專利名稱：包含具有目的顆粒大小的活性藥物試劑的團(tuán)聚體制劑的制作方法
包含具有目的顆粒大小的活性藥物試劑的團(tuán)聚體制劑發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案涉及干粉吸入器(inhaler )，和更具體地，涉及產(chǎn)生預(yù)期的細(xì)顆 ^MK^^mCfine particle fraction)白勺(agglomerate)。背景
使用干粉吸入器(DPI)、定量吸入器和噴霧器可實(shí)現(xiàn)藥物至肺的遞送。大多數(shù)DPI是被動式的，即它們是“呼吸驅(qū)動的”裝置，其中患者在吸入時(shí)提供使粉末呈霧狀散開的能量。 為了使藥物沉淀在呼吸道中，DPI遞送微米級的藥物顆粒，其具有約1-5 μ 的氣體動力學(xué)直徑。此大小的顆粒具有大表面積和顆粒間的大量接觸點(diǎn)。在這樣的系統(tǒng)中主要的顆粒間相互作用是范德華和Columbic相互作用。已證明DPI制劑是有待商榷的，因?yàn)槲⒘；姆勰┮子诰奂碗y以流動，二者導(dǎo)致低霧化效率和藥物難以遞送。普通類型的DPI包括具有在小包(packet)或膠囊(capsule)中的微?；w粒的吸入器，基于載體制劑的DPI或基于團(tuán)聚體制劑的DPI。在基于載體的系統(tǒng)中，微?；幬锱c通常在60至90微米之間的粗糙的賦形劑混合。α -乳糖一水化物是使用最廣泛的載體，盡管也研究了替代載體，例如山梨醇、木糖醇和甘露醇。在基于載體的系統(tǒng)中，微?；乃幬镎掣皆诖筝d體顆粒上。當(dāng)顆粒被在吸入過程中的氣流帶走時(shí)，藥物從載體表面分離并被吸入，而大載體顆粒落在口咽部并被清除。另一種制劑方法是基于團(tuán)聚體的系統(tǒng)。在此技術(shù)中，可使用賦形劑使微?；乃幬锍蓤F(tuán)，如在 PULMICORT TURB0HALER 干粉吸入器(AstraZenecEi, Wilmington, DE)中使用的?？蛇x地，微?；乃幬锟膳c微粒化的賦形劑組合，如在ASMANEX TWISTHALER 干粉吸入器(Schering-Plough, Kenilworth, NJ)中使用的，并如US6503537中(以其整體引入本文)描述的配制成團(tuán)聚體。在患者吸入的過程中，團(tuán)聚體和吸入器壁之間的湍流和碰撞使這些團(tuán)聚體破碎成細(xì)小的藥物和賦形劑顆粒?；谳d體的制劑和基于團(tuán)聚體的制劑的主要差別是，對基于團(tuán)聚體的制劑來說， 微粒化的藥物和微?；馁x形劑可被吸入肺深處，而在基于載體的系統(tǒng)中，大載體顆粒不能到達(dá)肺，因?yàn)樗鼈兺ǔ？ㄔ诤韲岛头沃暗钠渌眢w區(qū)域。因此，基于團(tuán)聚體的系統(tǒng)具有獨(dú)特的挑戰(zhàn)，因?yàn)榇蟛糠謥碜詧F(tuán)聚體的粉末被吸入肺。通常，希望吸入最少量的粉末至肺中。因此，希望通過增加制劑可到達(dá)肺的靶區(qū)域的期望的細(xì)顆粒(細(xì)顆粒組分含量，fine particle fraction或FPF)提高基于團(tuán)聚體的制劑的效率，以治療多種呼吸疾病，例如哮喘和C0PD，并減少需要從DPI吸入的粉末總量。發(fā)明概述
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了能夠控制和增加基于團(tuán)聚體的DPI系統(tǒng)的細(xì)顆粒組分含量的團(tuán)聚體制劑和方法。具體地發(fā)現(xiàn)，隨著APA顆粒大小的減少，增加了在基于團(tuán)聚體的DPI的遞送劑量上具有更高細(xì)顆粒組分含量的更高效的團(tuán)聚體制劑。更具體地，利用使用包含較小顆粒大小的原料藥(drug substance)制備的團(tuán)聚體，令人驚訝地得到了更高的細(xì)顆粒組分含量。這些結(jié)果與文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)的基于載體的DPI制劑的結(jié)果(Taki M.，Marriott,Zeng Χ. , Martin G. , An investigation into the influence of particle size, drug-drug and drug-excipient interactions on the aerodynamic deposition of drugs aerosolized from single and combination dry powder inhalers, Respiratory Drug Delivery, 2008, 589-592)趨勢相反。例如，在基于載體的系統(tǒng)中，已報(bào)導(dǎo)，較小的 APA顆粒導(dǎo)致APA和載體顆粒之間相互作用力的凈增加。