專利名稱：2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯 ...的制作方法
2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁酯的二糖精鹽、二富馬酸鹽、二-(1-羥基-萘-2-甲酸)鹽和單苯甲酸鹽本申請涉及嘧啶衍生物的鹽、含有其的藥物組合物及其在治療中的用途。免疫系統(tǒng)由先天性免疫和獲得性免疫構(gòu)成，兩者共同作用以保護宿主免受細菌引起的感染。已經(jīng)顯示的是，先天性免疫可以通過在免疫細胞表面表達的toll樣受體 (toll-like receptor, TLR)來識別保守的病原體相關(guān)分子模式。對侵入的病原體進行識別，然后觸發(fā)細胞因子的產(chǎn)生(包括干擾素α (IFNci)，上調(diào)吞噬細胞上的共刺激分子，由此調(diào)節(jié)T細胞的功能。因此，先天性免疫與獲得性免疫緊密相關(guān)，且可以影響獲得性反應(yīng)的發(fā)展和調(diào)節(jié)。TLR是I型跨膜受體家族，其特征在于NH2末端的富含亮氨酸的胞外重復(fù)結(jié)構(gòu)域 (LRR)和COOH末端的胞內(nèi)尾部，所述尾部含有稱為Toll/IL-Ι受體(TIR)同源性結(jié)構(gòu)域的保守區(qū)域。該胞外結(jié)構(gòu)域含有可變數(shù)目的LRR，其被認為參與配體結(jié)合。迄今已經(jīng)在人類和小鼠中描述了十一種TLR。它們在配體特異性、表達方式和它們可以誘導(dǎo)的靶標(biāo)基因方面彼此不同。已經(jīng)開發(fā)了通過TLR發(fā)揮作用的配體(也稱為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)，例如在美國專利4689338中所述的咪唑并喹啉衍生物，其包括治療生殖器疣的咪喹莫特(Imiquimod)， 和在WO 98/01448和WO 99/28321中所述的腺嘌呤衍生物。W02009/067081描述了一類具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的通過TLR7發(fā)揮作用的嘧啶衍生物，其可用于治療病毒性疾病或者變應(yīng)性疾病和腫瘤。2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸 4_( 二甲基氨基)丁酯和其某些鹽描述于2008年11月21日提交的國際專利申請?zhí)朠CT/ SE2008/051334(公開號 W02009/067081)的實施例 57 中。在藥品的配制過程中，使藥品(活性物質(zhì))為其能夠被便利地操作和處理的形式是重要的。不僅從獲得用于制備藥品本身的商業(yè)上可行的制備方法的角度來看，而且從隨后制備包括活性物質(zhì)和適合輔料的藥物制劑的角度來看，這都是重要的。因此，活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性是重要的因素?；钚晕镔|(zhì)，以及含有活性物質(zhì)的制劑，應(yīng)當(dāng)能夠有效地儲存可觀的時間期間，而活性物質(zhì)的物理化學(xué)特征(例如化學(xué)組成、密度、吸濕性和溶解度)沒有顯示出任何顯著的變化。此外，如果將活性物質(zhì)結(jié)合至用于肺部(例如通過干粉吸入器(諸如 Turbuhaler 裝置))給藥的制劑中，期望的是，能夠容易地對活性物質(zhì)進行微?；援a(chǎn)生具有良好的流動性質(zhì)并包括高的細顆粒級分(即其中活性物質(zhì)顆粒具有小于或等于 1(^!11(微米)的質(zhì)量中位直徑(MMD)的級分)的粉末。這樣的級分能夠被運送至肺的深處，從而活性化合物的吸收更快和更多。典型地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會理解，如果藥品能夠容易地以穩(wěn)定的形式(諸如穩(wěn)定的晶體形式)獲得，可提供在操作的容易性、制備的容易性和合適的藥物制劑的儲存期限延長和更可靠的溶解度特征方面的優(yōu)點。
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)可制備與游離堿化合物相比具有改善的物理化學(xué)性質(zhì)的2-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁酯的某些鹽，所述鹽能夠配制在用于鼻腔/肺部給藥的干粉制劑中。2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 二甲基氨基)丁酯的結(jié)構(gòu)(下文用“化合物(I)”)如下所示
權(quán)利要求
1.2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯的二糖精鹽、二富馬酸鹽、二 -(1-羥基-萘-2-甲酸)鹽或單苯甲酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二糖精鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二糖精鹽晶型A。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二糖精鹽晶型A，其特征在于當(dāng)使用CuKa射線測量時，所述晶型A的X射線粉末衍射圖具有2 θ在約9. 2°、14.9°或15. 2°的至少一個特征峰。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二糖精鹽晶型B。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二糖精鹽晶型B，其特征在于當(dāng)使用CuKα射線測量時，所述晶型B的X射線粉末衍射圖具有2 θ在約12.0°、12.5°、16.4°或19. 8°的至少一個特征峰。
7.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二富馬酸鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二富馬酸鹽，其特征在于當(dāng)使用CuKa射線測量時，所述鹽的X射線粉末衍射圖具有2 θ在約9.1°、14.2°、15.8°或20. 4°的至少一個特征峰。
9.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二-(1-羥基-萘-2-甲酸)鹽。
10.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為二-(1-羥基-萘-2-甲酸)鹽，其特征在于當(dāng)使用CuKa射線測量時，所述鹽的X射線粉末衍射圖具有2 θ在約8. 3°16.6°、19.4°或 23.4°的至少一個特征峰。
11.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為單苯甲酸鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的鹽，其為單苯甲酸鹽，其特征在于當(dāng)使用CuKa射線測量時，所述鹽的X射線粉末衍射圖具有2 θ在約6. 3°、9.3°、17.8°或23.8°的至少一個特征峰。
13.藥物組合物，包括如權(quán)利要求1-12任一項所述的鹽以及可藥用輔劑、稀釋劑或載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其為用于吸入治療的干粉制劑的形式。
15.干粉吸入器，含有如權(quán)利要求14所述的藥物組合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的鹽或根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物，其用于治療。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項所述的鹽或根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物， 其用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細菌感染或皮膚病。
18.在患有或面臨所述疾病的風(fēng)險的患者中治療可逆的阻塞性氣道疾病的方法，其包括給藥患者治療有效量的如權(quán)利要求1-12任一項所述的鹽或根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(二甲基氨基)丁酯(化合物(I))的鹽，含有其的藥物組合物及其在治療中的用途。
文檔編號A61P31/00GK102596917SQ201080033061
公開日2012年7月18日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月21日
發(fā)明者A.皮姆, N.J.本內(nèi)特, S.索姆, T.麥基納里, 磯部義明 申請人:大日本住友制藥株式會社, 阿斯利康(瑞典)有限公司