載藥組織穿透構(gòu)件540，作為向腸壁中遞送藥劑或其他治療劑5101的手段?，F(xiàn)參考圖25a-圖25b和圖26，作為用于向腸壁中遞送藥劑的備選或附加手段，在各實施方式中，裝置510還可被配置成憑借與一個或多個藥劑儲器527耦合的中空組織穿透構(gòu)件548而將藥劑5101注入到腸壁內(nèi)。中空組織穿透構(gòu)件548包括至少一個內(nèi)腔549。儲器527期望地可通過球囊或其他可擴張構(gòu)件530的擴張而壓縮，因而可包括各種可生物降解的彈性聚合物。儲器527可包含液體形式或粉末形式的藥劑或其他治療劑5101。對于液體形式而言，藥劑將溶解在水性藥劑溶液5104中。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，如圖25a和圖25b中所示，儲器527流體地耦合到中空組織穿透構(gòu)件548，使得球囊530的膨脹壓縮儲器527，以推動藥劑溶液5104通過組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔549并進入腸壁中。在這些實施方式和相關(guān)實施方式中，孔526可包括導(dǎo)管526g,導(dǎo)管526g與穿透構(gòu)件548的尖端544水平對準，并被配置成引導(dǎo)穿透構(gòu)件548推送出膠囊520到腸壁中?？梢杂卸鄠€(包括兩個、三個、四個或更多)儲器527。在特定實施方式中，兩個儲器527可耦合到中空組織穿透構(gòu)件，且儲器相對于穿透構(gòu)件軸544相隔約180度放置。通常，儲器527將通過歧管590而流體地耦合到中空穿透構(gòu)件548。合適的歧管590包括t形歧管590t，該歧管590t具有處于其每個側(cè)端593上的連接器592，用于連接到儲器527 ；中央連接器594，用于連接到中空組織穿透構(gòu)件547 ;以及通往所有連接器591的中央內(nèi)腔或通道595 (圖16)。還可以是其他形狀和歧管配置，例如，Y形(將兩個儲器連接到組織穿透構(gòu)件548)。在一些實施方式中，球囊30或其他可擴張構(gòu)件30可以響應(yīng)于諸如pH傳感器68 或檢測膠囊在小腸中的存在的其他化學(xué)傳感器之類的傳感器67而擴張。如在此所述，傳感器67 (圖Ib)繼而可以發(fā)送信號至隔離閥50的可控實施方式或者發(fā)送信號至耦合到可控分隔閥50的電子控制器29c，從而使隔離閥50打開，并繼而使球囊30擴張。pH傳感器68的實施方式可包括基于電極的傳感器或者其可以是基于機械的傳感器，諸如在暴露于小腸中選定的pH或其他化學(xué)條件時會收縮或擴張的聚合物。在相關(guān)實施方式中，可擴張/可收縮式傳感器67還可以通過使用來自傳感器的擴張或收縮的機械運動而使自身包括致動機構(gòu)60?，F(xiàn)參考圖27a-圖27b和圖28a_28b，在相關(guān)實施方式中，還可以通過配置可擴張/可收縮式PH傳感器668使其打開球囊隔室634與635之間的通道，而使該傳感器自身包括隔離閥650。根據(jù)此類方法的一個實施方式,pH傳感器668可被整合到環(huán)式閥655內(nèi)，其中傳感器668構(gòu)成位于球囊630的連接部分636之上的整個套環(huán)655c或者套環(huán)655c的一部分(圖27a和圖27b)。在這個實施方式中，傳感器668將是可擴張傳感器668e,其被配置成在暴露于小腸中的PH條件(例如，高于6. 0,6. 5,7. 0,7. I和7. 2等pH)時擴張，以便使套環(huán)脫落或者使套環(huán)655c顯著松動至足以允許隔室634和隔室635的內(nèi)容物相互混合。根據(jù)圖28a和圖28b中所示的另一個實施方式，pH傳感器668可被整合到在此所描述的梁狀閥658內(nèi)，其中梁通過卡扣配合膠囊內(nèi)表面624而處于壓縮負荷下。梁將該壓縮負荷的一部分施加到球囊連接分段636上，以便維持隔室634與隔室635之間的密封。在這種情況下，傳感器668將是可收縮式傳感器668c，其被配置成通過在暴露于腸中較高pH條件時收縮從而使梁充分縮短以至從抵靠膠囊表面624的原有位置脫落或者不再向球囊連接分段636上施加足以維持密封的壓縮負荷，而使閥635打開。根據(jù)用于檢測裝置在何時位于小腸中(或胃腸道中的其他位置)的另一實施方式，傳感器67可包括用于檢測膠囊20在腸道中的特定位置內(nèi)所遭受到的蠕動性收縮的次數(shù)的壓力/力傳感器，諸如應(yīng)變計(在此類實施方式中，膠囊20的尺寸期望地適于在蠕動性收縮時被小腸緊夾)。胃腸道內(nèi)的不同位置具有不同數(shù)目的蠕動性收縮。小腸具有介于每分鐘12次至9次的收縮，而該頻率沿著腸的長度而逐漸降低。因此，根據(jù)一個或多個實施方式，對蠕動性收縮的數(shù)目的檢測不僅可以用于確定膠囊20是否處于小腸之中，而且還可確定在腸內(nèi)的相對位置。在使用中，這些實施方式和相關(guān)的實施方式允許藥物100在小腸中特定位置處的釋放。作為對內(nèi)部激活的藥劑遞送的備選或者補充(例如，使用釋放元件和/或傳感器)，在一些實施方式中，使用者可以通過RF裝置、磁性裝置或本領(lǐng)域已知的其他無線信令裝置而從外部向可擴張球囊30或其他可擴張構(gòu)件30發(fā)送信號以激活致動機構(gòu)60來遞送藥物100。在包括參考圖Ib的實施方式在內(nèi)的各實施方式中，可以使用可控隔離閥50，例如，射頻(RF)控制微型電磁閥螺或其他機電控制閥(未示出)，來實現(xiàn)外部激活。在其他實施方式中，可控隔離閥50可對應(yīng)于諸如磁控微型舌簧開關(guān)(未示出)的微型磁閥。此類基于機電或基于磁的閥可使用MEMS和其他微制造方法制成。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，使用者可使用如圖Ib的實施方式中所示的手持通信裝置13 (例如，諸如手機等手持RF裝置)來從裝置10發(fā)送接收信號17。在此類實施方式中，可吞咽式裝置可包括諸如RF收發(fā)器芯片或其他類似的通信器件/電路之類的發(fā)射器28。手持裝置13不僅可以包括信號發(fā)送裝置，而且還可以包括用于在裝置10處于小腸中或胃腸道中的其他位置中時通知使用者的 裝置。后一實施方式可通過使用用于發(fā)送檢測信號并且在裝置位于小腸中或其他位置時發(fā)信號給使用者(例如，通過發(fā)送來自傳感器的輸入)的耦合到發(fā)射器28上的邏輯資源29 (例如，處理器29)來實現(xiàn)。邏輯資源29可包括控制器29c (在硬件或在軟件中)以控制過程的一個或多個方面。相同的手持裝置還可被配置成在球囊30或致動機構(gòu)60已經(jīng)(相應(yīng)地)擴張或激活并且選定的藥物100已被遞送時提醒使用者(例如，使用處理器29和發(fā)射器28)。通過這種方式，向使用者確認藥物100已被遞送。這樣允許使用者服用其他合適的藥劑/治療劑以及做出其他的相關(guān)決定(例如，糖尿病患者是否進食和應(yīng)當(dāng)食用什么食物)。該手持裝置還可被配置成發(fā)送信號給可吞咽裝置10以便超控隔離閥50或制動機構(gòu)60，并從而阻止、延遲或加速藥物100的遞送。在使用中，此類實施方式允許使用者基于其他癥狀和/或患者的行為(例如，進食、決定去睡覺、鍛煉等)而進行干預(yù)以阻止、延遲或加速藥物的遞送。使用者還可以在吞咽膠囊后的選定時間段從外部擴張球囊30或激活致動機構(gòu)60。該時間段可以與讓食物移動通過使用者的胃腸道到達胃腸道內(nèi)諸如小腸等特定位置的典型通過時間或通過時間范圍相關(guān)?