認(rèn)為較小的APA顆粒大小使較小的單個(gè)APA顆粒在藥物遞送時(shí)更難從載體顆粒上脫離，導(dǎo)致吸入的APA顆粒選擇性地具有較大的顆粒大小或是較小顆粒的APA塊，和因此導(dǎo)致較低的細(xì)顆粒組分含量。因此，先驗(yàn)地， 本領(lǐng)域技術(shù)人員不會嘗試減少用于制備基于團(tuán)聚體的制劑的原料藥的顆粒大小，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，這樣的顆粒在DPI的驅(qū)使下將產(chǎn)生較大的顆粒/塊，和不理想地，具有較低的FPF。本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在團(tuán)聚體中使用較小顆粒的APA在DPI的驅(qū)使下被排放時(shí)，實(shí)際上產(chǎn)生了具有較高FPF的顆粒。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑的團(tuán)聚體；其中至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。另外，團(tuán)聚體可具有至少約50%的具有小于約IMffl的顆粒大小的至少一種活性藥物試劑。優(yōu)選的賦形劑是粘合劑并可為無水乳糖NF。團(tuán)聚體可具有至少約9 mN，至少約10 mN，至少約13 mN或至少約15 mN的硬度。從干粉吸入器排放的活性藥物試劑劑量可具有大于約30%、約50%、 約60%、約70%、約75%或約80%的細(xì)顆粒組分含量?？捎玫闹辽僖环N活性藥物試劑包括但不限于，抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、長效β激動劑、短效β激動劑、磷酸二酯酶4抑制劑和其兩種或多種的組合。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案提供了包含至少一種活性藥物試劑和乳糖的團(tuán)聚體；其中至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。本發(fā)明的其他實(shí)施方案包括包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑的團(tuán)聚體；其中至少一種活性藥物試劑中的一種具有至少約90%的具有小于約2Mm的顆粒大小的顆粒，和其中第二種活性藥物試劑具有約90%的具有不小于約2Mm的顆粒大小的顆粒。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案提供了包含至少一種活性藥物試劑和乳糖的團(tuán)聚體；其中至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小，和其中團(tuán)聚體具有至少9mN的硬度。本發(fā)明的另外的實(shí)施方案包括包含干粉吸入器裝置和至少一種團(tuán)聚體的藥物產(chǎn)品，所述團(tuán)聚體包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑；其中至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。至少一種活性藥物試劑中的一種具有小于 2Mm的Dv90和至少一種活性藥物試劑中的第二種具有大于2Mm的Dv90。團(tuán)聚體的硬度為至少約9 mN，至少約10 mN，至少約13 mN或至少約15 mN。附圖簡述


圖1.具有不同APA顆粒大小的3個(gè)團(tuán)聚體批次的光學(xué)顯微鏡圖；(A)批次1 (ΑΡΑ Dv50= 0.92 Mm), (B)批次 2 (ΑΡΑ Dv50= 1. 19 Mm),和(C)批次 3 (ΑΡΑ Dv50= 2. 30 Mm)。圖2.具有不同APA顆粒大小的3個(gè)團(tuán)聚體批次的分散的團(tuán)聚體顯微鏡圖；(A) 批次 1 (ΑΡΑ Dv50= 0. 92 Mm), (B)批次 2 (ΑΡΑ Dv50= 1. 19 Mm),禾口(C)批次 3 (ΑΡΑ Dv50= 2. 30 Mm)。圖3.批次 1 的團(tuán)聚體的 SEM 圖(ΑΡΑ Dv50= 0. 92 Mm)。圖4.批次 2 的團(tuán)聚體的 SEM 圖(ΑΡΑ Dv50= 1. 19 Mm)。
圖5.批次 3 的團(tuán)聚體的 SEM 圖(ΑΡΑ Dv50= 2. 30 Mm)。圖6.隨APA顆粒大小而變化的排放劑量(n=10)。圖7.隨API顆粒大小而變化的從ACI得到的細(xì)顆粒組分含量，通過Sympatec測量。圖8. —般的基于團(tuán)聚體的制劑的SEM。發(fā)明詳述
