專(zhuān)利名稱(chēng)：用于對(duì)藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在生產(chǎn)藥物產(chǎn)品的過(guò)程中對(duì)藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的改進(jìn)裝置和方法。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述裝置和方法用于肺部遞送之藥物產(chǎn)品的制造方法中。
背景技術(shù)：
可購(gòu)得在食品工業(yè)中用于制造冷凍產(chǎn)品丸粒的低溫造粒設(shè)備。特別地，食品工業(yè)中使用的低溫造粒系統(tǒng)適于制備冷凍食品，例如冰激凌。例如美國(guó)專(zhuān)利No. 6，216，470 ； No. 7，062，924和No. 7，475，554公開(kāi)了用于低溫造粒的系統(tǒng)，以上專(zhuān)利的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。低溫造粒系統(tǒng)可包含攜帶制冷液(例如液氮)的托盤(pán)或通道。從置于托盤(pán)上方的分配器將待低溫造粒的材料引入到液氮流中。該材料經(jīng)液氮冷凍成丸粒或顆粒。在托盤(pán)末端，通常用篩將液氮和冷凍丸粒分開(kāi)。液氮重返托盤(pán)上端以形成液氮的封閉回路。冷凍丸粒可以直接使用或進(jìn)行其他加工。術(shù)語(yǔ)“低溫造?！?cryogranulating)和“低溫制丸” (cryopelletizing)幾乎可以互換使用。一些方法如制造藥物制劑需要精確的控制和可重復(fù)的結(jié)果。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)的低溫造粒系統(tǒng)還不適用于制造藥物制劑。因此，需要改進(jìn)用于制造藥物制劑的低溫造粒系統(tǒng)和方法的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及帶有改進(jìn)的分配器組件的低溫造粒系統(tǒng)，其用于生產(chǎn)流體介質(zhì)中的藥物的冷凍丸粒。還公開(kāi)了對(duì)流體介質(zhì)中的藥物進(jìn)行低溫造粒的方法。在一些具體的實(shí)施方案中，將分配器組件與包含生物可降解物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、肽和核酸)的藥物組合物的懸液或漿體一起使用。在某些實(shí)施方案中，藥物可以吸附到適于制備藥物粉末的任意可藥用載體顆粒上。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物載體可以是如基于二酮哌嗪的微粒。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種低溫造粒系統(tǒng)。該低溫造粒系統(tǒng)包含至少一個(gè)配置為攜帶冷卻劑流的托盤(pán)；配置為將所述冷卻劑遞送到所述至少一個(gè)托盤(pán)的機(jī)構(gòu)；配置為向所述冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件，所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將分配器子組件安裝到所述托盤(pán)上方，所述分配器子組件包括限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個(gè)入口，以及用于向所述托盤(pán)內(nèi)的所述冷卻劑提供所述藥物組合物的多個(gè)分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物丸粒；以及配置為將所述丸粒與所述冷卻劑分離并將所述丸粒傳送到丸粒接收器的輸送器。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種在低溫造粒系統(tǒng)中用于向冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件。所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將所述分配器子組件安裝到所述冷卻劑上方，所述分配器子組件包含限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個(gè)入口，以及用于向所述冷卻劑中提供所述藥物組合物的多個(gè)分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物的丸粒。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了一種用于對(duì)藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法。