，F(xiàn)參考圖29a-圖29b和圖30，在各實施方式中，如圖11、圖29a和圖29b的實施方式所示，膠囊720可包括可生物降解材料的縫合線722，其可控地降解，以產(chǎn)生可選尺寸和形狀的膠囊片塊723，從而有助于穿過胃腸道。如圖10的實施方式中所示，縫合線722還可包括用于讓流體進入縫合線從而加速生物降解的孔隙或其他開口 722p。用于加速縫合線722的生物降解的其他手段可以包括對縫合線進行預(yù)應(yīng)力處理，以及/或者在縫合線中包含穿孔(圖10)。在其他實施方式中，縫合線722可由易于通過吸收超聲波(例如，高頻率超聲波(HIFU))能量而降解的材料所構(gòu)建以及/或者具有易于通過吸收超聲波能量而降解的結(jié)構(gòu)，從而允許使用通過外部或內(nèi)鏡(或其他微創(chuàng)方法)施用的超聲波使膠囊降解為更小的片塊?，F(xiàn)參考圖29a-圖29b和圖30，在許多實施方式中，還可以配置和布置縫合線722以便允許通過球囊730或其他可擴張組件730的膨脹而使膠囊720破碎成更小的片塊。在特定實施方式中，縫合線722可相對于膠囊的徑向周界721而定向，包括具有徑向方式722rp,以便使膠囊沿著其周界破碎成兩個半部或碎片?？p合線722還可以相對于膠囊側(cè)面入口 7201a而縱向地定向，從而讓膠囊破碎成縱向的碎片。如圖30的實施方式中所示，作為對通過球囊膨脹(或其他可擴張構(gòu)件730的擴張)使膠囊720破裂的備選或附加方法，膠囊720可由兩個或更多個單獨的可聯(lián)接部件723 j(例如，徑向半部)制成，所述部件723j在由縫合線722 (其發(fā)揮粘合接頭的作用)形成的接合722j處聯(lián)接?；蛘?，可聯(lián)接部件723j可以僅僅通過諸如扣合或壓合等機械配合來聯(lián)接。用于縫合線722的合適材料可包括在此所述的諸如PGLA和乙醇酸等一種或多種可生物降解材料?？梢允褂弥T如模塑、熱熔接等聚合物領(lǐng)域已知的各種聯(lián)接方法將縫合線722附接到膠囊主體720。除了也由可降解生物材料制造的膠囊720的實施方式之外，縫合線722的更快速的生物降解還可以通過以下一種或多種手段來實現(xiàn)i)由更快生物降解的材料制造縫合線，ii)對縫合線進行預(yù)應(yīng)力處理，或iii)刺穿縫合線。使用可生物降解縫合線722來產(chǎn)生可吞咽式裝置在胃腸道中的可控降解的概念也可適用于諸如可吞咽相機(或 其他可吞咽成像器件)等其他可吞咽裝置，以幫助其穿過胃腸道并減小此類裝置卡在胃腸道中的可能性。因此，可生物降解縫合線722的實施方式可適配用于可吞咽式成像裝置和其他可吞咽裝置。在其他實施方式中，縫合線722可由易于通過吸收超聲波(例如，高頻率超聲波(HIFU))能量而降解的材料所構(gòu)建，以及/或者具有易于通過吸收超聲波能量而降解的結(jié)構(gòu)，從而允許使用通過外部或內(nèi)鏡(或其他微創(chuàng)方法)施用的超聲波使膠囊降解為更小的片塊。本發(fā)明的另一方面提供了用于使用可吞咽式藥劑遞送裝置10的一種或多種實施方式將藥劑和其他治療劑(以藥物100的形式)遞送到胃腸道壁中的方法?，F(xiàn)將對此類方法的示例實施方式進行描述。藥劑遞送的所述實施方式發(fā)生在小腸SI中。然而，應(yīng)當(dāng)理解，這只是示例性的，并且本發(fā)明的實施方式可用于在包括胃和大腸在內(nèi)的胃腸道中的許多位置上遞送藥物。為便于討論，文中有時會將可吞咽式藥劑遞送裝置10稱為膠囊。如上所述，在各實施方式中，裝置10可包裝成處于密封包裝12中的套件11，其包括裝置10和一套使用說明15。如果患者正在使用手持裝置13，則患者可被指示人工地或經(jīng)由位于說明書15或包裝12上的條形碼18 (或其他識別標記18)向裝置13中輸入數(shù)據(jù)。如果使用條形碼，則患者將使用裝置13上的條形碼讀取器19來掃描該條形碼。在打開包裝12、閱讀說明書15并輸入任何所需的數(shù)據(jù)后，患者吞下可吞咽式藥劑遞送裝置10的實施方式。根據(jù)藥劑，患者可與膳食(例如，餐前、用餐期間或餐后)一起服用裝置10，或者同時進行血糖測量等生理測量。膠囊20的尺寸適于穿過胃腸道并行進經(jīng)過患者的胃S，并通過蠕動進入小腸SI，如圖11的實施方式中所示。根據(jù)本發(fā)明的一個或多個實施方式，一旦膠囊10處于小腸中，釋放元件70就被小腸中的堿性pH (或小腸所獨有的其他化學(xué)或物理條件)所降解，以便使球囊30或其他可擴張構(gòu)件30擴張，促動致動機構(gòu)60，以及將藥物100遞送到小腸SI的壁中。對于包括中空針或其他中空組織穿透構(gòu)件40的實施方式，通過使用球囊30和致動機構(gòu)60將針40向腸壁IS的粘膜中推送固定的距離，并繼而通過遞送構(gòu)件50的推送而經(jīng)由針的內(nèi)腔將藥物注入，從而實現(xiàn)藥物遞送。遞送構(gòu)件50撤回，繼而針40撤回到從腸壁脫離的膠囊主體內(nèi)(例如，通過彈回)。對于具有多個針的裝置10的實施方式，還可以使用第二針42或第三針43來遞送額外劑量的相同藥劑或不同藥劑101。針的推送可以基本上同時地進行或依次進行。在使用多個針的優(yōu)選實施方式中，針的推送可以基本上同時地進行，以便在藥劑遞送期間將裝置10錨定到小腸中。在藥物遞送后，裝置10繼而穿過包括大腸LI在內(nèi)的腸道，并最終排出體外。對于具有可撕裂式膠囊的實施方式，所述膠囊可以通過球囊30的膨脹而立即破裂成更小的片塊。對于具有可生物降解縫合線22或其他可生物降解部分的膠囊20的實施方式，如圖9a和圖9b的實施方式中所示，膠囊在腸道中降解成更小的片塊，從而有助于穿過腸道并從腸道排出。在具有可生物降解的組織穿透針/構(gòu)件40的特定實施方式中，一旦針卡在了腸壁中，則針頭就會生物降解，從而將膠囊20從壁上釋放下來。對于包括傳感器67的裝置10的實施方式而言，可通過傳感器發(fā)送信號給隔離閥50或致動機構(gòu)60的可控實施方式，和/或發(fā)送信號給與分隔閥50或致動機構(gòu)相耦合的處理器29/控制器29c來實現(xiàn)該實施方式。對于包括外部致動能力的裝置10的實施方式，使用者可在吞咽膠囊后的選定時間段從外部擴張球囊30或者激活致動機構(gòu)60。該時期段可以與讓食物移動通過使用者的胃腸道到達胃腸道內(nèi)諸如小腸等特定位置的典型通過時間或通過時間范圍相關(guān)。 以上方法的一種或多種實施方式可用于遞送包含用于治療多種疾病和病癥的治療有效量的多種藥劑和其他治療劑101的制劑100。這些藥劑和治療劑101包括許多大分子肽和蛋白質(zhì)，它們由于胃和/或小腸的內(nèi)腔中的消化液所造成的化合物的化學(xué)分解或其他降解而本來需要注射和/或靜脈輸注?？衫帽景l(fā)明的各實施方式遞送的此類化合物可以包括但不限于甲狀旁腺激素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、胰島素化合物、抗體和其他丙種球蛋白蛋白質(zhì)(例如，丙種球蛋白)、干擾素和其他細胞因子、胰高血糖素樣肽例如(GLP-1、艾塞那肽)和其他腸降血糖素、化療劑(多柔比星)和其他類似的化合物。