專利名稱：靜脈注射布洛芬的施用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
提供了通過靜脈內(nèi)施用含有有效量的2-(4-異丁基苯基)丙酸的藥物組合物治療疼痛和/或減少術(shù)后對(duì)麻醉止痛劑的需要的方法。
背景技術(shù)：
2-(4-異丁基苯基)丙酸(其國(guó)際非專有名稱為布洛芬)是熟知的分子量為 206. 28并具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗炎藥(默克索引第12版，Π4925，第839頁(yè))。布洛芬最初在20世紀(jì)60年代授予專利權(quán)，現(xiàn)在通用銷售，還使用商品名稱Motrin 、Advil ,知Nuprin ,用于治療疼痛、炎癥和發(fā)燒。美國(guó)食品與藥品管理局近期批準(zhǔn)了靜脈施用的使用商品名稱Caldolor 銷售的布洛芬的新制劑。布洛芬作為兩種對(duì)映體的外消旋混合物((RS)-布洛芬)((R)-布洛芬和(S)-布洛芬)是容易獲得的。即使( 對(duì)映體是生物活性形式，因?yàn)?R)對(duì)映體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性( 形式，大多數(shù)制劑含有外消旋混合物。為簡(jiǎn)單起見，在下文中術(shù)語(yǔ)“布洛芬”用于表示(R)對(duì)映體、( 對(duì)映體或外消旋體的任何一個(gè)?，F(xiàn)在布洛芬被批準(zhǔn)最小量用作口服治療以減輕來(lái)自關(guān)節(jié)炎、外科手術(shù)、曬傷、月經(jīng)和發(fā)燒的疼痛。像阿司匹林和NSAID家族中其它藥物一樣，認(rèn)為布洛芬通過抑制前列腺素形成來(lái)減少炎癥應(yīng)答。一些研究已證明口服或直腸布洛芬在降低發(fā)燒和與其相關(guān)的主觀癥狀中的成功。布洛芬作為調(diào)查研究的靜脈制品也是可獲得的且已進(jìn)入具有發(fā)燒和嚴(yán)重?cái)⊙Y的患者的2期和3期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究。在這些研究中，在具有敗血癥的患者中靜脈注射的布洛芬降低了發(fā)燒和脈搏率并減輕了乳酸酸中毒。這些研究也證明靜脈施用布洛芬是安全的，如通過腎功能、胃腸出血、輸液需求和其它嚴(yán)重不良事件(SAE)的詳細(xì)的評(píng)價(jià)所確定的。另外的臨床研究已評(píng)價(jià)了給予健康成年志愿者的靜脈注射布洛芬制劑的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。雖然布洛芬具有許多超過其它止痛劑諸如阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的優(yōu)點(diǎn)，但是其極難溶于水。因此，布洛芬的一些劑型(特別是注射液)難于開發(fā)。一些美國(guó)專利已解決了這個(gè)問題。例如，美國(guó)專利第4，309，421號(hào)公開描述了適合于胃腸外施用的布洛芬和磷脂的水溶性復(fù)合物。美國(guó)專利第4，859，704號(hào)和第4，861，797號(hào)公開描述了用于制備液態(tài)布洛芬制劑的布洛芬堿金屬鹽的合成。其它美國(guó)專利公開通過用堿性氨基酸制備作為活性藥物成分的布洛芬鹽且然后將該鹽溶解以產(chǎn)生液態(tài)劑型來(lái)解決該問題。
例如，美國(guó)專利第5，200，558號(hào)公開描述了在多種劑型中(包括作為可注射溶液)作為L(zhǎng)和D氨基酸(包括精氨酸)的鹽的S(+)布洛芬的增強(qiáng)的止痛效果。美國(guó)專利第4，279，926號(hào)公開描述了用于減輕疼痛和治療炎癥病癥的丙酸的堿性氨基酸鹽的用途。 類似地，美國(guó)專利第5，463，117號(hào)公開描述了布洛芬與堿性氨基酸的鹽的制備。最后，美國(guó)專利第6，005，005號(hào)公開描述了含有布洛芬和精氨酸的口服使用的液態(tài)組合物。此外，美國(guó)專利第6，727，286B2號(hào)描述了含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物(其中精氨酸與布洛芬的摩爾比率小于1 1)以及其制備方法以及其他。該專利還提供了治療選自以下病癥的方法疼痛、炎癥、發(fā)燒和/或通過布洛芬緩解的其它病癥，所述方法包括施用含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比率小于1 1。美國(guó)專利第6，727，286B2號(hào)的全部?jī)?nèi)容在此通過引用并入。美國(guó)食品與藥品管理局近期批準(zhǔn)了 Cumberland Pharmaceutical，Inc的使用商品名稱Caldolor 銷售的靜脈施用的布洛芬的新制劑。Caldolor 含有活性成分布洛芬。如Caldolor 的標(biāo)簽上所描述的，“在注射用水中每ImL溶液含有IOOmg布洛芬，USP0 產(chǎn)品還以0.92 1的精氨酸布洛芬的摩爾比率含有78mg/mL精氨酸。溶液pH為約 7. 4?！盋aldolor 是無(wú)菌的且意圖僅靜脈施用。Caldolor 具有抗炎、止痛和退熱活性。就這點(diǎn)而言，表明Caldolor 用于成人中輕微至中等的疼痛的治療和作為阿片樣止痛劑的輔助劑用于中等至嚴(yán)重的疼痛的治療。根據(jù)治療疼痛的需要每6小時(shí)靜脈施用400rng至SOOmg的Caldolor 。還表明Caldolor 在成人中降低發(fā)燒。根據(jù)治療發(fā)燒的需要，400mg的Caldolor 靜脈施用，隨后每4至6小時(shí) 400mg 或每 4 小時(shí) 100-200mgo醫(yī)生在疼痛和發(fā)燒控制方面有選擇，但每一個(gè)似乎都有缺點(diǎn)。在疼痛和發(fā)燒的治療中非常期望提供改善患者護(hù)理的新進(jìn)展?