本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)了能夠控制和增加基于團(tuán)聚體的DPI系統(tǒng)的細(xì)顆粒組分含量的團(tuán)聚體制劑和方法。本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，隨著APA顆粒大小的減少，基于團(tuán)聚體的DPI的遞送劑量的細(xì)顆粒組分含量增加。利用使用大小較小的原料藥制備的團(tuán)聚體得到更高的細(xì)顆粒組分含量。這些APA顆粒大小的結(jié)果與文獻(xiàn)中已報(bào)導(dǎo)的基于載體的DPI $^0 ^ (Taki Μ. ， Marriott, Zeng X. ， Martin G. ， An investigation into the influence of particle size, drug-drug and drug-excipient interactions on the aerodynamic deposition of drugs aerosolized from single and combination dry powder inhalers, Respiratory Drug Delivery, 2008, 589-592)胃胃才目β。)(寸 — 載體的系統(tǒng)，已報(bào)導(dǎo)，較小的APA顆粒導(dǎo)致APA和載體顆粒之間相互作用力的凈增加。認(rèn)為較小顆粒大小的APA顆粒使APA顆粒在藥物遞送過程中更難從載體顆粒上脫離，導(dǎo)致吸入的顆粒結(jié)塊，和因此導(dǎo)致較大的顆粒大小和較低的細(xì)顆粒組分含量。因此，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)， 本領(lǐng)域技術(shù)人員不會嘗試減少用于制備基于團(tuán)聚體的顆粒的原料藥的顆粒大小，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，這樣的顆粒在DPI的驅(qū)使下將產(chǎn)生較大的顆粒，和不理想地，具有較低的 FPF0本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在團(tuán)聚體中使用具有較小顆粒的APA在DPI的驅(qū)使下實(shí)際上產(chǎn)生了具有較高FPF的顆粒。認(rèn)為此現(xiàn)象可能是由于若干作用因素(例如，顆粒形狀、顆粒的表面能、硬度和團(tuán)聚體的多孔性)。在本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中，壓痕數(shù)據(jù)顯示，由具有小顆粒大小的APA形成的團(tuán)聚體產(chǎn)生強(qiáng)度較大的團(tuán)聚體。本來以為較硬的團(tuán)聚體將導(dǎo)致較低的細(xì)顆粒組分含量，然而，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)具有較小顆粒大小APA的較硬的團(tuán)聚體產(chǎn)生較高的細(xì)顆粒組分含量。 Dv表示體積直徑。DvX是這樣的體積直徑，X%的對數(shù)正態(tài)累積大小分布低于此直徑。Dv90是這樣的體積直徑，90%的對數(shù)正態(tài)累積大小分布低于此直徑。Dv50是這樣的體積直徑，50%的對數(shù)正態(tài)累積大小分布低于此直徑。DvlO是這樣的體積直徑，10%的對數(shù)正態(tài)累積大小分布低于此直徑。因此，Dv90被定義為表示至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于特定顆粒大小的顆粒大小。因此，Dv50被定義為表示至少約50%的至少一種活性藥物試劑具有小于特定顆粒大小的顆粒大小。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了可用于DPI的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體包括至少一種賦形劑和至少一種活性藥物試劑，所述活性藥物試劑具有小于約5微米(Mm)，小于約4微米，小于約3微米(Mm)，小于約2. 5微米(Mm)，小于約2微米(Mm)，小于約1. 8微米(Mm)，小于約1.7微米(Mm)，小于約1.5微米(Mm)，小于約1.3微米(Mm)或小于約1微米(Mm)的 Dv90o本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了可用于DPI的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體包括至少一種賦形劑和至少一種活性藥物試劑，所述活性藥物試劑具有小于約2微米(Mm)，1. 8微米