所述方法包括建立冷卻劑流；向分配器組件提供藥物組合物；將所述藥物組合物從所述分配器組件分配到所述冷卻劑流中，所述藥物組合物被以微滴(droplet)尺寸均勻分配到所述冷卻劑流中，以形成預(yù)定尺寸范圍的丸粒；以及將所述丸粒與所述冷卻劑分離。根據(jù)本發(fā)明的第四方面，分配器組件中包含具有內(nèi)部體積或室的外殼，蓋，以及附接至所述外殼的分配器子組件。所述分配器子組件配置有外表面和內(nèi)表面，頂端部分和底端部分，其中所述頂端部分具有配置為與分配器子組件的內(nèi)室連通的入口。所述入口提供用于向所述分配器子組件遞送流體介質(zhì)中的藥物的導(dǎo)管。所述分配器子組件還配置有多個(gè)位于所述分配器組件底部的出口。根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種對(duì)懸液或漿體進(jìn)行低溫制丸的方法。該方法包括利用蠕動(dòng)泵以每分鐘約0. 5至約10升的速度將藥物組合物泵送通過(guò)包含有分配器子組件的分配器組件，所述分配器子組件包含兩部分第一元件和第二元件；所述第一元件形成該設(shè)備的頂端部分并且具有一個(gè)或更多個(gè)用于提供液體藥物組合物的入口，第二元件形成所述分配器子組件的底端部分并且包含提供有多個(gè)導(dǎo)管和分配端口的通道；第一元件和第二元件兩者形成存放一定體積的流體的封裝件并且能以微滴形式分配所述流體。附圖簡(jiǎn)述為了更好地理解本發(fā)明，參照以引用方式并入本文的附圖，其中

圖1是本發(fā)明一些實(shí)施方案的低溫造粒系統(tǒng)的示意框圖；圖2是圖1中低溫造粒系統(tǒng)的局部橫斷面視圖，示出了分配器組件和攜帶冷卻劑的上托盤(pán)；圖3是本發(fā)明一些實(shí)施方案的圖1中分配器組件的等軸局部剖視圖；圖4是圖3中分配器組件的等軸分解視圖；圖5是分配器組件的底視圖；圖6是圖4示出的分配器組件的等軸視圖；以及圖7是分配器組件的橫斷面視圖。發(fā)明詳述在生物藥品加工的凍干步驟中，低溫造粒設(shè)備不能方便地用于生產(chǎn)藥物組合物而不遇到很多問(wèn)題。不將藥物組合物丸?；瘯r(shí)，冷凍過(guò)程使得組合物凝聚并使藥品的凍干時(shí)間增長(zhǎng)。在制藥過(guò)程中使用成品低溫造粒設(shè)備時(shí)遇到的其他問(wèn)題包括丸粒形成不足，含有藥物的溶液和/或懸液在分配前流出和冷凍而導(dǎo)致分配器設(shè)備堵塞，以及由此引起的因在丸?；^(guò)程中不能產(chǎn)生期望的粒徑而引起輸送過(guò)程中產(chǎn)物的損失。標(biāo)準(zhǔn)低溫造粒設(shè)備通常是與相對(duì)高粘度物質(zhì)一起使用。本文公開(kāi)了對(duì)藥物組合物進(jìn)行低溫造?；虻蜏刂仆璧难b置和方法。藥物組合物可以是流體介質(zhì)中的藥物的形式。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，低溫造粒系統(tǒng)生產(chǎn)粒徑更均一的丸粒，這適于經(jīng)傳送系統(tǒng)傳送，提高加工效率和藥品產(chǎn)率。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述低溫造粒系統(tǒng)產(chǎn)生取決于待丸?；幬锖土黧w介質(zhì)的任意直徑的更均一的粒徑。在某些實(shí)施方案中，顆?；蛲枇５闹睆椒秶s為3mm至6mm。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述低溫造粒系統(tǒng)包括改進(jìn)的分配器組件，其可適用于現(xiàn)有的市售低溫造粒系統(tǒng)。在一些具體的實(shí)施方案中，藥物可以是吸附到載體顆粒上且包含在介質(zhì)(例如緩沖液、溶液、懸液或漿體)中的蛋白質(zhì)或肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物可以包含例如二酮哌嗪和藥物活性成分。在該實(shí)施方案中，所述藥物活性成分或活性劑可以是任意類(lèi)型，這取決于待治療的疾病或病癥。在另一實(shí)施方案中，二酮哌嗪可以包括，例如有能力形成顆粒、微粒等的二酮哌嗪的對(duì)稱(chēng)分子和不對(duì)稱(chēng)分子，所述顆粒、微粒等可作為載體系統(tǒng)用于將活性劑遞送到體內(nèi)靶標(biāo)部位。本文中的術(shù)語(yǔ)“活性劑”是指待包封、關(guān)聯(lián)、結(jié)合、復(fù)合或捕獲到二酮哌嗪制劑中或吸附到二酮哌嗪制劑上的治療劑或分子，例如蛋白質(zhì)或肽或生物分子。任意形式活性劑都可與二酮哌嗪組合。藥物遞送系統(tǒng)可用于遞送具有治療、預(yù)防或診斷作用的生物活性劑。已用于生產(chǎn)克服了制藥領(lǐng)域所存在問(wèn)題(例如藥物不穩(wěn)定性和/或吸收不良)的微粒的一類(lèi)藥物遞送劑是2，5- 二酮哌嗪。如下所示的通式1化合物代表2，5- 二酮哌嗪， 其中E = N。氮原子中的一個(gè)或兩個(gè)可以用氧代替，分別形成取代類(lèi)似物二酮嗎啉和二酮二口惡ο