本發(fā)明的實施方式允許將這些化合物和其他化合物遞送到小腸壁中并于隨后使其被吸收到血流中，而化合物的活性有最低限度的損失或者沒有損失，例如，在抗體的情況下，對靶抗原的親和性和/或特異性有最低限度的損失或者沒有損失；在干擾素或其他細胞因子的情況下，免疫刺激作用有最低限度的損失或者沒有損失；在胰島素或GLP-I的情況下，血糖調(diào)節(jié)能力有最低限度的損失或者沒有損失；在生長激素的情況下，生長刺激作用有最低限度的損失或者沒有損失；在用于癌癥治療的化療劑的情況下，對癌癥的治療效果(例如，腫瘤壞死和/或細胞分裂減少)有最低限度的損失或者沒有損失；以及在任何多肽的情況下，對靶結(jié)合位點的親和性和/或特異性有最低限度的損失或者沒有損失?？捎杀景l(fā)明的實施方式遞送的合適的藥劑和其他治療劑包括任何數(shù)目的口服遞送藥劑、抗生素(萬古霉素、青霉素、紅霉素等)、抗病毒藥(蛋白酶抑制劑)、抗癲癇化合物(呋塞米、狄蘭汀)、諸如布洛芬等非甾體抗炎藥(NSAIDS)、各種化療劑(例如，干擾素)、抗生素、抗病毒藥、胰島素和相關(guān)化合物、胰高血糖素樣肽(例如，GLP-I，艾塞那肽)、甲狀旁腺激素、生長激素(例如，IFG和其他生長因子)、抗癲癇劑(例如，呋塞米)、抗偏頭痛藥物(舒馬曲坦)、免疫抑制劑(例如，環(huán)孢霉素)和諸如各種抗瘧疾劑等抗寄生蟲劑。特定藥劑的劑量可針對患者的體重、年齡和其他參數(shù)來滴定測量。本發(fā)明的實施方式還允許針對其他因素而對藥劑和其他治療劑101的劑量做出有益調(diào)整。例如，對于本來在胃腸道中會部分降解或吸收不良的藥劑，用于實現(xiàn)期望的效果或治療效果的藥劑101 (例如，用于血糖調(diào)節(jié)的胰島素，用于抗癲癇的呋塞米)的用量或劑量可低于該藥劑在通過常規(guī)口服(例如，在胃中消化并通過小腸壁吸收的可吞咽藥丸)遞送的情況下所需的量。這是由于胃中的酸和其他消化液對藥劑的降解很少或者無降解這個事實，這與只有一部分藥劑被遞送到小腸(或腸道中的其他內(nèi)腔，例如，大腸、胃等)的壁內(nèi)的情況完全不同。根據(jù)藥劑101，為了實現(xiàn)期望的治療效果(例如，血糖調(diào)節(jié)、癲癇調(diào)節(jié)等)，在制劑100中遞送的劑量102的范圍可以是通過常規(guī)口服手段(例如，配制的藥丸)而遞送的劑量的100%-5%，還可以是甚至更低的用量。特定的劑量減少可依據(jù)特定藥劑、所要治療的病癥以及患者的體重、年齡和狀況來滴定測量。對于一些藥劑(在腸道中的降解程度已知)，可以采用標準的劑量減少(例如，10%-20%)。更大的劑量減少可用于更容易在胃腸道中降解且吸收性差的藥劑。通過這種方式，可以降低由裝置10遞送的一種或多種特定藥劑的潛在毒性(特別是對非靶組織位點的毒性)和其他有害副作用(例如，胃痙攣、腹瀉、腸易激、出血等)，這是因為攝取的劑量被減少并且所有的或幾乎所有的藥劑均被遞送到小腸壁中。這轉(zhuǎn)而由于在有害作用的嚴重性和發(fā)生率上均得到降低而提高了患者依從性。減少藥劑101的劑量的實施方式的額外益處包括減小了患者產(chǎn)生耐藥性(需要更高劑量)的可能性，以及在抗生素和抗病毒藥的情況下，減小了患者產(chǎn)生細菌或病毒的耐藥菌株(例如，細菌對萬古霉素的使用的耐藥性或艾滋病病毒對蛋白酶抑制劑的使用的耐藥性)的可能性。對于用于癌癥治療的化療劑的情況，有害作用可包括癌細胞產(chǎn)生對化療劑的耐藥性以及對非靶組織的毒性。對于諸如狄蘭汀等抗癲癇藥物的情況，有毒作用可包括各種神經(jīng)肌肉癥狀，比如震 顫、眼球震顫、口齒不清、頭暈、記憶力和注意力問題以及諸如皮疹和骨質(zhì)丟失等癥狀。對于抗癲癇劑和/或利尿劑，諸如呋塞米，此類有害作用可包括各種神經(jīng)肌肉作用、血管作用和胃腸作用，諸如頭暈、低血壓、脫水、惡心、電解質(zhì)流失、耳鳴和皮疹。另外，對于經(jīng)歷過胃旁路手術(shù)以及其中部分小腸已被移除或其功能(例如消化)長度實際縮短的其他手術(shù)的患者，可以實現(xiàn)其他程度的劑量減少。在這些實施方式和相關(guān)的實施方式中，可以實現(xiàn)的劑量減少的程度可以在25%-50%的范圍內(nèi)，或者甚至更高，并且患者只需服用一劑藥劑而不是由于吸收不良的問題而需要多劑藥劑。在其他實施方式中，可以提高特定口服藥劑101的劑量，這是因為胃腸系統(tǒng)中的各種有害作用(例如，痙攣、出血等等)由于該藥劑或其他治療劑被直接注入小腸壁而得以避免。這種提高的劑量轉(zhuǎn)而允許以下中的一項或多項較少的用藥次數(shù)、更快的治療、對藥劑在血流中的治療有效水平的更快速獲得、對血藥濃度和其他藥代動力學(xué)參數(shù)的更好的控制。在各種實施方式中，特定藥劑的劑量可在5%-100%或更高的范圍內(nèi)增加。再一次地，增加的量可根據(jù)患者的體重、年齡、病情和個體對藥劑的耐受性(這例如可以通過使用各種耐受性和/或毒性的生物標志物而確定)來滴定測量。除了遞送單一藥劑之外，可吞咽式藥劑遞送裝置10及其使用方法的實施方式可用于遞送多種藥劑用于多種病癥的治療或用于特定病情的治療(例如，蛋白酶抑制劑用于治療HIV AIDS)。在使用中，此類實施方式允許患者摒棄必須針對特定病癥或多種病癥采用多種藥物的必要性。另外，它們還提供幫助使一個治療方案的兩種或更多種藥劑被遞送和吸收到小腸中并從而大約在同一時間吸收到血流中的手段。由于化學(xué)組成和分子量等的不同，藥劑可能以不同的速率經(jīng)腸壁吸收，從而導(dǎo)致不同的藥代動力學(xué)分布曲線。本發(fā)明的實施方式通過基本上同時地注入期望的藥劑混合物而解決了這個問題。這轉(zhuǎn)而改善了選定的藥劑混合物的藥代動力學(xué)并因此改善了其療效。此外，消除服用多種藥劑的需要對具有一種或多種長期慢性疾病的患者(包括認知能力或行動能力受損的患者)特別有益。在各種應(yīng)用中，上述方法的實施方式可用于遞送包含藥劑和治療劑101的制劑100從而提供對許多醫(yī)學(xué)狀況和疾病的治療。可利用本發(fā)明的實施方式予以治療的醫(yī)學(xué)狀況和疾病包含但不限于癌癥、激素病癥(例如，甲狀腺機能減退/甲狀腺機能亢進、生長激素病癥)、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、高膽固醇及甘油三酯、糖尿病和其他血糖調(diào)節(jié)障礙、感染(局部感染或敗血癥)、癲癇和其他癲癇發(fā)作、骨質(zhì)疏松癥、(心房性和心室性)冠心病心律失常、冠狀動脈缺血性貧血或其他類似的狀況。還可以是其他的狀況和疾病。在許多實施方式中，特定疾病或狀況的治療可以無需注射藥劑或其他治療劑(或諸如栓劑等其他非口服形式的遞送)而進行，取而代之，單獨依靠遞送到小腸壁或胃腸道其他部分的一種或多種治療劑。例如，糖尿病或其他血糖調(diào)節(jié)障礙可以完全通過使用遞送到小腸壁的胰島素來治療(例如，通過控制血糖水平來治療)，而根本無需對患者注射胰島素。類似地，患者無需采用常規(guī)口服形式的藥劑或其他治療劑，還是完全依靠使用可吞咽膠囊的實施方式遞送到小腸壁中。在其他實施方式中，遞送到小腸壁中的一種或多種治療劑可以與注射劑量的一種或多種藥劑一起遞送。例如，患者可以使用可吞咽膠囊的實施方式來攝取每日劑量的胰島素或用于調(diào)節(jié)血糖的化合物，但只需每隔幾天或當(dāng)患者的狀況需要時(例如高血糖)攝取注射劑量。對于傳統(tǒng)上以口服形式遞送的治療劑同樣如此(例如，患者可以攝取可吞咽膠囊并且可以根據(jù)需要而攝取常規(guī)口服形式的治療劑)。在此類實施方式中 遞送的劑量(例如，可吞咽的和注射的劑量)可以根據(jù)需要而滴定測量(例如，可以使用標準劑量響應(yīng)曲線或其他藥代動力學(xué)方法來確定適當(dāng)?shù)膭┝?。