專利名稱：利用移植的磁通路泵(mbp)治療軟腦膜癌癥的節(jié)拍式對流增強的鞘內化療供給的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可移植的藥供給系統(tǒng)的領域，更具體地，涉及一種磁控制的抽吸泵(aspirating pump),以及一種使用該抽吸泵用于將節(jié)拍式鞘內化療(metronomicintrathecal chemotherapy)供給至病人的脊髓液(spinal fluid)中的方法。
背景技術：
當腫瘤在人體內形成時，可用治療的選擇非常窄。在腫瘤形成于要害器官諸如腦部或脊髓內時更是如此。眾所周知，諸如形成在腦部的軟腦膜和脊髓中或者軟腦膜和脊髓周圍的軟腦膜癌癥(leptomeningeal carcinomatosis)的疾病非常難以治療，因此具有高
的死亡率。軟腦膜癌癥是由來自系統(tǒng)癌癥(通常乳腺、肺、以及黑素瘤)的軟腦膜的轉移種植(metastatic seeding)引起的。如果不治療,病人一般在診斷的兩個月內死亡。傳統(tǒng)上，用于治療在脊髓中或脊髓周圍的軟腦膜癌癥的選擇包括放射、化療、以及局部鞘內或腦室內化療。這些治療軟腦膜癌癥的在先方法中的每一個都在過去具有一些形式的成功，但是它們中的每一個也都包括各種缺陷和隱患，使得它們在治療病人時不那么理想。需要的是一種更加可靠的、更容易的、以及有效的用于治療軟腦膜癌癥的方法。放射是一種用于軟腦膜癌癥的常見治療模式。其通常被設定為分段(fractionated)劑量治療，在六周的時間段內覆蓋圍繞脊柱的某一區(qū)域。包括射波刀(cyberknife)和伽馬刀的空間局部形式的放射都已使用，并且在軟腦膜增加的集中區(qū)域具有不同水平的成功。盡管放射仍被廣泛認為是輔助治療的最有效方式之一，但其具有的缺點是有限的一小部分和應用。用于對抗腦腫瘤的另一方法是系統(tǒng)化療。系統(tǒng)化療是作為放射的輔助的一個可行的選擇。然而，其由于如下原因在脊柱的轉移種植中的效力方面是受限的:1)供給通過血腦/脊髓屏障；2)癌細胞的抗藥性的形成；以及3)來自化療制劑的系統(tǒng)副作用。因為血腦/脊髓屏障僅在存在軟腦膜癌癥處部分失效，因此其仍削弱了有效地將系統(tǒng)化療供給并傳送至脊髓液。最后，化療被系統(tǒng)分布在整個身體中。因為病人的整個身體都進行治療(不僅是脊髓相關區(qū)域)，因此會出現不希望的副作用，諸如反胃、腹瀉、脫發(fā)、食欲下降和能量的降低。一些副作用對于某些病人如此之強，使得化療不可用作他們的治療手段，從而減少了他們的總體生存機會。事實上，即使使用放射和系統(tǒng)化療，患有軟腦膜癌癥的病人的中間目前存活時間僅為大約六個月。近來，利用DepoCyt (—種長效的脂質體Mra-C并由日本的EnzonPharmaceuticals生產)或者甲氨蝶呤的鞘內化療已被使用，并具有一定程度的成功。大部分病人都通過用0_aya貯存器或腰椎穿刺的間隔注射化療用品來治療。不可避免地，盡管治療，腫瘤仍會復發(fā)。因此，病人會形成腦積水，最后死亡。本發(fā)明所利用的使用混和給藥(poIypharmacy )的潛在假設是基于如下的前提，即，組合治療優(yōu)于單一治療。此外，以受控的節(jié)拍方法控制混和給藥的供給的構思被提倡為一種更優(yōu)控制的方法。因此，在給予細胞毒素劑中的第一步驟是確定最大容許劑量(MTD)。然而，當用在傳統(tǒng)的治療方法(諸如化療)中時，細胞毒素劑被以如下方式供給到病人，即，允許細胞毒素劑或多或少全局地分布在病人的整個身體中。因為在任何給定時間在預期位置僅存在所給予劑量的一小部分，因此要求相對大的藥物劑量。剩余的劑量將在身體的其他部分中。此外，常規(guī)化療的主要問題是在對準(targeting)癌細胞時缺乏專一性。使用大劑量的有毒制劑通常導致嚴重的以及使人衰弱的副作用。此外，全局給藥通常與協同使用多種藥劑來治療腫瘤或其他癥狀的組合療法是不相容的。因此，全局給藥來治療腫瘤和其他這種醫(yī)學癥狀是一種效率低并且通常危險的方法，通常導致嚴重的或使人衰弱的副作用。

最近，在醫(yī)藥供給系統(tǒng)的領域存在一些進展。這些系統(tǒng)中的大部分都采用將多種藥物釋放至病人身體內或周圍的多個不同位置的泵或其他裝置的形式。例如，在現有技術中發(fā)現的許多裝置都非常類似于美國專利