，F(xiàn)有的出版物報(bào)道通過以如下方式組合阿片樣物質(zhì)與NSAID或止痛劑諸如乙酰水楊酸或乙酰氨基酚可提高止痛劑效價(jià)同時(shí)降低不良作用獲得使得NSAID和止痛劑的總劑量減少的協(xié)同的止痛作用。例如，1986年2月11日授予Baker等人的美國(guó)專利第 4，569，937號(hào)描述了羥考酮與布洛芬以從1 6至約1 400的羥考酮/布洛芬的比率的組合。1987年9月1日授予Voss等人的美國(guó)專利第4，690，927號(hào)描述了 NASID雙氯芬酸和可待因以約1 1至約3 1的重量比率的雙氯芬酸與可待因的組合1993年3月2日授予Riess等人的美國(guó)專利第5，190，947號(hào)描述了雙氯芬酸_可待因鹽([2_[(2，6_ 二氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)。1989年7月4日授予Elger等人的美國(guó)專利第4，844，907 號(hào)描述了以單獨(dú)層組合麻醉止痛藥相和NASID相的多相片劑。1986年5月6日授予Arnold 等人的美國(guó)專利第4，587，252號(hào)描述了使用氫可酮和布洛芬的組合治療疼痛的過程。發(fā)明目的和發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種治療人類患者疼痛和/或發(fā)燒的方法，該方法使得患者變得比使用本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的其它已知的劑通常更快地能走動(dòng)。本發(fā)明的另一目的是提供具有極好安全性的疼痛和/或發(fā)燒的治療。本發(fā)明的另一目的是提供一種以降低阿片樣物質(zhì)副作用的方式治療正在用阿片樣止痛劑治療的人類患者的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種節(jié)約阿片樣物質(zhì)的治療正在用阿片樣止痛劑治療的人類患者的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種通過施用靜脈注射劑量的布洛芬治療經(jīng)歷輕微至嚴(yán)重疼痛和發(fā)燒的患者的方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種治療經(jīng)歷輕微至嚴(yán)重疼痛的患者的方法，該方法導(dǎo)致疼痛強(qiáng)度降低，例如，如通過視覺模擬評(píng)分測(cè)量的。根據(jù)以上目的及其它，本發(fā)明部分涉及在手術(shù)之前、手術(shù)期間或手術(shù)之后對(duì)人類患者施用靜脈注射布洛芬。本發(fā)明還涉及在經(jīng)歷外科手術(shù)過程的人類患者中降低疼痛方法，包括外科手術(shù)前以顯著降低患者術(shù)后疼痛的有效量對(duì)患者靜脈內(nèi)施用布洛芬。在一些實(shí)例中，以這種方式施用布洛芬可降低疼痛而無(wú)需阿片樣止痛劑的施用和/或推遲患者需要嗎啡的時(shí)間。本發(fā)明還部分涉及對(duì)正在用阿片樣止痛劑治療疼痛的患者的靜脈注射布洛芬的施用，并因此提供了阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用，使對(duì)患者的阿片樣物質(zhì)的劑量能夠降低。在這樣的情況下靜脈注射布洛芬的施用進(jìn)一步提供了與阿片樣止痛劑的施用相關(guān)的副作用的降低。此外，與單獨(dú)接受阿片樣止痛劑的患者相比，已發(fā)現(xiàn)靜脈注射布洛芬的施用降低了同時(shí)施用阿片樣止痛劑的患者的疼痛評(píng)分(例如，VAS評(píng)分)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明部分涉及治療人類患者的與外科手術(shù)過程相關(guān)的疼痛的方法，包括在外科手術(shù)前施用有效劑量的靜脈注射布洛芬。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案需要在外科手術(shù)開始前對(duì)患者施用有效劑量的靜脈注射布洛芬，此后對(duì)患者進(jìn)行外科手術(shù)，且此后對(duì)患者施用有效劑量的阿片樣止痛劑，以致患者經(jīng)歷與外科手術(shù)相關(guān)的疼痛的減輕，阿片樣止痛劑的劑量低于不施用靜脈注射布洛芬時(shí)提供相同水平疼痛減輕所需的阿片樣止痛劑的劑量。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，與不施用靜脈注射布洛芬相比，在外科手術(shù)環(huán)境中靜脈注射布洛芬的施用使得患者術(shù)后在更早的時(shí)間點(diǎn)變得能走動(dòng)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述方法包括在外科手術(shù)開始前在起始麻醉時(shí)對(duì)患者靜脈注射施用有效劑量的布洛芬。本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案涉及在外科手術(shù)開始前通過在麻醉的起始時(shí)開始施用每6小時(shí)施用的約SOOmg靜脈注射布洛芬來(lái)治療人類患者中疼痛的方法。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述患者經(jīng)受矯形外科手術(shù)。在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及降低人類患者中外科手術(shù)疼痛的方法，包括在外科手術(shù)開始前向患者施用有效劑量(例如，約800mg)的靜脈注射布洛芬，此后對(duì)患者進(jìn)行外科手術(shù)，且此后對(duì)患者施用有效劑量的阿片樣止痛劑，以致患者經(jīng)歷與外科手術(shù)相關(guān)的疼痛的減輕。