5(Mm)，小于約1.7微米(Mm)，小于約1. 5微米(Mm)，小于約1. 3微米(Mm)，小于約1. 2微米 (Mm)，小于約1. 1微米(Mm)，小于約1. 0微米(Mm)或小于約0. 75微米(Mm)的Dv50?；趫F(tuán)聚體顆粒的DPI的另一個(gè)要求是團(tuán)聚體制劑必須足夠硬從而在DPI驅(qū)使以前不過早分離。團(tuán)聚體制劑必須足夠硬從而當(dāng)其在DPI的儲存室中閑置以及在制造全過程中在產(chǎn)品運(yùn)輸和操作期間抵御外力。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員傾向于認(rèn)為使用較小顆粒制備的團(tuán)聚體強(qiáng)度會更大，由于小顆粒相關(guān)的較強(qiáng)的力，和因此更難破碎成細(xì)顆粒。 這進(jìn)而期望減少制劑的細(xì)顆粒組分含量。這已在基于載體的系統(tǒng)的文獻(xiàn)中證實(shí)(Taki M., Marriott, Zeng X. , Martin G. , An investigation into the influence of particle size, drug-drug and drug-excipient interactions on the aerodynamic deposition of drugs aerosolized from single and combination dry powder inhalers, Respiratory Drug Delivery, 2008, 589-592)。令人驚訝地，據(jù)顯示，當(dāng)使用較小的 APA 顆粒大小配制時(shí)，如本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案中要求保護(hù)的團(tuán)聚體制劑具有更高的細(xì)顆粒組分含量。本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案包括至少一種ΑΡΑ。一些實(shí)施方案可能具有2種或3種 ΑΡΑ。通過改變用于產(chǎn)生團(tuán)聚體的多種APA的顆粒大小，可定制得到的從DPI排放的FPF劑量以適應(yīng)具體需要。例如，可能希望得到具有30或40% FPF的APA的團(tuán)聚體制劑，然而可能希望在同一團(tuán)聚體制劑中得到具有60或70% FPF的第二種ΑΡΑ。通過改變初始APA的顆粒大小，現(xiàn)在有可能得到這種類型的團(tuán)聚體制劑。在一種團(tuán)聚體中也可包含具有不同顆粒大小的第三和第四種ΑΡΑ。另外，可改變在一種團(tuán)聚體中包含賦形劑的顆粒大小以定制希望得到的從DPI排放的FPF。這樣的團(tuán)聚體制劑可用于干粉吸入器系統(tǒng)，例如khering-Plough出售的 TWISTHALER ?？捎玫馁x形劑包括乳糖，例如無水乳糖NF，乳糖一水化物或其組合。若干其他實(shí)施方案提供了包含DPI裝置和團(tuán)聚體的給藥系統(tǒng)；其中當(dāng)驅(qū)動DPI裝置并遞送團(tuán)聚體時(shí)，驅(qū)動劑量包含至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少 75%或至少80%的細(xì)顆粒組分含量。依照本發(fā)明的團(tuán)聚體是小顆粒的結(jié)合團(tuán)。團(tuán)聚體可包含至少一種第一材料和至少一種賦形劑，例如固體粘合劑。依照本發(fā)明的第一材料可為任意材料，只要本發(fā)明可廣泛地用于產(chǎn)生能自由流動的用于任意應(yīng)用(包括藥物、化妝品、食品和調(diào)味品等等)的團(tuán)聚體。理想地，第一材料是對需要某些治療過程的患者施用的活性藥物試劑或藥物?？墒褂脝为?dú)的藥物團(tuán)聚體或具有另一種物質(zhì)的藥物團(tuán)聚體，例如在US6503537中 (將其引入本文)描述的那些團(tuán)聚體?？墒褂萌我馐构腆w粘合劑和藥物活性劑聚集的方法。 可用的聚集方法包括無需過早將固體粘合劑的非晶形含量轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式而可實(shí)現(xiàn)的方法，和不需要使用另外的粘合劑的方法，可依照本發(fā)明實(shí)施上述方法。依照本發(fā)明的團(tuán)聚體是小顆粒的結(jié)合塊。團(tuán)聚體可包含至少一種第一材料和至少一種固體粘合劑。依照本發(fā)明的第一材料可為任意材料，只要實(shí)際上本發(fā)明可廣泛地用于產(chǎn)生能自由流動的用于任意應(yīng)用(包括藥物、化妝品、食品和調(diào)味品等等)的團(tuán)聚體。然而優(yōu)選地，第一材料是對需要某些治療過程的患者施用的活性藥物試劑或藥物。可預(yù)防性地施用活性藥物試劑作為預(yù)防劑或在醫(yī)學(xué)病癥過程中施用活性藥物試劑作為治療或療法。活性藥物試劑或藥物可為能夠以干粉形式被施用至呼吸系統(tǒng)(包括肺) 的材料。