6,852,104( “Blonquist”)和6，659，978 ( “Kasuga”)中公開的發(fā)明。這兩個發(fā)明都包括一個用于容納治療藥物的小容器、一個用于將治療藥物泵送至病人身體的泵、以及一些電子控制系統(tǒng)，該電子控制系統(tǒng)允許使用者對具體量以及何時給予某一治療藥物進行編程。盡管這些設備對于向糖尿病病人給予某些藥物諸如胰島素可能是理想的，但是它們中任一個都不被設計為適合用于直接治療在病人的腦部和脊髓內的軟腦膜癌癥。其他現有技術實例諸如美國專利5，242,406( “Gross”)和6，571,125( “Thompson”)提供了更小、更方便的替代物用于給予藥物，然而它們分別依賴于保持一組特定的壓力以及一定量的電流，使得它們太復雜并易于出錯。美國專利7，351，239 (“Gill”)、7，288，085 (“Olsen”)以及 6，726，678 (“Nelson”)公開了一種能夠將藥物流體供給至腦部的泵或貯存器，但是要求所述泵和藥物貯存器被移植在病人身體內的不同位置。這樣的配置不僅對于病人而言是不舒適的，而且還增加了感染的可能性以及不必要地使移植過程復雜化。此外，每次病人需要重新填充藥物貯存器或者更換泵電池時，醫(yī)生必須侵入性地重新進入病人身體。最后，沒有任何一個現有方法公開了一種測量脈管內皮生長因子(VEGF)的值的方法，使得能夠修改所供給的藥劑、毒性以滿足具體的個體病人的需要。需要的是如下一種能夠直接向腦部和脊髓的腦脊髓液(CSF)供給藥劑的裝置和方法，其易于操作并且相對容易移植，同時，易于在病人的整個治療周期中保持并且根據病人的具體需要定制，而不導致與前述治療方法相關的所有不良副作用。

發(fā)明內容
一種磁控的泵被移植至病人的腦脊髓液(CSF)中，并且以對應于病人的具體需要的受控速率供給一劑量的治療藥劑，以治療軟腦膜癌癥。本發(fā)明示出的實施方案通過利用移植到CSF中的多供給導管來有效治療腦膜癌癥，從而解決了現有技術中的上述局限和其他問題。通過至少兩個近端端口，一個內部化(internalized)的外部受控的泵以對應于病人的具體需要的受控速率供給多達四種不同類型的化療藥劑。分析從病人中抽出的脊髓液。基于這些測量遠程控制所述設備的運行以及治療，并且通過一個外部控制器顯示。多供給泵具有三個部件:近端頭部貯存器、從所述近端頭部延伸的導管、以及連接至所述導管的一個分析器單元。所述近端頭部包括一個插入所述CSF的導管，本發(fā)明的示例實施方案包括如下一個近端供給裝置，該裝置將被移植到前角(frontal horn)的側腦室或者被鞘內移植。袋的頭罩(head cap)還包括如下一個閥，該閥允許設備的貯存器被重新填充，以及使已被吸入袋中的腦脊髓液通過一個吸嘴從病人的脊髓區(qū)域中取回。以這樣的方式，所述泵還使得能夠實現一種用于控制腫瘤內壓力、以及用于取樣流體的減壓機構。本發(fā)明的一個實施方案包括一種多供給導管。用于向軟腦膜癌癥引起的腫瘤的對流增強供給的常規(guī)導管由用于腦室腹膜分流的腹膜管的尖端處的單個端口組成，或者由在導管尖端的頂部的Icm內具有切割的多個孔的近端分流導管組成。聯接至所述設備的頭罩的藥物入口管線和腦脊髓液回路管線都罩在硅樹脂導管內。所述導管在病人的皮膚下延伸，在頸部的后耳位置，并且在可容易進入的位置從病人顯露出來，諸如在鎖骨的頭部下面，如在導管中的端口 M (Port-M-Cath)。導管聯接至一個分析器單元，由此形成藥物供給系統(tǒng)。所述分析器單元是一個用于所述設備的多個關鍵部件的外殼裝置。已從病人返回的腦脊髓液和/或腫瘤液體通過一個實驗室芯片(lab-on-a-chip)，該實驗室芯片測量并監(jiān)控脈管內皮生長因子(VEGF)水平，以指示病人的腫瘤負荷的進展或衰退。操作所述設備的使用者或醫(yī)生接下來可基于這些測量調節(jié)或改變病人正在接受的藥物療程。聯接至該單元的還有四個壓電泵，所述壓電泵通過導管發(fā)送多達四種不同的藥劑。藍牙 芯片還允許該單元被來自遠程位置的醫(yī)生控制。閃存芯片和人工智能處理器完成所需的電路，從而為病人提供了高效、容易地使用以 設定和受控速率供給藥劑的設備。