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括術(shù)后每六小時(shí)向患者靜脈注射施用SOOmg劑量的布洛芬。優(yōu)選地，繼續(xù)靜脈注射布洛芬和阿片樣物質(zhì)治療，直到患者不再經(jīng)受術(shù)后疼痛。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，接受如本文所描述的SOOmg靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷顯著的疼痛降低，例如，通過術(shù)后期間(外科手術(shù)過程完成后6- 小時(shí))運(yùn)動(dòng)時(shí) VAS-AUC所測(cè)量的。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，與不施用靜脈注射布洛芬時(shí)提供相同水平的疼痛減輕通常所需的阿片樣物質(zhì)的劑量相比，接受如本文所描述的布洛芬的劑量的人類患者需要施用較少的阿片樣止痛劑(例如，嗎啡)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，接受如本文所描述的布洛芬的劑量的人類患者經(jīng)歷顯著的疼痛降低，通過術(shù)后期間(外科手術(shù)過程完成后618小時(shí))休息時(shí)VAS曲線下面積和 VRS所測(cè)量的。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，與通常沒有受益于靜脈內(nèi)施用布洛芬的經(jīng)受相同過程的患者相比，人類患者通過靜脈內(nèi)施用布洛芬而經(jīng)歷較少疼痛。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，接受布洛芬的靜脈注射劑量的人類患者使用顯著更少的阿片樣止痛劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，接受靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷約30%的平均嗎啡消耗量降低。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療在人類患者中與矯形外科手術(shù)相關(guān)的疼痛的安全的且有效的方法，包括術(shù)前向患者靜脈內(nèi)施用SOOmg劑量的布洛芬。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括術(shù)后向患者每六小時(shí)靜脈內(nèi)施用SOOmg劑量的布洛芬。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，術(shù)后向人類患者施用一種或多種阿片樣止痛劑，優(yōu)選地，(阿片樣止痛劑的)量少于在人類患者中控制疼痛通常所需的量(由于靜脈注射布洛芬的共施用)。本發(fā)明還涉及降低向經(jīng)受矯形外科手術(shù)過程的人類患者施用的阿片樣止痛劑的量的安全的且有效的方法，包括術(shù)前向患者靜脈內(nèi)施用SOOmg劑量的布洛芬。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括術(shù)后向患者每六小時(shí)靜脈內(nèi)施用SOOmg劑量的布洛芬。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，術(shù)后向人類患者施用一種或多種阿片樣止痛劑，優(yōu)選地，(阿片樣止痛劑的)量少于在人類患者中控制疼痛通常所需的量(由于靜脈注射布洛芬的共施用)。本發(fā)明還涉及改善經(jīng)受矯形外科手術(shù)過程的人類患者術(shù)后能走動(dòng)的時(shí)間的方法， 包括術(shù)前以有效改善能走動(dòng)的時(shí)間的量向患者靜脈內(nèi)施用布洛芬。在優(yōu)選的實(shí)施方案中， 靜脈內(nèi)施用的布洛芬的劑量是從約400mg至約800mg。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括術(shù)后向患者每六小時(shí)靜脈內(nèi)施用所述劑量的布洛芬。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，術(shù)后向人類患者施用一種或多種阿片樣止痛劑，優(yōu)選地，(阿片樣止痛劑的)量少于在人類患者中控制疼痛通常所需的量(由于靜脈注射布洛芬的共施用)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案中，在M小時(shí)期間在接受SOOmg布洛芬的患者中阿片樣止痛劑(例如，嗎啡)的使用減少。在一些實(shí)施方案中，與安慰劑相比在接受SOOmg布洛芬的患者中存在至少25%的中位值嗎啡消耗量的減少。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，患者中存在至少30%的中位值阿片樣物質(zhì)消耗量的減少，且在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，患者中存在至少40%的中位值阿片樣物質(zhì)消耗量的減少。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，接受400mg和SOOmg靜脈注射布洛芬的患者經(jīng)歷顯著的疼痛降低，通過外科手術(shù)后前M小時(shí)、6小時(shí)到M小時(shí)和12小時(shí)到M小時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)和休息時(shí) VAS曲線下面積所測(cè)量的，并且經(jīng)歷疼痛降低，通過前M小時(shí)、6小時(shí)到M小時(shí)和12小時(shí)到M小時(shí)休息時(shí)VAS曲線下面積所測(cè)量的。