另外，對于使用可通過常規(guī)口服手段遞送的治療劑的實施方式，使用可吞咽膠囊的實施方式遞送的劑量可以在通常給予該治療劑口服遞送的劑量之下進行滴定測量，這是因為該治療劑在胃或腸道其他部分內(nèi)很少降解或不降解(此處可以再次應(yīng)用標準劑量響應(yīng)曲線和其他藥代動力學(xué)方法)?，F(xiàn)將參照劑量來描述包含用于治療各種疾病和狀況的一種或多種藥劑或其他治療劑101的制劑100的各組實施方式。應(yīng)該理解，這些實施方式，包括特定治療劑和相應(yīng)的劑量，是示例性的，并且制劑100可以包含許多本文所描述的(以及本領(lǐng)域已知的)被配置成使用裝置10的各種實施方式遞送到腸道內(nèi)腔壁(例如，小腸壁)中的其他治療劑。該劑量可以大于或小于所描述的那些劑量，并且可以利用本文所述的或本領(lǐng)域已知的一種或多種方法進行調(diào)整。在一組實施方式中，治療劑制劑100可以包含治療有效劑量的胰島素，用于治療糖尿病和其他血糖調(diào)節(jié)障礙。該胰島素可以是人胰島素或本領(lǐng)域已知的合成得到的胰島素。在一個實施方式中，制劑100可以包含治療有效量的胰島素，范圍在大約1-10單位(生物學(xué)上每單位等于約45. 5 μ g的純結(jié)晶胰島素)，具體范圍是2-4、3-9、4-9、5-8或6_7。制劑中胰島素的量可以基于一個或多個下列因素(此處指“血糖控制滴定因素”)進行滴定測量i)患者的病癥(例如，I型糖尿病與II型糖尿病)； )患者先前的總體血糖控制水平；iii)患者的體重；iv)患者的年齡；v)劑量頻率(例如，一日一次與一日多次)；vi)用藥時間(例如，早上與晚上);vii)特定膳食(早餐與晚餐特定膳食的含量/血糖指數(shù)(例如，具有高脂肪/脂質(zhì)和糖含量(易于導(dǎo)致血糖快速升高并因此具有較高血糖指數(shù))的食物與低脂肪和糖含量(不引起血糖升高并因此具有較低血糖指數(shù))的食物);和ix)患者的總飲食含量(例如，每日消耗的糖和其他碳水化合物、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的量)。在另一組實施方式中，治療劑制劑100可以包含治療有效劑量的一種或多種腸降血糖素，用于治療糖尿病和其他血糖調(diào)節(jié)障礙。此類腸降血糖素可以包括胰高血糖素樣肽I (GLP-I)和它們的類似物，以及抑胃肽(GIP)。合適的GLP-I類似物包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯泰和他司魯泰以及它們的類似物、衍生物和其他功能等同物。在一個實施方式中，制劑100可以包含治療有效量的艾塞那肽，范圍在大約1-10 μ g，具體范圍分別為2-4、4-6、4-8和8-lOyg。在另一實施方式中，制劑100可以包含治療有效量的利拉魯肽，范圍在大約l_2mg，具體范圍的分別為I. 0-1. 4、1. 2-1. 6和I. 2-1. 8mg?？梢詰?yīng)用一個或多個血糖控制滴定因素來滴定測量艾塞那肽、利拉魯肽或其他GLP-I類似物或腸降血糖素的劑量范圍。在又一組實施方式中，治療劑制劑100可以包含用于治療糖尿病和其他血糖調(diào)節(jié)障礙的治療劑的組合。此類組合的實施方式可以包括治療有效劑量的腸降血糖素和雙胍化合物。該腸降血糖素可以包含本文所述的一種或多種GLP-I類似物，例如艾塞那肽，并且雙胍可以包含二甲雙胍(例如，可購得的由Merck SanteS. A. S.以(iUXX)PIIAGE: 商標生產(chǎn)的二甲雙胍)及其類似物、衍生物和其他功能等同物。在一個實施方式中，制劑100可以包含范圍在大約1-10 μ g的治療有效量的艾塞那肽和范圍在大約I至3g的治療有效量的二甲雙胍的組合。利用用以滴定測量艾塞那肽(或其他腸降血糖素)和二甲雙胍或其他雙胍 的相應(yīng)劑量的一種或多種血糖控制滴定因素，還可以確定更小的范圍和更大的范圍。此外，可以匹配艾塞那肽或其他腸降血糖素以及二甲雙胍或其他雙胍的劑量，以便在范圍從幾小時(例如，12小時)到一天至數(shù)天(還可以是更長的時間段)的長時間內(nèi)改善患者的血糖控制水平(例如，維持血糖處于正常生理學(xué)水平內(nèi)和/或降低高血糖/低血糖情況的發(fā)生率和嚴重性)。還可以通過使用血糖控制調(diào)節(jié)因素以及利用糖基化血紅蛋白(被稱為血紅蛋白Ale、HbAlc、AlC或Hblc)長時間監(jiān)測患者的血糖水平以及其他與長期平均血糖水平相關(guān)的分析和測量方法來實現(xiàn)劑量匹配。在另一組實施方式中，治療劑制劑100可以包含治療有效劑量的生長激素，用于治療一種或多種生長障礙以及創(chuàng)傷愈合。在一個實施方式中，制劑100可以包含范圍在大約O. l-4mg的治療有效量的生長激素，具體范圍為O. 1-1、1-4、1-2和2_4，還可以是更大的范圍。具體劑量可以基于下列一項或多項來滴定測量i)需要治療的具體狀況及其嚴重性(例如，發(fā)育障礙與創(chuàng)傷愈合);ii)患者的體重；iii)患者的年齡；以及iv)劑量頻率(例如，每日一次與每日兩次)。在又一組實施方式中，治療劑制劑100可以包含治療有效劑量的甲狀旁腺激素，用于治療骨質(zhì)疏松癥或甲狀腺疾病。在一個實施方式中，制劑100可以包含范圍在大約1-40 μ g的治療有效量的甲狀旁腺激素，具體范圍為10-20、20-30、30-40和10-40 μ g，還可以是更大的范圍。具體劑量可以基于下列一項或多項來滴定測量i)需要治療的具體狀況及其嚴重性(例如，通過骨密度測量確定的骨質(zhì)疏松癥的程度)； )患者的體重；iii)患者的年齡；以及iv)劑量頻率(例如，每日一次與每日兩次)。前文對本發(fā)明的各實施方式的描述是以說明和描述為目的而呈現(xiàn)的。其并非旨在將本發(fā)明限制于所公開的具體形式。許多修改、變更和改善對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。例如，裝置的實施方式可以調(diào)整大小并且除此之外適配用于各種小兒和新生兒應(yīng)用以及各種獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認識到，或者僅使用常規(guī)實驗就能夠確定在此所述的具體裝置和方法的眾多等同物。這些等同物被認為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)并被以上所附的權(quán)利要求所覆蓋。來自一個實施方式的元件、特征或行為可以容易地重新組合或由來自其他實施方式的一種或多種元件、特征或行為所替代，從而形成本發(fā)明范圍內(nèi)的眾多另外的實施方式。另外，被圖示或描述成與其他元件相結(jié)合的元件可以在各種實施方式中以獨立的元件存在。因此，本發(fā)明 的范圍不限于所描述的實施方式的細節(jié)，而是僅由隨附的權(quán)利要求書所限定。
權(quán)利要求