最后，分析器單元或化療泵送裝置(CPD)包括一個為單元本身供電的持續(xù)長久工作的鋰離子電池。因此，本發(fā)明的一個目的是為病人提供持續(xù)的藥物治療，而不需要在每次病人需要治療時都重新移植一個導管。因此，本發(fā)明的一個目的是提供藥劑的節(jié)拍性的連續(xù)供給。本發(fā)明的再一個目的是為負責病人治療的使用者或醫(yī)生提供對各種腫瘤參數的即時監(jiān)控和反饋，以便相應地改變或調整病人的治療。本發(fā)明的再一個目的是為患有由軟腦膜癌癥引起的腫瘤的病人提供一種治療他們病痛的有效方法，同時使化療的副作用最小化。本發(fā)明的另一個目的是通過引入足夠的腫瘤抗原來刺激病人的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤逃避機制的疾病媒介(vectorial)變化機制。本發(fā)明的另一個目的是通過在病癥消退能夠發(fā)生之前，通過增加用于將細胞毒性細胞附接至目標細胞的細胞附著分子，幫助沖洗實體腫瘤。惡性細胞不能結合至細胞毒性細胞。使用本設備將改善和增強這樣的過程。本發(fā)明的另一個目的是利用可編程的微控制器及其關聯的閥機構，以改進的劑量、局部供給以及基于具體病例安排時間來給予生物學反應調節(jié)劑(BRM)。
本發(fā)明的另一個目的是通過利用由其可編程性以及其邏輯(其被嵌入在微控制器查找表中)限定的設備控制模式，允許醫(yī)生開出最佳生物劑量(OBD)的藥劑而不是最大容許劑量(MTD)的藥劑。本發(fā)明的另一目的是包括與化療制劑相關聯的藥物動力學(pharamacokinetic)參數和藥效參數，從而實現預期的結果，而沒有本領域技術人員已知的毒副作用。本發(fā)明的另一目的是利用內置到設備中的通信鏈路，通過使用微控制器查找表的指令結構來實時改變過程，以在治療過程中調節(jié)和修改藥劑的輸出。本發(fā)明的另一目的是通過修改位于所述設備中的閥的工作循環(huán)，來調節(jié)所述藥劑的分配速率。本發(fā)明的另一目的是由于腫瘤BRM的多向性本質而調節(jié)腫瘤BRM的吸入量，并通過減少或增加在藥物設備(MBP)中的各種制劑允許形成過程和機制，從而針對病人(例如，腫瘤、尺寸、消退等)提供具體的治療。本發(fā)明的另一目的是為醫(yī)生提供一種允許表示BRM級聯效應的方法(由于細胞因子(cytokines)作為信使(messager)與影響目標腫瘤細胞的協同的、額外的或敵對的相互作用的通信)。本發(fā)明的另一目的是基 于藥劑的毒性提供藥劑(諸如細胞毒素化療、BRM、以及其他)的時間安排，以及允許諸如生物藥效率、溶度、濃度的測量以及基于局部性的循環(huán)，這二者都是用于消除軟腦膜癌癥的改進的方法。本發(fā)明的另一目的是通過設備的局部給藥、定量供給和時間安排的能力，基于疾病階段、免疫因素、身體重量、年齡以及時間生物學解決各種腫瘤的個體差異。本發(fā)明的另一目的是通過如下方法提供一種結合化學療法供給BRM的有效模式作為組合療法，即，使得帶有IL-2的不同I FN、或者結合單克隆抗體和腫瘤壞死因子(TFN)的IL-2的局部給藥變得可行，以及在節(jié)拍性的療程下通過利用本發(fā)明調節(jié)時間。本發(fā)明的另一目的在于通過如下方法使得藥物制造商能夠在動物和臨床研究中評估其藥物的有效性，即，通過不是作為病人的癥狀歷程的文字報告，而是作為腫瘤對藥劑的反應的生物學測量，來提供關于藥劑的使用、劑量、周期、生理節(jié)奏時間效果、以及整個藥物動力學和藥效性狀的細節(jié)和反饋。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于局部給予BRM、細胞毒性化療制劑、以及其他的方法和設備，以增強那些支持降低腫瘤負荷以及消除腫瘤的重疊效果的機制。通過如下方法引起了改進的反應，即，使用生物調節(jié)器(通過產生細胞因子增強病人的抗腫瘤反應)、減少抑制器機制、增強病人的免疫反應、限制這種制劑的毒性(通過局部性)、使劑量最大化、增加細胞膜特性的易感性以在所述位置獲得改善的化療結果、以及減低腫瘤轉移的能力。上述特性都是可測量的要素，這是因為定量供給和時間安排提高了化療對于惡性細胞的有效性，并且降低了將這些毒素暴露給正常組織。一個實施方案提供了具有相對小的免疫抑制的改進的免疫調節(jié)。