因此，本發(fā)明還涉及降低經(jīng)受矯形外科手術(shù)過程的施用阿片樣止痛劑的人類患者中疼痛方法，包括術(shù)前向患者靜脈內(nèi)施用有效地顯著降低患者術(shù)后疼痛的量的布洛芬，通過前M小時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)和休息時(shí)VAS曲線下面積所測(cè)量的。發(fā)明詳述對(duì)于減輕嚴(yán)重疼痛NSAID對(duì)阿片樣止痛劑是有效的輔助劑，導(dǎo)致疼痛減輕和阿片樣物質(zhì)劑量節(jié)約。當(dāng)預(yù)期是輕微至中等的疼痛時(shí)，術(shù)后NSAID單獨(dú)可提供有效的止痛。還有證據(jù)，通過避免或減少阿片樣物質(zhì)的使用，NSAID可降低與阿片樣物質(zhì)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，向患者施用靜脈注射的布洛芬以便治療術(shù)后疼痛， 如通過術(shù)后對(duì)麻醉止痛劑嗎啡的需求降低所測(cè)量的?？墒┯渺o脈注射的布洛芬劑量的患者包括被安排可選擇的單位點(diǎn)外科手術(shù)而預(yù)期需要術(shù)后靜脈注射嗎啡止痛劑且預(yù)期使用> M小時(shí)足夠的IV施用的那些。外科手術(shù)類型的實(shí)例包括矯形外科手術(shù)(膝部、髖部或肩部關(guān)節(jié)替換或重建)、婦科包括子宮切除術(shù)、較大的腹部外科手術(shù)包括膽囊、腸或小腹普查手術(shù)(雙位點(diǎn)骨移植矯形過程有資格列入)。靜脈注射的布洛芬的劑量可從約400mg至約 800mg，在一些實(shí)施方案中每6小時(shí)在30分鐘時(shí)間間隔期間發(fā)生劑量給藥。靜脈注射的布洛芬的術(shù)后劑量可施用至8劑量或可以每6小時(shí)或根據(jù)需要的基礎(chǔ)進(jìn)一步繼續(xù)。本文所描述的一些方法包括對(duì)術(shù)后患者施用含有布洛芬的靜脈注射的藥物組合物。布洛芬的靜脈注射的藥物組合物包括通過任意靜脈注射的方法適合對(duì)患者施用的任意劑型，包括丸劑。在一些實(shí)施方案中輸注速率使劑量在約30分鐘的時(shí)間內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中輸注速率使劑量在小于30分鐘的時(shí)間內(nèi)施用。在一些實(shí)施方案中輸注速率使劑量在大于30分鐘的時(shí)間內(nèi)施用。在本文所描述的治療方法的可選的實(shí)施方案中通過注射方法對(duì)患者施用包含布洛芬的藥物制劑。在這樣的實(shí)施方案中布洛芬的藥物制劑是適合通過注射方法向患者施用的制劑。除了靜脈注射外，合適的注射方法包括動(dòng)脈內(nèi)輸注、肌內(nèi)注射、經(jīng)皮注射和皮下注射。用于靜脈注射施用的合適載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBQ和含有增溶劑諸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。制劑可包括水載體。水載體包括(作為實(shí)例并不是限制)氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無(wú)菌水注射液、葡萄糖和乳酸鹽林格氏注射液。非水胃腸外載體包括(作為實(shí)例并不是限制)植物來(lái)源的非揮發(fā)性油、棉花子油、玉米油、麻油和花生油。 抑菌濃度或制霉?jié)舛鹊目刮⑸飫┍仨毤尤氲桨b在多劑容器中的胃腸外制劑中，抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞制劑、芐醇、氯丁醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括(作為實(shí)例并不是限制)氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(TWEEN 80)。金屬離子的掩蔽劑或螯合劑包括DETA。藥物載體還包括(作為實(shí)例并不是限制)用于水溶性載體的乙醇、聚乙二醇和丙二醇和用于PH調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、 鹽酸、檸檬酸或乳酸。通常治療有效劑量被配制為含有至少約0. 1% w/w至約90% w/w或更多，諸如大于w/w的布洛芬的濃度。如本文所用的“劑量方案”指用于向患者施用含有布洛芬的靜脈注射藥物制劑的治療方案。在一些實(shí)施方案中劑量方案包括劑量和給藥間隔。在一些實(shí)施方案中劑量方案還包括給藥持續(xù)時(shí)間。如本文所用的“給藥持續(xù)時(shí)間”指施用劑量的一段時(shí)間。例如，如果含有400mg布洛芬的藥物組合物的量在30min的給藥持續(xù)時(shí)間內(nèi)施用且每6小時(shí)開始劑量的施用，則劑量方案是每六小時(shí)在30分鐘期間施用400mg。在一些實(shí)施方案中劑量持續(xù)時(shí)間被簡(jiǎn)單限定為400mg，每六小時(shí)。在本文所描述的一些實(shí)施方案中對(duì)術(shù)后患者的劑量方案被限定為導(dǎo)致減少阿片樣止痛劑的使用和/或減少疼痛的感覺和減少來(lái)自阿片樣止痛劑的使用的副作用的劑量方案。說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分的量、反應(yīng)條件等等的所有數(shù)字被理解為在所有實(shí)例中通過術(shù)語(yǔ)“約”修飾。因此，除非指出相反的，說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中陳述的數(shù)字參數(shù)是近似值，其可根據(jù)通過本發(fā)明所獲得的期望的性質(zhì)而變化。至少，并不試圖限制將等同原則應(yīng)用至權(quán)利要求的范圍，每個(gè)數(shù)字參數(shù)應(yīng)該根據(jù)數(shù)字的有效數(shù)位和通常的約數(shù)方法來(lái)分析。