1.一種適合吞咽到患者胃腸道的內(nèi)腔中的可服用裝置，所述內(nèi)腔具有內(nèi)腔壁，所述裝置包括 尺寸適于穿過腸道的膠囊； 可置于所述膠囊中的治療劑制劑，所述制劑包含至少一種治療劑，其中所述治療劑制劑如果在所述胃腸道的所述內(nèi)腔內(nèi)釋放，就將會化學(xué)降解或向患者施加有害作用；以及 致動器，其耦合到所述治療劑制劑并且具有第一配置和第二配置，當(dāng)所述致動器處于所述第一配置時，所述制劑滯留在所述膠囊內(nèi)，其中所述制劑通過所述致動器從所述第一配置到所述第二配置的移動而從所述膠囊推送并進入所述內(nèi)腔壁中，從而使所述治療劑在所述內(nèi)腔中的有害作用或化學(xué)降解得到抑制。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中治療劑量的所述治療劑包含在所述膠囊中，并且其中所述致動器被配置成將基本上所有所述治療劑量的所述治療劑推送到所述內(nèi)腔壁中從而使有害作用最小化。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述致動器包括釋放元件，所述釋放元件包含被配置成在暴露于胃腸道中選定的PH時會降解的材料，從而當(dāng)其降解時，所述制劑被推送到內(nèi)腔壁中。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的裝置，其中所述選定的pH大于約7.4。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的裝置，其中所述致動器包括彈簧，所述釋放元件被耦合到所述彈簧以便保持所述彈簧處于壓縮狀態(tài)并在所述釋放元件降解時釋放所述彈簧。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中所述致動器包括致動機構(gòu)，該致動機構(gòu)包含第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器，組織穿透構(gòu)件，該組織穿透構(gòu)件具有內(nèi)腔其中放置所述治療劑制劑，遞送構(gòu)件以及軌道構(gòu)件，所述第一運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換所述彈簧的運動以將所述組織穿透構(gòu)件推送到所述內(nèi)腔壁中并從所述內(nèi)腔壁撤出，所述第二運動轉(zhuǎn)換器被配置成轉(zhuǎn)換所述彈簧的運動以將所述遞送構(gòu)件推送到所述組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔之中從而將所述治療劑制劑從所述組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔推送到所述內(nèi)腔壁中，所述第一運動轉(zhuǎn)換器和第二運動轉(zhuǎn)換器沿著所述軌道構(gòu)件移動。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包括可生物降解材料，所述可生物降解材料被配置成降解以便從胃腸道壁釋放所述組織穿透構(gòu)件。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包括針。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中所述遞送構(gòu)件包括柱塞。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包括固體、丸劑、粉劑或液體。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含可推送到所述內(nèi)腔壁中的組織穿透構(gòu)件。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑至少包含第一治療劑和第二治療劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的胰島素，用于治療糖尿病或血糖調(diào)節(jié)障礙。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的腸降血糖素，用于治療糖尿病或血糖調(diào)節(jié)障礙。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中所述腸降血糖素包括胰高血糖素樣肽-I(GLP-1)、GLP-I類似物、艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯泰、他司魯泰或腸抑胃肽(GIP)。
16.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含用于治療糖尿病或血糖調(diào)節(jié)障礙的治療劑的組合。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的裝置，其中所述組合包含治療有效劑量的腸降血糖素和治療有效劑量的雙胍。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中所述腸降血糖素包括艾塞那肽并且所述雙胍包括~■甲雙狐。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的裝置，其中將所述腸降血糖素和所述雙胍的劑量相匹配以產(chǎn)生改善的長期血糖控制水平。
20.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的生長激素。
21.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的甲狀旁腺激素，用于治療骨質(zhì)疏松癥或甲狀腺疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的化療劑，用于治療癌癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的抗生素。
24.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的抗病毒化合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的裝置，其中所述抗病毒化合物包括蛋白酶抑制劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求I所述的裝置，其中所述治療劑制劑包含治療有效劑量的抗癲癇化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的裝置，其中所述抗癲癇化合物包括呋塞米。
28.一種用于將治療劑遞送到患者小腸壁中的方法，該方法包括 吞咽藥劑遞送裝置，該藥劑遞送裝置包括治療劑、釋放元件和組織穿透構(gòu)件；其中所述治療劑如果在胃腸道的內(nèi)腔內(nèi)釋放將會化學(xué)降解或者對患者施加有害作用； 響應(yīng)小腸中的條件而將所述釋放元件在小腸中釋放；以及 使用所述組織穿透構(gòu)件將所述治療劑遞送到小腸壁中，從而使所述治療劑在內(nèi)腔中的有害作用或化學(xué)降解得到抑制。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述膠囊中所述治療劑的劑量不包括用以對治療劑在胃腸道中的化學(xué)降解和/或吸收不足做出補償?shù)牧俊?br> 30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑的劑量與標準口服劑量相比降低了約10%至15%之間的量。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述患者具有縮短的小腸部分，并且所述膠囊中所述治療劑的劑量不包括用以對治療劑在小腸中的吸收不足做出補償?shù)牟糠帧?br> 32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有害作用包括胃痙攣、腹瀉、腸易激或胃腸道內(nèi)出血中之一。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有害作用包括對非靶組織的毒性作用。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括用于治療癌癥的化療劑，并且所述有害作用至少包括對非靶組織的毒性作用或者患者體內(nèi)癌組織對所述治療劑產(chǎn)生耐藥性中之一。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括抗生素，并且所述有害作用包括對所述抗生素產(chǎn)生細菌耐藥性。