例如，可這樣施用依照本發(fā)明的藥物，以使其通過肺被吸收進(jìn)血流中。然而更優(yōu)選地，活性藥物試劑是粉末狀的藥物，其可直接和/或局部地有效治療肺或呼吸系統(tǒng)的某些病癥?？捎玫膱F(tuán)聚體包括大小范圍在約100至約1500 μ m之間的團(tuán)聚體。團(tuán)聚體可具有約300至約1，000 μ m之間的平均大小?？捎玫膱F(tuán)聚體可具有范圍從約0. 2至約0. 4 g/ cm3之間或0. 29至約0. 38 g/cm3之間的容積密度。具有緊密的顆粒大小分布是有用的。在此情況下，顆粒大小指團(tuán)聚體的大小。優(yōu)選地，不超過約10%的團(tuán)聚體與平均或靶團(tuán)聚體大小相比小50%或大50%。例如，對于300 μ m的團(tuán)聚體，不超過約10%的團(tuán)聚體比約150 μ 小或比約450 μπι大。US6503537 (將其引入本文)描述了制備團(tuán)聚體的可用方法。合適的方法包括以約 100 1至約1 :500之間；約100 1至1 :300之間(藥物粘合劑)；約20 1至約1 :20之間的比例或約1 :3至約1 :10相對固體粘合劑的量的比例混合預(yù)選量的一種或多種藥物活性劑和微?；?、包含非晶形含量的干燥固體粘合劑?？捎玫膱F(tuán)聚體可具有范圍從約50 mg至約5，000 mg之間，和最優(yōu)選約200 mg至約 1,500 mg 之間的強(qiáng)度。在可Ukiko Instruments, Inc. Tokyo, Japan 獲得的 kiko TMA/SS 120C熱機(jī)械分析器上測試壓碎強(qiáng)度(crush strength)，使用可從制造商處獲得的程序。應(yīng)當(dāng)注意，以這種方式測量的強(qiáng)度受本文描述的顆粒間結(jié)晶結(jié)合的質(zhì)量和程度影響。 然而，團(tuán)聚體的大小也在測量的壓碎強(qiáng)度中起作用。通常，與較小的顆粒相比，需要更大的力將較大的團(tuán)聚體壓碎。可使用多種藥物活性劑。合適的至少一種活性藥物試劑包括但不限于抗膽堿能齊U、皮質(zhì)類固醇、長效β激動劑、短效β激動劑、磷酸二酯酶IV抑制劑。合適的藥物可用于預(yù)防或治療呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病或阻塞性氣道疾病。這樣的疾病的實(shí)例包括哮喘或慢性阻塞性肺病。合適的抗膽堿能劑包括(R)-3_[2-羥基-2，2_( 二噻吩_2_基)乙酰氧基]-1-1[2-(苯基)乙基]-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、胃長寧、異丙托溴銨、氧托溴銨、硝酸甲基阿托品、硫酸阿托品、異丙托銨、顛茄提取物、東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲東莨菪堿、 甲溴后馬托品、莨菪堿、isopriopramide、奧芬那君、苯扎氯銨、噻托溴銨、GSK202405、上述任一的單獨(dú)的同分異構(gòu)體或上述任一的藥學(xué)上可接受的鹽或水化物，或上述2種或多種的組合。合適的皮質(zhì)類固醇包括糠酸莫米松；二丙酸倍氯米松；布地奈德；氟替卡松；地塞米松；氟尼縮松；去炎松；(22R)-6· α . ,9. α·-二氟-11. β ·，21-二羥基-16. α ·，17. α . -丙基亞甲基二氧基-4-孕烯-3，20- 二酮，替潑尼旦，GSK685698，GSK799943或上述任一的藥學(xué)上可接受的鹽或水化物，或上述2種或多種的組合。合適的長效β激動劑包括carmoterol、indacaterol、TA-2005、沙美特羅、福莫特羅或上述任一的藥學(xué)上可接受的鹽或水化物，或上述2種或多種的組合。合適的短效β激動劑包括沙丁胺醇、硫酸特布他林、雙甲苯喘定甲磺酸鹽、左旋沙丁胺醇、硫酸異丙喘寧、醋酸吡布特羅或上述任一的藥學(xué)上可接受的鹽或水化物，或上述2種或多種的組合。合適的磷酸二酯酶IV抑制劑包括西洛司特、羅氟司特、tetomilast,l-[[5-(l(S)_氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4- P惡唑基]羰基]-4(R)_[(環(huán)丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯或上述任一的藥學(xué)上可接受的鹽或水化物，或上述2種或多種的組合。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，至少一種活性藥物試劑包括皮質(zhì)類固醇，例如糠酸莫米松?？匪崮姿墒强寡装Y的皮質(zhì)類固醇，具有9，21_ 二氯-11(β)，17-二羥基-16 ( α )-甲基孕-1，4- 二烯-3，20- 二酮17- (2糠酸)的化學(xué)名。