本發(fā)明還涉及治療需要緩解疼痛的術(shù)后患者的方法，所述方法包括以(i)400mg 布洛芬的劑量或(ii)800mg布洛芬的劑量對(duì)患者施用含有布洛芬的靜脈注射的藥物組合物。在此方法一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，布洛芬的劑量產(chǎn)生了下降的對(duì)阿片樣止痛劑的需要、 減少的來(lái)自阿片樣止痛劑的使用的副作用和/或減少的疼痛感覺。一些處方和非處方商標(biāo)的布洛芬被批準(zhǔn)用于治療發(fā)燒、疼痛和其它適應(yīng)癥。推薦的非處方藥，用于治療成人中輕微至中等的疼痛口服布洛芬的單劑量是每4至6小時(shí) 400mg。對(duì)于慢性適應(yīng)癥，諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，可能施用多達(dá)3200mg/天(300mg 每日四次，或400/600/800mg每日三次或每日四次)。本發(fā)明的靜脈注射的布洛芬制劑是第一個(gè)且是唯一的可用來(lái)治療成人中輕微至嚴(yán)重疼痛并降低兒童和成人中的發(fā)燒的布洛芬的靜脈注射制劑?？诜悸宸乙咽褂贸^30 年且具有有效性和安全性的良好記錄。現(xiàn)在靜脈注射制劑在美國(guó)是商業(yè)可獲得的，4-mL和 8-mL瓶(每100mg/mL)在鹽溶液或葡萄糖溶液中稀釋。根據(jù)本發(fā)明合適的靜脈內(nèi)布洛芬治療的實(shí)例包括如下用于疼痛的普通成人劑量給藥每6小時(shí)800mg。用于發(fā)燒的普通成人劑量給藥每4至6小時(shí)400mg。危病患者對(duì)于發(fā)燒治療可能需要更高劑量。此外，即使在危病患者中劑量可調(diào)整達(dá)到800mg，不超過 3200mg總的每天劑量。直觀兒科發(fā)燒劑量10-15mg/kg每4小時(shí)多達(dá)400mg每單劑量，與兒科口服劑量一致。劑量可以例如通過5-至-10-分鐘靜脈注射輸液施用。如本文所描述的，在臨床試驗(yàn)中當(dāng)向人類患者施用時(shí)，靜脈注射布洛芬顯著降低了在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)測(cè)量的術(shù)后疼痛，并具有臨床顯著的阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用。與安慰劑患者相比，在IV布洛芬治療組中顯著更少的患者具有至少一種嗎啡副作用。在住院患者中靜脈注射布洛芬對(duì)降低發(fā)燒也是非常有效的。在臨床研究中未報(bào)道關(guān)于靜脈注射布洛芬的出血或腎毒性。如例如通過附加的實(shí)施例中詳細(xì)描述的臨床研究所證明的，根據(jù)本發(fā)明使用的靜脈注射布洛芬提供了利用靜脈注射的施用途徑對(duì)疼痛和/或發(fā)燒的治療，且對(duì)輕微至嚴(yán)重疼痛的治療和成人和12歲以下年齡的兒童中發(fā)燒的降低是有用的。根據(jù)本發(fā)明的方法使用的靜脈注射布洛芬提供了例如對(duì)腹部的和矯形的外科手術(shù)過程的疼痛控制；即使在危病患者中有效的發(fā)燒降低；當(dāng)用于術(shù)后疼痛時(shí)節(jié)約阿片樣物質(zhì)；提供了阿片樣物質(zhì)副作用的降低；使患者變得更快地能走動(dòng)；且具有極好的安全性。根據(jù)本發(fā)明靜脈注射布洛芬的使用提供了，例如，以下益處疼痛和/或發(fā)燒的迅速緩解以加快從醫(yī)院或類似醫(yī)院的環(huán)境離開；IV布洛芬加速緩解以加快離開醫(yī)院，如通過成人中輕微至嚴(yán)重疼痛和發(fā)燒以及12歲以下年齡的兒童中發(fā)燒的快速降低所證明的；在腹部的和矯形的外科手術(shù)后通過視覺模擬評(píng)分(MS)所測(cè)量的在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛降低； 阿片樣物質(zhì)副作用(惡心、嘔吐、便秘)降低；不引起在臨床試驗(yàn)中觀察到的出血或腎毒性； 并提供了能走動(dòng)的時(shí)間改善，可方便安排能走動(dòng)環(huán)境中另外的過程?？赡苤饕P(guān)注在術(shù)后環(huán)境中疼痛控制和病危護(hù)理中的發(fā)燒。當(dāng)前在IV中沒有什么可用來(lái)控制發(fā)燒。醫(yī)院/走動(dòng)護(hù)理中心想使患者站立并盡早出院，但是一些疼痛控制選擇具有副作用和安全性問題，其可延長(zhǎng)住院期?？刂铺弁词莻€(gè)挑戰(zhàn)。醫(yī)生很清楚JCAHO指導(dǎo)原則并關(guān)注做更多來(lái)控制疼痛。一些試劑的劑量給藥限制使工作甚至更使人畏縮，且阿片樣物質(zhì)副作用使患者感覺不自在。醫(yī)生知曉并相信布洛芬控制疼痛和發(fā)燒。然而，在 Caldolor 引入前，布洛芬僅在口服制劑中可用且其用途限制在醫(yī)院/走動(dòng)護(hù)理環(huán)境中。關(guān)于疼痛的降低，如描述IV布洛芬臨床用途的所附實(shí)施例中詳述的，對(duì)比通過 PCA遞送單獨(dú)嗎啡的患者，用IV布洛芬和嗎啡治療顯著地降低了術(shù)后M小時(shí)在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的疼痛。除了嗎啡節(jié)約作用外，在腹部的和矯形的過程中對(duì)比單獨(dú)的嗎啡PCA，IV布洛芬提供了 20%疼痛降低(P = . 003)(在休息時(shí)視覺模擬評(píng)分的AUC)。除了嗎啡節(jié)約作用外， 在腹部子宮切除患者中對(duì)比單獨(dú)的嗎啡PCA，IV布洛芬提供了 21%疼痛降低(P = .003) (在休息時(shí)視覺模擬評(píng)分的AUC)。術(shù)后的從9至M小時(shí)，通過IV布洛芬對(duì)比單獨(dú)的嗎啡 PCA的患者仍報(bào)道了顯著少的疼痛(P<.027)。