36.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括抗病毒藥，并且所述有害作用包括對所述抗病毒藥產(chǎn)生病毒耐藥性。
37.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括抗癲癇化合物，并且所述有害作用包括神經(jīng)肌肉作用、心血管作用或胃腸作用。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述治療劑包括呋塞米。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的抗體，并且所述治療劑被遞送到所述小腸壁中，而對靶抗原位點的結(jié)合親和性或特異性有最低限度的損失或者沒有損失。
40.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的多肽，并且所述治療劑被遞送到所述小腸壁中，而對靶結(jié)合位點的結(jié)合親和性或特異性有最低限度的損失或者沒有損失。
41.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的細胞因子或干擾素，并且所述治療劑被遞送到所述小腸壁中，而免疫刺激能力有最低限度的損失或者沒有損失。
42.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的生長激素，并且所述治療劑被遞送到所述小腸壁中，而生長刺激作用有最低限度的損失或者沒有損失。
43.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的用于治療癌癥的化療劑，并且該治療劑被遞送到所述小腸壁中，而癌癥治療作用有最低限度的損失或者沒有損失。
44.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述治療劑包括在所述胃腸道內(nèi)會化學(xué)降解的血糖調(diào)節(jié)劑，并且該治療劑被遞送到所述小腸壁中，而血糖調(diào)節(jié)能力有最低限度的損失或者沒有損失。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述血糖調(diào)節(jié)劑包括胰島素化合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述血糖調(diào)節(jié)劑包括腸降血糖素化合物、GLP-I化合物或艾塞那肽。
47.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述小腸中的條件為高于約7.I的pH。
48.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述釋放元件響應(yīng)所述小腸中的化學(xué)條件而降解。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述條件為選定的pH。
50.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述釋放元件包含腸溶材料。
51.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，還包括 遞送第一治療劑和第二治療劑， 其中所述第一治療劑使用第一組織穿透構(gòu)件來遞送，并且所述第二治療劑使用第二組織穿透構(gòu)件來遞送。
52.一種用于將藥劑遞送到腸壁中的可吞咽式裝置，該裝置包括 尺寸適于穿過腸道的膠囊；組織穿透構(gòu)件，位于所述膠囊之中并且被配置成容納所述藥劑，該組織穿透構(gòu)件具有用于穿透所述腸壁的組織穿透末端； 遞送構(gòu)件，用于將所述藥劑從所述組織穿透構(gòu)件遞送到組織中； 致動機構(gòu)，耦合到所述組織穿透構(gòu)件或所述遞送構(gòu)件中的至少一個，所述致動機構(gòu)被配置成將所述組織穿透構(gòu)件推送到所述腸壁以及推送所述遞送構(gòu)件以遞送所述藥劑；以及 釋放元件，可操作地耦合到所述致動機構(gòu)，所述釋放元件包含被配置成在暴露于腸中選定的PH時會降解的材料，從而當(dāng)該材料降解時，所述致動機構(gòu)被促動以釋放所述組織穿透構(gòu)件并推動所述可推送的構(gòu)件將所述藥劑遞送到所述腸壁中。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述膠囊包括至少一個導(dǎo)管，并且所述組織穿透構(gòu)件位于所述至少一個導(dǎo)管之中。
54.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件具有用于容納所述藥劑的內(nèi)腔，所述遞送構(gòu)件的至少一部分可在所述組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔內(nèi)推送。
55.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述選定的pH高于約7.4。
56.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述裝置的至少一部分包含可生物降解材料，該材料被配置成在所述腸道中降解，以便允許所述裝置無創(chuàng)地穿過所述腸道。
57.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包含可生物降解材料，該材料被配置成降解從而從所述腸壁釋放所述組織穿透構(gòu)件。
58.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包括針。
59.根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置，其中所述可推送構(gòu)件包括柱塞。
60.一種用于遞送藥劑的系統(tǒng),該系統(tǒng)包含 根據(jù)權(quán)利要求52所述的裝置；以及 置于所述膠囊中或所述組織穿透構(gòu)件中的藥劑。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑包括固體、丸劑或粉劑。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中所述組織穿透構(gòu)件包含所述藥劑。
63.根據(jù)權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑包括化療劑、干擾素、抗體、抗生素、生長激素、甲狀旁腺激素、血糖調(diào)節(jié)劑、胰島素化合物、腸降血糖素激素、GLP-I化合物或艾塞那肽。