其幾乎不溶于水；略溶于甲醇、乙醇和異丙醇；可溶于丙酮和氯仿；和易溶于四氫呋喃。其在辛醇和水之間的分配系數(shù)大于5000。莫米松可以多種水化的、結(jié)晶的和對映體形式(例如一水化物)存在。這些化合物中的一些可以藥理學(xué)上可接受的酯、鹽、溶劑化物例如水化物，或這些酯或鹽的溶劑化物(如果有的話)的形式施用。此術(shù)語也意為包含外消旋混合物以及一種或多種光學(xué)異構(gòu)體。依照本發(fā)明的藥物也可為可吸入的蛋白質(zhì)或肽，例如胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素、粒細(xì)胞集落刺激因子等等。如本文使用的“藥物”可指單個(gè)藥理學(xué)活性實(shí)體，或任意兩種或多種的組合，可用的作為劑型的組合的實(shí)例包括皮質(zhì)類固醇和激動劑。依照本發(fā)明可用的優(yōu)選的活性藥物試劑是糠酸莫米松。為了在肺或上和/或下氣道通道中局部有效，希望活性藥物試劑以約10 ym或更小的顆粒被遞送。見Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internal Dosimetry of the Human Respiratory lr^ct,Health Phys.，12，173， 1966。劑型實(shí)際上施用這些治療上有效大小顆粒的游離顆粒的能力是細(xì)顆粒組分含量。細(xì)顆粒組分含量因此是在施用過程中以具有小于某個(gè)閾值的顆粒大小的藥物的游離顆粒被釋放的結(jié)合的藥物顆粒的百分比的量度?？墒褂肅opley Instruments (Nottingham) LTD 制造的多級液體塵埃測定器，使用制造商的方案測量細(xì)顆粒組分含量。依照本發(fā)明，可接受的細(xì)顆粒組分含量是以重量計(jì)至少10%的藥物，其被制造為可獲得具有6. 8 Mm或更小的氣體動力學(xué)顆粒大小的游離顆粒，所述顆粒大小在60升/分鐘的流速下測量。施用的藥物量將隨著若干因素而變化，這些因素包括但不限于年齡、性別、體重、 患者的病癥、藥物、療程、每日劑量數(shù)等等。對糠酸莫米松，每個(gè)劑量(即每次吸入)遞送的藥物量通常范圍從約 10. 0 μ g 至約 10，000 μ g。優(yōu)選 25 μ g,50 μ g,75 μ gUOO μ g,125 μ g>150 μ gU75 μ g,200 μ g、250 μ g、300 μ g、400 μ g 和 / 或 500 μ g 的劑量。依照本發(fā)明的固體粘合劑可為任意物質(zhì)，其以與如上所述的活性藥物試劑的顆粒大小大概一致的顆粒大小提供，或減少至上述顆粒大小。例如，無水糠酸莫米松USP的團(tuán)聚體將優(yōu)選地以具有至少80% ^ 5 μπι和至少95% ^ 10 μπι (通過體積分布測量)的顆粒提供。固體粘合劑，例如無水乳糖，NF將以具有至少60%彡5 μ m，至少90%在10 μ m以下，和至少95% ( 20 μ m的顆粒提供。二者的平均顆粒大小大概相同，并小于10 μπι。合適的固體粘合劑包括多羥基醛、多羥基酮和氨基酸。優(yōu)選的多羥基醛和多羥基酮是水化的和無水糖類，包括但不限于乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、 棉子糖、甘露醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇、其衍生物，等等。特別有用的氨基酸是甘氨酸、丙氨酸、.甘氨酸三甲內(nèi)鹽(betaine)和賴氨酸。百分比以重量標(biāo)準(zhǔn)表示，除非上下文明確另外指示。在此說明書或權(quán)利要求書中提及的任意特定原料藥旨在不僅包含基礎(chǔ)藥物，而且包含藥物的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、水化物和其他形式。當(dāng)提及藥物的特定鹽或其他形式時(shí)，設(shè)想可替換為其他鹽或形式。實(shí)施例材料和方法
在此研究中使用的APA屬于一類PDE-4 (磷酸二酯酶4)抑制劑。使用無水乳糖作為制劑中的賦形劑。使用噴磨機(jī)微?；樘侵两咏? Mm的平均顆粒大小。APA的微?；?br> APA 首先通過經(jīng)過 Quadro 磨機(jī)(Quadro Comil Co. , model 197AS)進(jìn)行 delumping 過程。經(jīng)過Quadro磨機(jī)的材料的一部分用于批量制造(被稱為批次3)，而剩余的材料(批次1 和2)之后使用噴磨微粒機(jī)(Jet Pulverizer Co. , micron master 4英寸)以如表1中概述的不同的加料速度和壓力被微?；?，以產(chǎn)生不同的APA顆粒大小。在微?；螅褂镁哂?HEL0S 和R0D0S 附件的Sympatec顆粒大小分析器(Sympatec GmbH)測定粉末顆粒大小分布。3個(gè)APA批次各自的顆粒大小結(jié)果(DvK1，Dv50, Dv9tl)可見表1。表1. APA批次的微粒化條件和對應(yīng)的顆粒大小數(shù)據(jù)。