本發(fā)明的另一目的是提供限定改進劑量和時間安排的生物制劑，以使得每一制劑的抗腫瘤效果最大化，而不增加對于病人的毒性。通過利用組合療法以及按照具體時間安排局部給予這種制劑的治療形態(tài)是本發(fā)明的有益效果之一。本發(fā)明的另一目的是提供對藥劑注入脊髓液的手術前模擬，以借助一個擴散模型使得注入效率最大化，并使局部毒性最小化。使用顱頂內部的藥物擴散模型(DDM)允許將目標藥物供給至腦室以及脊髓蛛網膜下隙(SMS)的系統(tǒng)設計。基于計算流體動力學(CFD)方法，模型允許基于所建立的描述在腦部中的CSF運動的傳輸和化學動力學模型，準確估計人腦顱頂中的藥物擴散。在實際的放置手術之前，所述模型能夠用計算機輔助腦部分析被模擬，從而減少對試錯動物實驗或人體試驗中的直覺定量供給的需要。最后，本發(fā)明的另一目的是為操作醫(yī)生提供一種治療軟腦膜癌癥的方法，而不用擔心藥劑被血腦屏障稀釋或阻礙(即，直接將抗體注入腫瘤中)。盡管已經或者將要出于語法流暢以及功能解釋的目的而說明所述設備和方法，但應清楚理解的是，除非是在35 USC 112下明確闡明的，權利要求不應被理解為必然以任何方式受到“裝置”的構造或“步驟”限制的限制，而是根據司法等同原則理解為由權利要求提供的定義的含義及其等同物的全部范圍，并且在權利要求是根據35 USC 112明確闡明的情況下，應根據35 USC 112理解為完整法定等同物?，F在通過轉向下列附圖，能夠更好地理解本發(fā)明，其中在附圖中相同元件由相同數字標示。


圖1a是在可移植泵單元已經成功移植到病人的側腦室以及CPD已經被移植到胸腔的皮膚以下之后的病人身體的示意性橫截面圖。圖1b是與植入的設備通信的外部控制單元的架構的方框示意圖。圖1c是示出可移植的袋及其相關聯的通信控制器的示意圖。圖2是CPD的等軸視圖。

圖3a是CPD的正視圖。圖3b是CPD的左側視圖。圖3c是CPD的右側視圖。圖3d是CPD的俯視圖。圖4a是突出顯示供給連接器的CPD的右側視圖。圖4b是圖4a的供給連接器的放大視圖。圖4c是突出顯示具有一個安瓿室(ampoule bay)的CPD的俯視圖。圖4d是圖4c的安瓿室的放大視圖。圖5是CPD的局部分解圖。圖6是CPD的完全分解圖。圖7a是聯接在一起的感應充電器組件和泵電子器件組件的頂部的立體圖。圖7b是聯接在一起的感應充電器組件和泵電子器件組件的底部的立體圖。圖8a是泵電子器件組件的頂部的立體圖。圖8b是泵電子器件組件的底部的立體圖。圖9a是感應充電器組件的頂部的立體圖。圖9b是感應充電器組件的底部的立體圖。圖1Oa是可移植的軟腦膜泵(leptomeningeal pump)的等軸視圖。圖1Ob是描繪限定可移植的脊髓泵(spinal pump)的“供應模式”的“靜電肌(electrostatic muscle)” 的不意圖。圖1Oc是描繪限定可移植的脊髓泵的“泵送模式”的“靜電肌”的示意圖。
圖1la是可移植的脊髓泵的等軸視圖，其中泵-密封互連斷開。圖1lb是泵頭組件的放大視圖。圖12是可移植的脊髓泵的截面圖。圖13a是可移植的脊髓泵的局部剖開橫截面圖，其中突出顯示了多個注射器刺(injector spines)。圖13b是圖13a的圈起區(qū)域13a中的注射器刺的放大圖。圖13c是可移植的頭顱泵的內膜和外膜的放大橫截面圖。圖14a是中空的注射器針的側視橫截面圖。圖14b是螺旋形的注射器針的側視橫截面圖。圖15a是泵致動器組件的正視圖。圖15b是泵致動器組件的橫截面圖。圖16a是泵致動器組件的分解仰視圖。

圖16b是泵致動器組件的分解俯視圖。圖17是泵致動器組件的功能方框圖?，F通過轉向下面對優(yōu)選實施方案的詳細說明，能夠更好理解本發(fā)明及其各種實施方案，所述優(yōu)選實施方案被作為限定在權利要求中的本發(fā)明的示例實施例而闡釋。顯然明了的是，如權利要求所限定的本發(fā)明可寬于下面所描述的示例實施方案。