64.—種藥物遞送方法,該方法包括 吞咽包括膠囊、藥劑、致動機構(gòu)、釋放元件和組織穿透構(gòu)件的藥劑遞送裝置； 響應(yīng)小腸中的條件而在小腸中釋放所述釋放元件；以及 促動所述致動機構(gòu)，以使用所述組織穿透構(gòu)件將所述藥劑遞送到小腸壁中。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述藥劑包括化療劑、干擾素、抗體、抗生素、生長激素、甲狀旁腺激素、血糖調(diào)節(jié)劑、胰島素化合物、腸降血糖素激素、GLP-I化合物或艾塞那肽。
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述釋放元件響應(yīng)小腸中的化學(xué)條件而降解。
67.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述釋放元件包含腸溶材料。
68.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述致動機構(gòu)包括彈簧、凸輪、機電機構(gòu)、螺線管或壓電材料。
69.一種用于將治療劑制劑插入患者腸道的腸壁中的可吞咽式裝置，該裝置包括尺寸適于穿過腸道的可吞咽膠囊，所述膠囊具有包含孔的膠囊壁； 所述膠囊壁的至少一部分包含如下材料或包衣，該材料或包衣覆在所述孔上并且保護所述膠囊免于在胃中降解，并響應(yīng)小腸中的PH而降解； 包含治療劑制劑的組織穿透構(gòu)件；以及 用于響應(yīng)腸中選定的pH而推送所述組織穿透構(gòu)件從所述膠囊穿過所述孔并進入患者腸壁中的裝置。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的可吞咽式裝置，其中用于推送所述組織穿透構(gòu)件的所述裝置包括可響應(yīng)腸中的pH而擴張的可擴張構(gòu)件。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的可吞咽式裝置，其中所述可擴張構(gòu)件為球囊。
72.根據(jù)權(quán)利要求70所述的可吞咽式裝置，其中所述可擴張構(gòu)件通過化學(xué)反應(yīng)而擴張。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的可吞咽式裝置，其中所述可擴張構(gòu)件包括用于響應(yīng)腸中的PH而引發(fā)所述化學(xué)反應(yīng)的pH敏感閥。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的可吞咽式裝置，其中用于所述化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)物包含在所述 可擴張構(gòu)件內(nèi)。
75.根據(jù)權(quán)利要求72所述的可吞咽式裝置，其中所述可擴張構(gòu)件至少包括第一部分和第二部分，所述兩部分由分隔裝置所分隔，所述第一部分包含液體，所述第二部分包含反應(yīng)物，所述反應(yīng)物和液體在混合時產(chǎn)生使可擴張裝置擴張的氣體。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的可吞咽式，其中所述分隔裝置包括閥，該閥響應(yīng)來自小腸中蠕動性收縮的力而打開。
77.一種用于將治療劑制劑遞送到患者腸道的腸壁中的可吞咽式裝置，該裝置包括 尺寸適于穿過腸道的可吞咽膠囊，所述膠囊具有包含孔的膠囊壁； 置于所述膠囊內(nèi)至少部分地處于非擴張狀態(tài)的可擴張構(gòu)件，所述可擴張構(gòu)件包括由分隔閥所分隔的第一部分和第二部分，該分隔閥在暴露于腸中選定的PH時會降解，所述第一部分包括液體，所述第二部分包括反應(yīng)物，該反應(yīng)物被配置成與所述液體反應(yīng)以產(chǎn)生使所述可擴張構(gòu)件擴張的氣體，其中當(dāng)所述閥降解時，來自所述第一部分的所述液體與所述第二部分中的所述反應(yīng)物相混合，從而產(chǎn)生使所述可擴張構(gòu)件擴張的氣體；以及 至少部分地由治療劑制劑所形成的組織穿透構(gòu)件，所述組織穿透構(gòu)件包括近端和遠端，所述近端可分離地耦合到所述可擴張構(gòu)件，所述組織穿透構(gòu)件包括用于將所述組織穿透構(gòu)件滯留在所述腸壁內(nèi)的至少一個滯留特征，其中當(dāng)可擴張構(gòu)件擴張時，所述組織穿透構(gòu)件經(jīng)所述孔被推送到所述腸壁，在腸壁內(nèi)該組織穿透構(gòu)件被所述至少一個滯留特征所滯留從而從所述可擴張構(gòu)件脫離。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述膠囊的至少一部分包括密封所述孔并響應(yīng)腸中選定的PH而降解的包衣；并且其中當(dāng)所述孔打開時，腸液進入所述膠囊的內(nèi)部空間并與所述分隔閥相接觸。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的裝置，其中所述包衣或所述分隔閥中的至少一個包含PGLA。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的裝置，其中所述腸為小腸并且所述包衣配置成響應(yīng)小腸中選定的PH而降解。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的裝置，其中所述小腸中選定的pH大于約6.O。
82.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述組織穿透元件被配置成當(dāng)所述可擴張構(gòu)件收縮時從所述可擴張構(gòu)件脫離。
83.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述組織穿透元件被配置成響應(yīng)由腸的蠕動性收縮施加到所述可擴張構(gòu)件上的力而從所述可擴張構(gòu)件脫離。
84.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述可擴張構(gòu)件具有小于約O.001的壁厚。
85.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述可擴張構(gòu)件包含聚合物、基本不相容的聚合物、聚乙烯PET或聚酰亞胺。
86.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述可擴張構(gòu)件包括收縮閥，該收縮閥在暴露于所述可擴張構(gòu)件中的所述液體或者腸中的所述液體中的至少一個時可降解，從而使所述可擴張構(gòu)件在擴張后收縮，所述收縮閥被配置成在所述可擴張構(gòu)件擴張后的選定時間段降解從而允許所述可擴張構(gòu)件將所述組織穿透構(gòu)件推送到所述腸壁中。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述收縮閥以比所述分隔閥更慢的速率降解。
88.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，還包括位于所述膠囊的內(nèi)表面上的穿刺元件，所述穿刺元件被安放和配置成穿刺和收縮所述可擴張構(gòu)件。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述膠囊被配置成通過所述可擴張構(gòu)件的擴張而破碎成至少兩塊。