權(quán)利要求
1.一種低溫造粒系統(tǒng)，其包含至少一個(gè)配置為攜帶冷卻劑流的托盤(pán)；配置為將所述冷卻劑遞送到所述至少一個(gè)托盤(pán)的機(jī)構(gòu)；配置為向所述冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件，所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將所述分配器子組件安裝到所述托盤(pán)上方，所述分配器子組件包含限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個(gè)入口，以及用于向所述托盤(pán)內(nèi)的所述冷卻劑中提供所述藥物組合物的多個(gè)分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物的丸粒；以及配置為將所述丸粒與所述冷卻劑分離并且將所述丸粒傳送到丸粒接收器的傳送組件。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫造粒系統(tǒng)，其還包含含有所述藥物組合物的源容器和從所述源容器向所述分配器組件提供所述藥物組合物的泵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述分配器子組件的所述分配器端口各包含具有第一直徑的上導(dǎo)管和具有第二直徑的下導(dǎo)管。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述藥物組合物包含流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒，而且其中每個(gè)上導(dǎo)管的直徑約為1毫米，每個(gè)下導(dǎo)管直徑約為3毫米。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中至少所述分配器端口的所述下導(dǎo)管相對(duì)于垂直方向呈角度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述分配器子組件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相對(duì)于所述冷卻劑流垂直放置。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述第一列分配器端口與所述第二列分配器端口錯(cuò)開(kāi)，以增強(qiáng)所述藥物在所述冷卻劑中的均勻分布。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述第一和第二列分配器端口相對(duì)于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口處于與所述第二列分配器端口相反的角度。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫造粒系統(tǒng)，其中所述分配器子組件的所述分配器端口距所述冷卻劑約2至約25厘米。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低溫造粒系統(tǒng)，其還包含與所述分配器組件的所述外殼氣體連通的氮?dú)庠础?br> 11.一種用于在低溫造粒系統(tǒng)中向冷卻劑中提供藥物組合物的分配器組件，其包含外殼和分配器子組件，所述外殼被配置為將所述分配器子組件安裝到所述冷卻劑上方，所述分配器子組件包含限定出內(nèi)室的封裝件，用于向所述內(nèi)室提供所述藥物組合物的至少一個(gè)入口，以及用于向所述冷卻劑中提供所述藥物組合物的多個(gè)分配器端口，所述分配器端口被配置為在所述藥物組合物與所述冷卻劑相互作用后生成預(yù)定尺寸范圍的所述藥物組合物的丸粒。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的分配器組件，其中所述分配器子組件的所述分配器端口各包含具有第一直徑的上導(dǎo)管和具有第二直徑的下導(dǎo)管。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的分配器組件，其中所述藥物組合物包含流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒，并且其中每個(gè)上導(dǎo)管的直徑約為1毫米，每個(gè)下導(dǎo)管的直徑約為3毫米。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的分配器組件，其中至少所述分配器端口的下導(dǎo)管相對(duì)于垂直方向呈角度。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的分配器組件，其中所述分配器子組件的所述分配器端口包含第一和第二列分配器端口，所述列相對(duì)于所述冷卻劑流垂直放置。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分配器組件，其中所述第一列分配器端口與所述第二列分配器端口錯(cuò)開(kāi)，以增強(qiáng)所述藥物在所述冷卻劑中的均勻分布。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的分配器組件，其中所述第一和第二列分配器端口相對(duì)于垂直方向呈角度，并且其中所述第一列分配器端口處于與所述第二列分配器端口相反的角度。