同樣，對(duì)比安慰劑，IV布洛芬顯著改善了可走動(dòng)的時(shí)間(P-. 009)。如果IV布洛芬手術(shù)中開始，在休息和運(yùn)動(dòng)時(shí)患者報(bào)道了對(duì)比安慰劑較少的疼痛-術(shù)后M小時(shí)對(duì)比安慰劑(P = . 003)；-術(shù)后48小時(shí)對(duì)比安慰劑(P < . 040)。關(guān)于其節(jié)約阿片樣物質(zhì)的能力，在矯形的和腹部的過程中IV布洛芬的施用提供了顯著的節(jié)約阿片樣物質(zhì)的疼痛減少。IV布洛芬提供了具有較少的阿片樣物質(zhì)副作用的有效的疼痛減輕。對(duì)比通過PCA遞送嗎啡的患者，腹部的和矯形的過程后報(bào)道了阿片樣物質(zhì)使用的顯著減少(P-.00;3)。在腹部的/矯形的過程中在術(shù)后前M小時(shí)內(nèi)報(bào)道了平均嗎啡消耗量26%降低。對(duì)比通過PCA遞送嗎啡的患者，腹部子宮切除后報(bào)道了阿片樣物質(zhì)使用的顯著減少(P < . 001)，在腹部子宮切除過程中在術(shù)后前M小時(shí)內(nèi)中位值嗎啡消耗量 21%降低。關(guān)于根據(jù)本發(fā)明施用的靜脈注射布洛芬用于發(fā)燒，3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果證明了 4 小時(shí)內(nèi)，對(duì)比用安慰劑32%的患者，77%的患者具有顯著的發(fā)燒降低。觀察到的治療效果保持貫穿劑量給藥期間(P = . 0005)。例如所附實(shí)施例中所詳述的在瘧疾患者中快如30分鐘看到快速的發(fā)燒減輕。在48小時(shí)研究期間在危病患者中維持了體溫顯著的降低(P = . 05)。 100% IV布洛芬治療患者在4小時(shí)已降低了發(fā)燒。幾乎4倍于IV布洛芬治療的患者的安慰劑治療的患者在M小時(shí)具有未控制的發(fā)燒。在本發(fā)明的另一方面，危病患者也首先接受對(duì)乙酰氨基酚來(lái)治療發(fā)燒?；趤嗩惙治?，隨后活性IV布洛芬組的患者需要較少的對(duì)乙酰氨基酚且比單用對(duì)乙酰氨基酚的組具有更好的發(fā)燒控制。IV布洛芬給醫(yī)生提供了另一個(gè)選擇以治療不能忍受口服發(fā)燒制劑的 ICU和非ICU患者。關(guān)于安全性，迄今為止在進(jìn)行的所有臨床研究中，IV布洛芬對(duì)關(guān)鍵的代謝參數(shù)和血液學(xué)參數(shù)沒有影響。肌酸肝水平、血球比率或?qū)斠旱囊笈c安慰劑相似。平均血小板計(jì)數(shù)維持在正常范圍中。IV布洛芬治療的直至5天未見術(shù)后胃腸道出血或腎臟并發(fā)癥(包括腹部的和矯形外科手術(shù)過程)。在所有臨床試驗(yàn)中，出血和腎機(jī)能障礙是與安慰劑相當(dāng)?shù)摹ｏ@示IV布洛芬是安全的且在危病住院的患者群體中是很耐受的。IV布洛芬的不良事件譜是與安慰劑相當(dāng)?shù)摹Ｑ芯恳扬@示多模式止痛技術(shù)可加強(qiáng)可走動(dòng)過程后恢復(fù)和患者結(jié)果，改善醫(yī)院處理量。出于本發(fā)明的目的，多模式的指“平衡的”止痛。換句話說(shuō)，可使用多于一種疼痛控制的模式以便獲得有益的止痛效果同時(shí)降低阿片樣物質(zhì)相關(guān)的副作用。NSAID(包括布洛芬) 的偏分析已顯示對(duì)止痛的穩(wěn)健作用和/或節(jié)儉阿片樣物質(zhì)劑量，相應(yīng)降低阿片樣物質(zhì)副作用。本發(fā)明部分涉及以阿片樣止痛劑的施用降低經(jīng)受外科手術(shù)過程的人類患者中疼痛的方法，所述方法包括向患者術(shù)前以有效的顯著降低患者術(shù)后疼痛的量靜脈注射施用布洛芬，疼痛通過前M小時(shí)運(yùn)動(dòng)時(shí)和休息時(shí)VAS曲線下面積測(cè)量。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括術(shù)后至少M(fèi)小時(shí)向患者術(shù)后每六小時(shí)靜脈注射施用布洛芬的劑量的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括外科手術(shù)前靜脈注射施用有效劑量的布洛芬。布洛芬的劑量?jī)?yōu)選地從約400mg至約800mg。本發(fā)明的另外的方面包括術(shù)后向人類患者施用一種或多種阿片樣止痛劑。優(yōu)選地，一種或多種阿片樣止痛劑的量少于在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛通常需要的量。換句話說(shuō)，以充足的劑量向患者靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬提供了阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用，能夠降低對(duì)患者阿片樣物質(zhì)的劑量。在這樣的實(shí)施方案中，布洛芬的劑量是約800mg。優(yōu)選地，接受靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷平均嗎啡消耗量至少20%降低，或至少25 %降低，或至少30 %降低，或至少40 %降低。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述方法還包括以足以提供與阿片樣止痛劑的施用相關(guān)的副作用降低的劑量靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述方法還包括以與單獨(dú)接受阿片樣止痛劑的患者相比足以降低同時(shí)施用阿片樣止痛劑的患者疼痛評(píng)分的劑量靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括以足以使患者比不施用靜脈注射布洛芬在更早的時(shí)間點(diǎn)變得術(shù)后能走動(dòng)的劑量靜脈內(nèi)施用布洛芬。