90.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述液體包括水。
91.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述反應(yīng)物包括固體反應(yīng)物。
92.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述液體包括檸檬酸并且所述反應(yīng)物包括碳酸氫鈉。
93.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述裝置包括至少兩個組織穿透構(gòu)件和對應(yīng)的孔，并且其中所述至少兩個組織穿透構(gòu)件位于所述可擴張構(gòu)件的相對的壁上以便離開位于所述膠囊的相對的壁上的孔。
94.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，其中所述裝置包括至少三個組織穿透構(gòu)件和對應(yīng)的孔。
95.根據(jù)權(quán)利要求86所述的裝置，還包括推送構(gòu)件，該推送構(gòu)件耦合到所述可擴張構(gòu)件的表面并且可分離地耦合到所述組織穿透構(gòu)件的所述近端部分，其中當(dāng)所述可擴張構(gòu)件擴張時，所述推送構(gòu)件將所述組織穿透構(gòu)件推送到組織中， 其中所述推送構(gòu)件包括附接特征，該附接特征接合所述組織穿透構(gòu)件的所述近端部分上的配合特征，并且 其中所述附接特征是銷釘，并且所述配合特征是可以在其中插入所述銷釘?shù)陌疾邸?br> 96.根據(jù)權(quán)利要求95所述的裝置，還包括用于在所述可擴張構(gòu)件的擴張期間支撐所述推送構(gòu)件的支撐構(gòu)件，所述支撐構(gòu)件具有附接到所述可擴張構(gòu)件的表面的第一表面以及附接到推送構(gòu)件表面的相對表面，所述相對表面連接到推送構(gòu)件的表面，所述支撐構(gòu)件的所述相對表面具有比所述推送構(gòu)件表面更大的表面積，以便增大由所述可擴張構(gòu)件的擴張而施加到所述推送構(gòu)件上的壓力，其中當(dāng)所述可擴張構(gòu)件擴張時，所述支撐構(gòu)件推擠所述推送構(gòu)件從而將所述組織穿透構(gòu)件推送到組織中。
97.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件是針形的。
98.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件包含可生物降解聚合物。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述 的裝置，其中所述可生物降解聚合物包括PLGA。
100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件中小于約5%的所述治療劑被熱降解。
101.根據(jù)權(quán)利要求100所述的裝置，其中所述組織穿透構(gòu)件中小于約1%的所述治療劑被熱降解。
102.根據(jù)權(quán)利要求77所述的裝置，還包括 至少一個用于儲存治療劑制劑的儲器，所述儲器流體地耦合到所述組織穿透構(gòu)件，所述組織穿透構(gòu)件包括具有內(nèi)腔的中空組織穿透構(gòu)件，所述儲器被配置于并位于所述膠囊內(nèi)，以便可通過所述可擴張構(gòu)件的擴張而潰縮，從而將所述治療劑從所述儲器噴射穿過所述內(nèi)腔并進入所述腸壁中。
103.一種用于將治療劑制劑遞送到患者腸道的腸壁中的可吞咽式裝置，該裝置包括 尺寸適于穿過腸道的可吞咽膠囊，所述膠囊具有包含孔的膠囊壁； 置于所述膠囊內(nèi)的至少部分地處于非擴張狀態(tài)的可擴張構(gòu)件，所述可擴張構(gòu)件包括由分隔閥所分隔的第一部分和第二部分，所述分隔閥在暴露于腸中選定的PH時會降解，所述第一部分包括液體，所述第二部分包括反應(yīng)物，該反應(yīng)物被配置成與所述液體反應(yīng)以產(chǎn)生使所述可擴張構(gòu)件擴張的氣體，其中當(dāng)所述閥降解時，來自所述第一部分的所述液體與所述第二部分中的所述反應(yīng)物相混合，從而產(chǎn)生使所述可擴張構(gòu)件擴張的氣體； 具有內(nèi)腔以及近端部分和遠端部分的組織穿透構(gòu)件，所述近端部分耦合到所述可擴張構(gòu)件，從而在所述可擴張構(gòu)件擴張時，所述組織穿透構(gòu)件經(jīng)所述孔被推送到所述腸壁中；以及 至少一個用于儲存治療劑制劑的儲器，所述儲器流體地耦合到組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔，所述儲器被配置于并位于所述膠囊內(nèi)，以便可通過所述可擴張構(gòu)件的擴張而潰縮，從而將所述治療劑從所述儲器噴射穿過所述內(nèi)腔并進入所述腸壁中。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述治療劑包括治療有效劑量的腸降血糖素和治療有效劑量的雙胍。
105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中將所述腸降血糖素和所述雙胍的劑量相匹配以產(chǎn)生改善的長期血糖控制水平。
106.根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中所述長期為長達約一天。
107.根據(jù)權(quán)利要求105所述的方法，其中所述長期為長達約一周。
108.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，其中所述至少一個儲器包括第一儲器和第二儲器。
109.根據(jù)權(quán)利要求103所述的裝置，還包括歧管，該歧管具有全部流體連通的通道、組織穿透構(gòu)件連接器和至少一個儲器連接器，所述組織穿透構(gòu)件連接器耦合到所述組織穿透構(gòu)件內(nèi)腔并且所述至少一個儲器連接器耦合到所述至少一個儲器。
110.根據(jù)權(quán)利要求109所述的裝置，其中所述至少一個儲器包括第一儲器和第二儲器，并且所述至少一個儲器連接器包括第一儲器連接器和第二儲器連接器，所述第一儲器連接器耦合到所述第一儲器并且所述第二儲器連接器耦合到所述第二儲器。
全文摘要
本發(fā)明的實施方式提供了用于在胃腸道內(nèi)遞送藥劑和其他治療劑的可吞咽式裝置、制劑和方法。一些實施方式提供了諸如用于將藥劑遞送到腸壁中或其他胃腸道內(nèi)腔中的膠囊之類的可吞咽式裝置。該裝置包括尺寸適于吞咽和穿過腸道的膠囊。該膠囊可以包括至少一個導(dǎo)管、位于該導(dǎo)管中的一個或多個組織穿透構(gòu)件、遞送構(gòu)件、致動機構(gòu)和釋放元件。該釋放元件在暴露于腸中的各種條件時降解，以釋放和促動致動機構(gòu)。本發(fā)明的實施方式對于遞送胃腸道內(nèi)難以吸收的、耐受性差的和/或降解的藥劑尤其有用。
文檔編號A61M29/02GK102905753SQ201080064664
公開日2013年1月30日 申請日期2010年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月24日
發(fā)明者米爾·伊姆蘭 申請人:因卡伯實驗室有限責(zé)任公司