具體實施例方式定義除非另有限定，本文使用的所有技術和科學術語都具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。盡管在本發(fā)明的實踐或測試中可以使用與本文所述的類似或相當的任意方法和材料，但現在仍描述這些方法、裝置和材料。出于描述和公開在與本發(fā)明有關的可能會用到的出版物中已報道的材料和方法的目的，本文提及的所有出版物都通過引用方式被納入本文。本文的任何內容都不應被認為是承認由于在先的發(fā)明使得本發(fā)明沒有資格先于這些公開內容。本文使用的下列數學符號所表示的定義如下:Q是藥液流率(infusate flowrate)； P f是藥物流體密度是導管中的藥物流體速度；μ f是藥物流體粘性；Db是藥物分子的體積擴散率；P。是CSF密度必是腦室和蛛網膜下系統(tǒng)中的CSF速度；μ。是CSF粘性；Db是CSF中的藥物分子的擴散率；ε是組織多孔性；ρ是注入流體壓力是壓力梯度；隊是有效擴散張量；Cf是藥物濃度A是多孔組織中的流體速度是平均有效擴散率；K是腦組織的滲透率；■是液壓電導率張量，其是關于流體粘性μ和有效組織滲透率張量K的函數是對流項VC,是擴散通量(diffusion flux) ;Γ, p，/)是組織平均物質濃度(tissue averaged species concentration)是由于代謝反應的藥物分解；以及S(C)J)是由于生物消除的匯點項(sink term)O優(yōu)選實施方案的詳細說明該設備在于2008年6月20日提交的美國專利申請序列號12/143，720中被另外描述和公開，此美國專利通過引用方式被整體納入本文。
所例示的實施方案的可移植的泵單元100包括如圖13c中所示的內膜107和外膜106。如圖12中所示，內膜107封閉的空間是用于存儲藥劑或藥劑混合物的藥物貯存器129。藥物貯存器129的尺寸和體積以及由此的脊髓泵100本身的尺寸和體積對于不同病人是可以變化的。醫(yī)生將作出決定具體的病人需要多少藥物，然后相應確定藥物貯存器129的尺寸。例如，相比于僅需要小劑量的病人，需要大劑量藥物的病人將接受具有較大藥物貯存器129的脊髓泵100。轉到圖13c，外膜106進一步包括分布在其整個表面上的多個微孔112。當泵100處于吸入沖程時，由于在泵100的內側和泵100外側的周圍區(qū)域之間存在壓力差，脊髓液通過微孔112被吸入泵100中。經微孔112吸入的脊髓液的量通過內膜107和注射刺108的下部與藥物貯存器129保持分離。接下來被包含在內膜107和外膜106之間的脊髓液的體積形成一個取樣腔111。脊髓泵100的部件優(yōu)選由硅樹脂制成，因為這是目前用于腦室腹膜分流的材料。但是，在不偏離本發(fā)明的原始主旨和范圍的情況下，可以使用其他材料，諸如生物可降解的材料或其他合成物?？梢浦驳谋脝卧?00進一步包括布置在泵100的頂部的泵頭103和布置在泵100的底部的泵螺線管104。泵頭103和泵螺線管104組件的具體部分在圖15a-16b中示出。在圖15a中，泵螺線管104由如下一個線圈119組成，所述線圈能夠產生磁場，該磁場增強永久磁鐵118的磁場或者削弱永久磁鐵118的磁場。永久磁鐵118由NbFe35陶瓷材料制成，但是在不偏離本發(fā)明的原始范圍和主旨的情況下，可以使用其他材料。接下來根據線圈119的電流極性，線圈119可被拉向或推離永久磁鐵118。線圈119聯接至一個線筒120，并且由多個小的(40MWG)繞組構成。線筒120由多層線筒墊圈(washer) 121組成。因為線筒120附接至泵100的內膜107的撓性的皮膚狀材料，線圈119的移動轉化為藥物貯存器129上的壓力的增加或減小。

控制通過線圈119的電流的量產生了可變且經調節(jié)的藥物壓力，藥物壓力轉而調節(jié)通過上述多個注射器刺108的藥劑的量。相反，線圈119的受控運動用作向泵的外膜106提供吸力的泵送功能，由此從病人身體中吸入周圍的脊髓液。所述設備使用類似于呼吸作用的方法，從而不僅將藥物泵送至含有癌細胞的脊柱，而且還通過在取樣腔111中形成負壓來取樣緊鄰區(qū)域(immediate area)。如圖12中可見，泵螺線管104和泵頭103使用磁鐵118和線圈109作為螺線管來形成在泵頭103和線筒120之間的吸引或互斥。這樣的動作接下來被傳遞到泵100。外膜106由比內膜107更剛性的高強度娃橡膠(durra silicon rubber)制成。當壓力被泵螺線管104反向時，由于內膜107比外膜106更軟，膜之間的間隙增加，負壓通過外膜106上的刺108周圍的抽吸器微孔112吸入脊髓液。