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I_I_1_1_t_i_I批量制造
以400 g的批量大小制造3個(gè)批次，每批包含3批微?；疉PA (批次1、2和3)之一和微?；臒o水乳糖。在這些批次中的APA濃度為14.7% Wi在裝備增強(qiáng)條(intensifier bar)的2夸脫V-攪拌器殼中將微?；娜樘呛虯PA混合在一起以對微?；勰?由于粘附、聚集和靜電作用不能自由流動)施加高剪切力。在混合后，使用搖動篩粉器將粉末配制為自由流動的團(tuán)聚體，以產(chǎn)生具有500 Mm平均直徑和約0.35 g/ml (3)容積密度的團(tuán)聚體。 控制工藝參數(shù)例如混合時(shí)間、搖動篩粉器的篩選大小、團(tuán)聚時(shí)間、固化時(shí)間和條件以產(chǎn)生具有預(yù)期物理性質(zhì)的團(tuán)聚體。將這些團(tuán)聚體填充進(jìn)khering-Plough’ s TWISTHALER 裝置。團(tuán)聚體的塊狀(bulk)物理特征
通過光學(xué)顯微鏡、SEM、壓痕和顆粒大小分布評估了塊狀團(tuán)聚體的物理特征。拍攝了完整的團(tuán)聚體和在油性非溶劑中分散的團(tuán)聚體二者的光學(xué)顯微照片，以觀察表面形態(tài)和APA 顆粒性狀。在具有斜射照明的立體顯微鏡下觀察了完整的或未分散的團(tuán)聚體。使用數(shù)碼相機(jī)通過一系列放大(40-100X)捕獲照片。在偏振光顯微鏡下以IOOX的放大倍數(shù)觀察分散的團(tuán)聚體。使用壓痕技術(shù)(CSM Instruments，Needham, ΜΑ)檢測了團(tuán)聚體以定量其硬度。使用2 mm半徑的平頂端沖頭探針切割團(tuán)聚體。使用的加載和卸載速率為25. O mN/分鐘。將團(tuán)聚體置于平表面上并用平探針緩慢壓碎直到觀察到第一“失敗”點(diǎn)(在壓痕曲線中觀察到的第一個(gè)力撓度點(diǎn))。這被用作指示團(tuán)聚體的硬度。使用裝備GRADIS (重力分散)干粉分散器和振動給料器的Sympatec激光衍射顆粒大小分析器測定塊狀團(tuán)聚體的顆粒大小分布。質(zhì)量中值氣體動力學(xué)直徑和排放的劑量一致性對批次1、2和3在吸入器上進(jìn)行了 Andersen級聯(lián)分析。共檢測了 5個(gè)單個(gè)吸入器。 組裝并檢測了由玻璃窄頸、中心DPI吸入器適配器、填充了樣品溶劑(10 ml)的預(yù)分離器、 7個(gè)撞擊器階段(-1至5)和濾器組成的改進(jìn)的Andersen級聯(lián)撞擊器(ACI)裝置，以確保在持續(xù)氣流下60升/分鐘的吸入流速。上面列出的7個(gè)盤的截止直徑依次分別是8. 6,6. 5、 4. 4、3. 3、2. 0、1. 1和0. 54 μ m。在濾器上收集小于0. 54 μ m的顆粒。在ACI中驅(qū)動吸入器2秒。通過HPLC測定在每個(gè)階段上沉淀的APA質(zhì)量。在流動相成分不變的條件下(isocratic condition)使用由40%乙腈和60%含0. 5%三氟乙酸的水組成的流動相以1 ml/分鐘的流速進(jìn)行HPLC。將柱的溫度控制在40° C并通過紫外光在254 nm處通過外標(biāo)測量法檢測。用于此研究的細(xì)顆粒組分含量被定義為在6. 5 μπι的顆粒大小以下的顆粒的百分比。共檢測了 10個(gè)單個(gè)吸入器的排放劑量。在由改造的具有定做的玻璃熔塊的分離用漏斗和玻璃纖維濾器組成的裝置中收集從每個(gè)吸入器排放的劑量。每次測試運(yùn)行收集單個(gè)吸入劑量。以60 L/分鐘(應(yīng)用2秒)的氣流流速通過依照USP程序建議的流量控制的串聯(lián)真空管道得到劑量。通過HPLC測定收集的劑量。結(jié)果
獲得完整的團(tuán)聚體和在油性非溶劑中分散的團(tuán)聚體二者的光學(xué)顯微照片。這些顯微照片顯示制造出完整的團(tuán)聚體，APA批次2具有光滑的表面和近似球形的形狀(圖1Α)。APA批次2中制造的團(tuán)聚體的形狀較不似球形且顯示了具有從團(tuán)聚體表面突出的棒狀A(yù)PA顆粒的區(qū)域(圖1Β)。最后，APA批次3中制造的團(tuán)聚體顯示包含許多從團(tuán)聚體突出的棒狀結(jié)構(gòu)的團(tuán)聚體(圖1C)，并且與其他批次相比似乎被打散。分散的團(tuán)聚體的偏振光顯微照片驗(yàn)證了在批次1中完全微?；腁PA的存在(圖2Α)，而批次2顯示了長度約10-50 μ m的棒狀A(yù)PA 的少量實(shí)例(圖2B)。