18.一種用于對(duì)藥物組合物進(jìn)行低溫造粒的方法，其包括建立冷卻劑流；向分配器組件提供藥物組合物；將所述藥物組合物從所述分配器組件分配到所述冷卻劑流中，所述藥物組合物以微滴尺寸均勻分配到所述冷卻劑流中，以形成預(yù)定尺寸范圍的丸粒；以及將所述丸粒與所述冷卻劑分離。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中建立冷卻劑流包括建立液氮流。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中提供藥物組合物包括以每分鐘約0.5至約10升的流速向所述分配器組件提供所述藥物組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中分配所述藥物組合物包括通過(guò)配置為形成所述藥物組合物之微滴的多個(gè)分配器端口來(lái)分配所述藥物組合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中分配所述藥物組合物包括分配流體介質(zhì)中的基于二酮哌嗪的微粒。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中分配所述藥物組合物包括以微滴尺寸分配所述藥物組合物以形成尺寸范圍約4毫米至約6毫米的丸粒。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中分配所述藥物組合物包括在所述冷卻劑流的寬度上均勻地分配所述藥物組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中提供所述藥物組合物包括利用蠕動(dòng)泵將所述藥物組合物從源容器泵入所述分配器組件。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其還包括向所述分配器組件的內(nèi)室提供氮?dú)?，以限制所述藥物組合物在分配之前凍結(jié)。
27.一種低溫造粒系統(tǒng)，其包含分配器組件，用于存放冷卻劑源的貯存器，用于遞送藥物溶液或懸液的泵組件；用于遞送所述冷卻劑的泵系統(tǒng)，用于將形成的丸粒傳送到接收器的傳送系統(tǒng)，以及排放系統(tǒng)；其中所述分配器組件包含外殼和分配器子組件，所述分配器子組件包含具有一個(gè)或更多個(gè)入口的第一元件，具有多個(gè)導(dǎo)管和分配端口的第二元件；以及用于將所述第一和第二元件固定在一起的緊固機(jī)構(gòu)；所述分配器子組件適用于所述外殼并且具有用于接收和分配待制丸的藥物懸液的內(nèi)體積。
28.一種用于對(duì)懸液或漿體進(jìn)行低溫造粒的方法，其包括利用蠕動(dòng)泵以每分鐘約0. 5至約10升的速度將藥物組合物泵送通過(guò)包含分配器子組件的分配器組件，所述分配器子組件具有外殼、第一元件和第二元件；所述第一元件形成該裝置的頂端部分，并且具有用于提供所述液體藥物組合物的一個(gè)或更多個(gè)入口，第二元件形成所述分配器子組件的底端部分，并且包含提供有多個(gè)導(dǎo)管和分配端口的通道；第一元件和第二元件兩者形成存放一定體積的流體的封裝件；以及將所述藥物的懸液或漿體以微滴形式分配到液氮的托盤(pán)中。
全文摘要
提供了帶有改進(jìn)的分配器組件的低溫造粒系統(tǒng)，其用于制造流體介質(zhì)中的藥物的冷凍丸粒。還提供了對(duì)流體介質(zhì)中的藥物進(jìn)行低溫造粒的方法。在一些具體的實(shí)施方案中，將分配器組件與包含生物可降解物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、肽和核酸)的藥物組合物的懸液或漿體一起使用。在某些實(shí)施方案中，藥物可以吸附到適用于制備藥物粉末的任意可藥用載體顆粒上。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物載體可以是例如基于二酮哌嗪的微粒。分配器組件改進(jìn)所形成冷凍丸粒的物理特征，并使加工過(guò)程中產(chǎn)物損失減到最小。
文檔編號(hào)A61K39/00GK102596238SQ201080049294
公開(kāi)日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2010年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月2日
發(fā)明者卡雷爾·瓦納克, 埃德溫·阿莫羅, 邁克爾·A·懷特 申請(qǐng)人:曼康公司