回到圖15a和15b，這樣的取樣流體接下來經過供給/取樣頭114中的取樣收集管道128從取樣墊圈115之間被去除，并通過連接器板113出來。連接器板113具有藥物入口 122和取樣管123連接。連接器板113還包括用于線圈119、壓力傳感器131 (在圖12中示出)以及溫度傳感器132 (也在圖12中示出)的所有電連接。藥物入口 122和取樣管123的頂部以及多個傳感器和線圈連接可在圖1lb中看到。圖16a和16b最佳示出了電連接是通過一系列傳感器和線圈銷(coil pin)126再通過供給/取樣頭114傳遞到內部藥物貯存器129中的多個傳感器和線圈連接125。與線圈119的連接是用絕緣撓性線130 (示出在圖12中)實現的?；氐綀D16a和16b，內膜107和外膜106通過墊圈121附接并且壓縮至線筒120。線筒120在永久的NdFeB磁鐵118上自由行進。磁鐵118永久地聯接至供給/取樣頭114。內膜107和外膜106還直接地聯接至供給/取樣頭114。取樣墊圈115和線筒120還為藥物貯存器129提供0.020英寸的必要間隙。壓縮螺母117壓縮一個內膜墊圈116，以將內膜107相對于供給/取樣頭114夾緊。如圖15b中所示，供給/取樣頭114還包括藥物分散管(dispersion tube) 124,該藥物分散管將待要給予病人的藥劑或藥劑的混合物釋放到藥物貯存器129中?；氐綀D10a，在脊髓泵100的頭部，泵頭組件103通過封裝在泵-密封互連(pump-to-seal interconnect) 101中的一系列流體管線和電連接被聯接至密封連接器102。密封連接器102本質上是一個控制允許進入或離開泵100的流體的量的閥。當需要更多藥劑時，密封連接器102打開并允許藥劑行經泵-密封互連101并且進入下面的藥物貯存器129。當已經應用正確量的藥劑時，密封連接器102閉合，并且所有進入的流體流都停止。附加地，密封連接器102罩住如下一個吸嘴(未示出)，該吸嘴向取樣腔111施加吸力并且吸上來最近獲取的脊髓液離開泵100并且通過密封連接器102。圖1Ob和IOc進一步描繪了如由脊髓泵100使用的泵送模式(pump mode) 145和供應模式144。圖1Ob和IOc描繪了在其閉合狀態(tài)134的靜電肌64，其也是供應模式144，其中藥劑或BRM被從脊髓泵100中泵送出并傳輸到感興趣的預期腫瘤位置或生物學組織。在圖1Ob中，入 口噴嘴被示為136，此時出現一個增加的腔室體積141。腔室體積的增加導致來自入口 136的流138進入腔室142，并且同時，還存在少量從出口 137流入腔室142的流體。但是，由于入口 136和出口 137的文丘里作用(venturi action),總的凈流是從脊髓泵100進入腔室142。在這樣的情況下，入口 136呈現擴散器作用143，出口 137呈現噴嘴作用140。圖1Oc呈現在打開狀態(tài)135的靜電肌64，這也是泵送模式145。在該情況下，腔室體積151減小，這導致發(fā)生從腔室150經過出148到腫瘤位置41的凈流。盡管存在從腔室150到入口的少量的流147，但是凈流還是相當大的并且是從腔室150到腫瘤位置41。在該模式中，入口 147呈現噴嘴作用152，以及出口呈現擴散器作用149。轉向圖1a,供給軟管(delivery hose) 200聯接至設備的密封連接器102以及化療泵裝置(CPD)I部分。供給軟管200由此用作在本發(fā)明的泵送和分析部分之間的導管，并且罩住重新填充管線、取樣流體回路管線、以及多個用于各種傳感器和線圈119的電連接。密封連接器102聯接至泵100并且牢固地嵌入在病人身體中，同時分流管的頂部從病人身體伸出。供給軟管200聯接至密封連接器102并且從泵100引出，并在皮膚下面到達病人的頸部后面。將導管200保持在皮膚下面的目的是為了在病人接受治療時給病人一種常態(tài)感和自。圖1b示出了一個與CPDl通信的外部分析器單元300。通過使用RF發(fā)射器304及其關聯的天線302，以及帶有其關聯天線301的RF接收器303，CPDl與外部分析器300通信。在將CPDl皮下移植到病人39體內之后，系統(tǒng)允許裝置可編程，從而在一段時間中以合適間隔并以處方劑量分配藥劑。一旦CPDl和脊髓泵100被移植并且處在運行中，醫(yī)生可決定改變運行參數，諸如分配到腫瘤位置的藥物的量或者與分配過程相關的時間間隔。