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括向患者靜脈內(nèi)施用選自400mg和800mg劑量的布洛芬，使得患者經(jīng)歷顯著的疼痛降低，如在術(shù)后前M小時(shí)內(nèi)時(shí)間點(diǎn)運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS和/或休息時(shí)VAS曲線下面積所測(cè)量的。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，時(shí)間點(diǎn)是術(shù)后從0到M小時(shí)， 且從6到24小時(shí)，且從12到24小時(shí)。在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，在麻醉的起始開始每6小時(shí)靜脈內(nèi)施用布洛芬。本發(fā)明還涉及降低人類患者中手術(shù)疼痛的方法，所述方法包括在外科手術(shù)開始前向患者靜脈內(nèi)施用約SOOmg布洛芬，向患者施用有效劑量的阿片樣止痛劑使得患者經(jīng)歷與外科手術(shù)相關(guān)的疼痛減輕，有效劑量是少于在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛通常所需的量；且術(shù)后每六小時(shí)向患者靜脈內(nèi)施用布洛芬的SOOmg劑量的另外的劑量至少直到術(shù)后M小時(shí)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，靜脈注射布洛芬提供了阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用，能夠降低對(duì)患者阿片樣物質(zhì)的劑量。優(yōu)選地，接受靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷平均嗎啡消耗量至少20 %降低，或至少25 %降低，或至少30 %降低，或至少40 %降低。本發(fā)明還涉及用于改善經(jīng)受矯形外科手術(shù)過程的人類患者中術(shù)后走動(dòng)時(shí)間的方法，所述方法包括以有效改善能走動(dòng)時(shí)間的量在麻醉的起始時(shí)開始每6小時(shí)靜脈內(nèi)施用布洛芬至少直到術(shù)后24小時(shí)。優(yōu)選地，布洛芬的劑量從約400mg至約800mg。優(yōu)選地，該實(shí)施方案還包括以少于在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛通常所需的量術(shù)后向人類患者施用至少一種阿片樣止痛劑。阿片樣物質(zhì)是天然的和合成的主要作為中樞作用止痛劑使用的且其性質(zhì)為鴉片或嗎啡樣的一組藥物。阿片樣物質(zhì)包括嗎啡和嗎啡樣同系物，包括例如半合成衍生物可待因(甲基嗎啡)和氫可酮(二氫可待因酮)等等很多其它這樣的衍生物。嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或CNS (指腦和脊髓)μ阿片受體展示了激動(dòng)活性，還顯示了對(duì)δ 阿片受體和Y阿片受體的親和性，以產(chǎn)生一系列作用包括麻醉、困倦、情緒變化和精神朦朧。除了有效的麻醉作用外，嗎啡相關(guān)的阿片樣物質(zhì)也可引起許多不期望的作用，包括例如呼吸抑制、惡心、嘔吐、頭暈、精神朦朧、煩躁不安、瘙癢、便秘、膽管壓力增加、尿潴留和低血壓。在實(shí)施例1-3報(bào)道的研究中雖然嗎啡用作阿片樣止痛劑，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)可可用其它阿片樣止痛劑代替部分或全部嗎啡。根據(jù)本發(fā)明可用的阿片樣止痛劑包括， 但不限于，阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、氰苯咪呱啶、丁丙諾啡叔丁啡、布托啡諾、氯尼他秦、環(huán)唑辛、地索嗎啡、嗎拉邁得、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、二氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、罌粟堿、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、proph印tazine、普魯米多、丙哌利定、丙吡蘭、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多、其鹽、其復(fù)合物；前述的任意的混合物，混合的P-激動(dòng)劑/ 拮抗劑、μ_拮抗劑結(jié)合鹽或其復(fù)合物，等等。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿片樣止痛劑是 μ或κ激動(dòng)劑。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿片樣止痛劑是嗎啡、二氫可待因、氫嗎啡酮、 芬太尼、羥考酮、羥嗎啡酮、其鹽，和前述的任意的混合物。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述以下實(shí)施例代表前述公開的特定實(shí)施方案，且不代表本發(fā)明的整個(gè)范圍。實(shí)施例1實(shí)施例1是隨機(jī)的、雙盲的安慰劑對(duì)照研究以評(píng)價(jià)在術(shù)后成人患者中疼痛的治療。這項(xiàng)研究的首要目的是測(cè)定靜脈注射布洛芬與安慰劑相比用于治療術(shù)后疼痛的效力， 如通過術(shù)后對(duì)麻醉止痛劑嗎啡的需求降低來(lái)測(cè)量的。