批次3展示了大量棒狀結(jié)構(gòu)的APA，然而，這些棒的長度為約20-100 μπι(圖2C)。在圖3-5中展示了在不同放大倍數(shù)上的3個(gè)批次的團(tuán)聚體的SEM圖。這些圖片進(jìn)一步證實(shí)了批次1是分散良好的系統(tǒng)，批次2中存在一些針狀A(yù)PA顆粒，而批次3中有若干針狀A(yù)PA顆粒。顯微鏡結(jié)果顯示，最苛刻的APA微粒化條件(批次1)產(chǎn)生了形狀更接近球形和大小似乎更一致的團(tuán)聚體。以隨機(jī)取向組裝的棒狀結(jié)構(gòu)通過限制乳糖和APA可能附著的接觸點(diǎn)的數(shù)目引起附著力的減少，可導(dǎo)致團(tuán)聚體的易碎性增加。表2.隨APA顆粒大小變化的團(tuán)聚體顆粒大小。
權(quán)利要求
1.一種團(tuán)聚體，其包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑；其中至少約90%的所述至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。
2.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中至少約50%的所述至少一種活性藥物試劑具有小于約 IMm的顆粒大小。
3.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述至少一種賦形劑是粘合劑。
4.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述至少一種賦形劑是無水乳糖NF。
5.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體的硬度為至少9mN。
6.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體的硬度為至少13mN。
7.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述活性藥物試劑從干粉吸入器排放的劑量具有大于約 50%的細(xì)顆粒組分含量。
8.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中至少一種活性藥物試劑從干粉吸入器排放的劑量具有大于約70%的細(xì)顆粒組分含量。
9.權(quán)利要求1的團(tuán)聚體，其中所述至少一種活性藥物試劑選自抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、長效β激動劑、短效β激動劑、磷酸二酯酶4抑制劑和其兩種或多種的組合。
10.一種團(tuán)聚體，其包含至少一種活性藥物試劑和乳糖；其中至少約90%的所述至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。
11.一種團(tuán)聚體，其包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑；其中所述至少一種活性藥物試劑中的一種具有至少約90%的具有小于約2Mm的顆粒大小的顆粒，和其中第二種活性藥物試劑具有約90%的具有不小于約2Mm的顆粒大小的顆粒。
12.—種團(tuán)聚體，其包含至少一種活性藥物試劑和乳糖；其中至少約90%的所述至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小，和其中所述團(tuán)聚體具有至少9mN的硬度。
13.一種藥物產(chǎn)品，其包含干粉吸入器裝置和至少一種團(tuán)聚體，所述團(tuán)聚體包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑；其中至少約90%的所述至少一種活性藥物試劑具有小于約2Mm的顆粒大小。
14.權(quán)利要求13的藥物產(chǎn)品，其中所述至少一種活性藥物試劑中的一種具有小于2Mm 的Dv90和至少一種活性藥物試劑中的第二種具有大于2Mm的Dv90。
15.權(quán)利要求13的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體的硬度為至少9mN。
16.權(quán)利要求13的團(tuán)聚體，其中所述團(tuán)聚體的硬度為至少13mN。
全文摘要
本發(fā)明的多個(gè)實(shí)施方案提供了包含至少一種活性藥物試劑和至少一種賦形劑的團(tuán)聚體；其中至少約90%的至少一種活性藥物試劑具有小于約2μm的顆粒大小。
文檔編號A61K9/72GK102458380SQ201080027923
公開日2012年5月16日 申請日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者L. 維利 J., 潘迪 P., P. 查馬蒂 S. 申請人:先靈公司