醫(yī)生使用圖1b中所示的外部分析器單元300與CPDl的內部電子器件通信，所述外部分析器單元可以是臺式計算機或任何其他類似的合適裝置的形式。外部分析器單元300能夠通過其自身的微控制器305經由RF發(fā)射器304及其天線302、以及RF接收器303及其天線301與CPDl中的微控制器通信；或者經由位于外部分析器單元300中的串行通信端口 307與CPDl中的微控制器通信。接下來新的命令組被傳遞至脊髓泵100。這些新的命令數據接下來被存儲在CPDl的微控制器的存儲器中，所述存儲器現在被重新編程以執(zhí)行編碼在新的指令組中的程序。在一個實施方案中，外部分析器單元300被用于執(zhí)行如下的計算機軟件，所述計算機軟件提供藥劑注入的手術前模擬，以通過擴散模型來最大化注入效率并且最小化局部毒性。藥物擴散模型(DDM)考慮腦部幾何形狀，從來自血液的脈絡叢中產生CSF的方式，還從來自被認為通過多孔的細胞外空間朝向腦室滲透的腦組織的脈絡叢中產生CSF的方式，以及通過腦室和SMS的CSF流。該模型不考慮其他的顱內動態(tài)條件，諸如由于在心動周期中的心臟收縮期間軟組織(parenchyma)和脈絡叢的膨脹引起的脈動的CSF運動。在第一步驟中，特定病人的MRI被用于提取腦部內的CSF空間的解剖學準確幾何形狀，以及腦部選擇區(qū)域中的CSF流速度。在第二步驟中，腦部區(qū)域被分為小的離散的體積網格。在第三步驟中，一組等式和邊界條件描述在腦部區(qū)域中的有限體積之間的流物理特性和質量傳遞。在最后的步驟中，所述等式對有限體積和相鄰體積之間的邊界進行數學求解。病人特定的腦部成像數據不僅允許重構生理上準確的子結構以及在腦部中的各區(qū)域之間的邊界，還使得能夠測量體內CSF流場以及速度。腦部特性諸如多孔性、擴散率以及滲透率、以及CSF參數(諸如粘性和密度)能夠根據腦部位置和參考文獻被估計得出。這些參數結合基本的流體物理學使得能夠量化如下的多向CSF流場，所述多向CSF流場與在腦部的主CSF通路段中的臨床觀察一致。通過應用Delauna y三角測量法,包括SMS的腦部被分為小的三角形和四邊形元素。為了簡化，腦組織被假設為同質的各向同性多孔介質。每個小的有限體積與其鄰近體積關聯從而形成邏輯連接的計算 網，該計算網可由商業(yè)網格生成器工具諸如Gambit生成。網格尺寸需要足夠大以最少化用于計算的體積元素的數目，但是也要足夠小以能夠空間分解腫瘤區(qū)域的解剖學特性。典型的仿真由分布在整個腦部的大約100，000個體積元素組成。流傳遞和質量傳遞等式在由這些網組成的計算域上執(zhí)行。向腦室給藥被簡單建模為將由藥物溶質組成的水溶液通過注入導管灌入CSF的大池，該CSF的大池自然流動并且與周圍的多孔腦組織相互作用。CSF和藥物溶液都被假設為其在腦部內的運動能夠通過質量和動量守恒等式被描述的不可壓縮的牛頓流體。此外，藥物擴散由物質傳輸和化學動力學等式被描述。藥物擴散模型由四部分組成:導管內的流、腦室和蛛網膜下系統(tǒng)中的流、多孔腦組織中的流、以及關于CSF和各種腦組織之間的頭顱內動態(tài)學的邊界條件。對于導管內的流，模型將導管的腔內空間分為小的有限元。有限元之間的流體流分別由如等式I和2中示出的連續(xù)性等式和Navier-Stokes等式建模。連續(xù)性等式(等式I)描述了藥物流體是不可壓縮的。
權利要求
1.種用于向病人的腦脊髓液(CSF)供給藥劑的方法，包括: 通過外科手術將一個導管移植至病人的CSF中的一個限定的治療位置； 將所述導管的遠端聯接至一個布置在所述治療位置的磁運行脊髓泵； 將所述導管的近端聯接至一個布置在所述治療位置外部的分析器單元； 操作位于所述病人CSF內的泵，以將藥劑注入到所述治療位置； 從所述治療位置吸入CSF的樣本，并將所述CSF樣本傳遞至所述分析器單元； 通過所述分析器單元跟蹤和監(jiān)控所述病人的治療進程； 通過控制所述分析器單元來變更和改變所述病人的治療；以及 重新填充和更換位于所述分析器單元中的藥劑的貯存器。
2.據權利要求1所述的方法，其中操作所述磁運行脊髓泵包括通過磁螺線管的振動來收縮和膨脹所述脊髓泵中的內膜貯存器。
3.據權利要求1所述的方法，其中吸入所述CSF的樣本進一步包括通過磁螺線管的振動將CSF樣本吸入限定在所述脊髓泵中的外膜和內膜之間的一個膜內貯存器。
4.據權利要求1所述的方法，其中跟蹤和監(jiān)控所述病人的治療進程進一步包括使脊髓液的樣本通過所述分析器單元中的一個用于脊髓液分析的裝置。
5.據權利要求4所述的方法，其中使脊髓液的樣本通過一個分析裝置進一步包括借助所述分析器單元測量腫瘤內藥劑給藥的有效性。
6.據權利要求5所述的方法，其中測量腫瘤內藥劑給藥的有效性進一步包括將從分析器單元裝置獲得的結果顯示在一個顯示器上。
7.據權利要求1所述的方法，進一步包括提供藥劑注入的手術前模擬，以借助于一個擴散模型使效率最大化以及使毒性最小化。
8.據權利要求1所述的方法，其中通過控制所述分析器單元變更和改變所述病人的治療進一步包括從一個遠程鍵盤將指令功能和數據輸入到所述分析器單元，以及將所述指令顯示在一個顯示器上。
9.據權利要求8所述的方法，其中通過控制所述分析器單元變更和改變所述病人的治療進一步包括借助于藍牙馨收發(fā)器和天線將指令功能和數據發(fā)送至所述分析器單元。
10.據權利要求1所述的方法，其中重新填充和更換位于所述分析器單元中的藥劑的貯存器進一步包括重新填充和更換聯接至所述分析器單元的至少四個藥物安瓿。
11.種用于向病人的腦脊髓液(CSF)供給藥劑的方法，包括: 通過外科手術在病人的皮膚下面將一個多供給導管移植至治療位置； 將所述多供給導管聯接至一個分析器單元； 操作位于病人CSF中的所述多供給導管，以將所述藥劑注入到所述治療位置； 從所述治療位置吸入CSF的樣本，并將所述CSF樣本傳遞至所述分析器單元； 通過所述分析器單元跟蹤和監(jiān)控所述病人的治療進程； 通過控制所述分析器單元來變更和改變所述病人的治療；以及 重新填充和更換位于所述分析器單元中的藥劑的貯存器。
12.據權利要求11所述的方法，其中通過所述分析器單元跟蹤和監(jiān)控所述病人的治療進程進一步包括顯示隨著時間的 過去所述多供給導管在所述治療位置內分配的藥劑的量。
13.據權利要求11所述的方法，其中從所述治療位置吸入CSF樣本包括在限定于所述多供給導管的近端的至少兩個近端端口處吸入CSF樣本。
14.據權利要求11所述的方法，其中跟蹤和監(jiān)控所述病人的治療進程進一步包括使所述CSF樣本通過所述分析器單元中的一個用于脊髓液分析的裝置。
15.據權利要求14所述的方法，其中使脊髓液的樣本通過一個分析裝置進一步包括借助所述分析器單元測量藥劑給藥的有效性。
16.據權利要求15所述的方法，其中測量藥劑給藥的有效性進一步包括將從分析器單元裝置獲得的結果顯示在一個顯示器上。
17.據權利要求11所述的方法，進一步包括提供所述藥劑注入的手術前模擬，以借助于一個擴散模型使效率最大化以及使毒性最小化。
18.據權利要求11所述的方法，其中通過控制所述分析器單元變更和改變所述病人的治療進一步包括從一個遠程鍵盤將指令功能和數據輸入到所述分析器單元，以及將所述指令顯示在一個顯示器上。
19.據權利要求18所述的方法，其中通過控制所述分析器單元變更和改變所述病人的治療進一步包括借助于藍牙藝收發(fā)器和天線將指令功能和數據發(fā)送至所述分析器單元。
20.據權利要求11所述的方法，其中重新填充和更換位于所述分析器單元中的藥劑的貯存器進一步包括重新填充和更換聯接至所述分析器單元的至少四個藥物安瓿。
全文摘要
一種磁控的泵被移植至病人的腦脊髓液中，并且以對應于病人的具體需要的受控速率供給多種藥劑。本發(fā)明包括一個將被移植的撓性雙壁腔的腫瘤內的導管。分析從病人身體中抽出的脊髓液?；谶B續(xù)節(jié)拍，通過一個內部化的泵向CSF中供給藥物。CSF被取出，并且通過分光光度分析或實驗室芯片被分析用于VEGF和其他細胞因子。所述設備的操作以及治療都基于這些測量而被遠程控制，并且通過一個外部控制器顯示。
文檔編號A61F2/958GK103096966SQ201080057212
公開日2013年5月8日 申請日期2010年10月19日 優(yōu)先權日2009年10月19日
發(fā)明者葉赫沙·沙查爾, 托馬斯·陳, 萊斯利·法卡斯, 布魯斯·馬克斯, 大衛(wèi)·約翰遜, 拉斯洛·法卡斯 申請人:藥物代謝動力公司, 葉赫沙·沙查爾, 托馬斯·陳, 萊斯利·法卡斯, 布魯斯·馬克思, 大衛(wèi)·約翰遜, 拉斯洛·法卡斯