次要目的是1)測(cè)定對(duì)術(shù)后疼痛治療的布洛芬的優(yōu)選的劑量；2)與安慰劑相比，測(cè)定布洛芬對(duì)于術(shù)后疼痛的治療的效力，如通過患者的疼痛自我評(píng)估所測(cè)量的；3)與安慰劑相比，測(cè)定布洛芬用于術(shù)后疼痛的治療的安全性；和4)測(cè)定布洛芬的使用是否降低了阿片樣物質(zhì)相關(guān)的副作用的發(fā)生率?？倲?shù)為406的參與者隨機(jī)進(jìn)入3組中的一組，有兩組接受不同劑量的布洛芬且第三組接受安慰劑參考產(chǎn)品。檢測(cè)產(chǎn)品劑量和施用的方式是靜脈注射的布洛芬400mg或 800mg，靜脈注射。參考產(chǎn)品，劑量和施用的方式是生理鹽水，100ml，靜脈注射。對(duì)于此項(xiàng)研究選擇鹽水作為對(duì)照組(安慰劑)，以確保盲的并實(shí)現(xiàn)治療作用的分析。治療的持續(xù)時(shí)間為直至術(shù)后5天。劑量給藥為每6小時(shí)一劑量持續(xù)8劑量，然后根據(jù)疼痛的需要每6小時(shí)持續(xù)直至術(shù)后5天。根據(jù)兩個(gè)年齡組< 45歲和> 45至70歲和兩個(gè)重量組< 75kg重量和 > 75kg重量分組?；谛Я稍u(píng)人群(EEP)對(duì)比意向治療人群(ITT)標(biāo)準(zhǔn)使研究參與者隨機(jī)化。ITT 包括隨機(jī)化的且接受布洛芬的至少部分劑量的所有患者。包括在ITT中的就包含或排除標(biāo)準(zhǔn)或研究行為而言沒有主要診斷記錄違規(guī)且具有所有主要效力評(píng)估的患者有資格包括于 EEP 特別地，這些是在ITT中包括的接受在安排的施用時(shí)間的+60分鐘內(nèi)施用布洛芬的至少前四劑量的患者。合格的患者隨機(jī)化到三個(gè)治療組中的一組。所有患者能夠(但不要求)接受嗎啡直到在外科手術(shù)過程結(jié)束前約45分鐘。在那時(shí)間之后，僅給予芬太尼直到手術(shù)的結(jié)束。大約在皮膚縫合開始時(shí)施用布洛芬的第一劑量。從手術(shù)室出來(lái)時(shí)，根據(jù)患者需要或通過患者自控式止痛(PCA)遞送，患者使用嗎啡(大約Ι-aiig每5分鐘)。根據(jù)規(guī)程在接下來(lái)的兩天每6小時(shí)在30分鐘期間靜脈內(nèi)施用布洛芬的七個(gè)隨后的劑量，總數(shù)為8劑量。M小時(shí) G劑量)后對(duì)于一些患者由于以下原因停止給藥1)忍受口服止痛藥的能力；2)疼痛的消除；幻無(wú)IV途徑；或4)出院。對(duì)于接受布洛芬的8個(gè)安排的劑量的患者，根據(jù)對(duì)疼痛的需要術(shù)后5天期間每6小時(shí)可施用額外的布洛芬。除布洛芬或安慰劑外，對(duì)于疼痛僅施用嗎啡。從手術(shù)室出來(lái)時(shí)，根據(jù)患者需要或通過患者自控式止痛(PCA)，患者使用嗎啡每5分鐘 Img0如果沒有達(dá)到充分的疼痛控制，嗎啡的劑量可增加至每5分鐘2mg嗎啡。在主治醫(yī)生的判斷下如果仍未達(dá)到充分的疼痛控制可施用額外的嗎啡。把給予非嗎啡止痛劑的患者分類為治療失敗。治療失敗不被替換。在0. 05的總體α水平利用方差分析和協(xié)方差分析過程評(píng)價(jià)并比較了患者在活性劑量和安慰劑之間對(duì)嗎啡需求。利用描繪于規(guī)程的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析部分中的適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法還評(píng)價(jià)并比較了治療組中的次要效力參數(shù)。利用卡方檢驗(yàn)或柯克蘭-曼特爾-亨塞爾檢驗(yàn)比較了治療組之間的安全性信息。還描繪了治療組中的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、背景和基礎(chǔ)信息。在測(cè)定最優(yōu)劑量中，進(jìn)行了布洛芬的400mg和SOOmg劑量對(duì)比安慰劑的比較，如通過在術(shù)后M小時(shí)中對(duì)麻醉性止痛劑嗎啡的需求的降低所測(cè)量的。當(dāng)比較布洛芬治療對(duì)比安慰劑(效力)時(shí)，劑量選擇基于P彡0.05的統(tǒng)計(jì)顯著性。當(dāng)基于效力標(biāo)準(zhǔn)比較400mg布洛芬與SOOmg布洛芬劑量選擇時(shí)，其是基于ρ < 0. 10的統(tǒng)計(jì)顯著性。如果布洛芬與安慰劑比較時(shí)證明了效力，但是在400mg和800mg劑量之間沒有看到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，400mg的較低劑量將被選擇用于實(shí)施例2的研究。如果對(duì)SOOmg劑量的顯著的安全性顧慮是明顯的且對(duì)400mg劑量沒有觀察到顯著的安全性顧慮，將選擇400mg劑量用于實(shí)施例2的研究，即使顯示SOOmg劑量比400mg劑量是更有效的。然后在實(shí)施例2中關(guān)于嗎啡需求的研究中比較選自所述實(shí)施例1研究的最優(yōu)劑量GOOmg或800mg)與安慰劑以評(píng)價(jià)效力和安全性。對(duì)于實(shí)施例1的研究的主要終點(diǎn)是術(shù)后M小時(shí)內(nèi)對(duì)嗎啡使用需求的降低，如通過與安慰劑比較全部的嗎啡使用所測(cè)量的。利用方差分析和協(xié)方差分析過程來(lái)比較治療組中術(shù)后M小時(shí)內(nèi)對(duì)嗎啡使用需求的降低。在0.05的總體α水平利用鄧恩檢驗(yàn)作為多重比較檢驗(yàn)來(lái)比較活性劑量組與安慰劑組。利用0. 10的α水平進(jìn)行了布洛芬的活性劑量中嗎啡使用的比較來(lái)說(shuō)明顯著性。主要效力量度是術(shù)后M小時(shí)內(nèi)對(duì)嗎啡使用的需求的降低。次要效力終點(diǎn)是(1) 降低的疼痛強(qiáng)度，如通過患者的疼痛強(qiáng)度的自我評(píng)估所測(cè)量的，如通過0-10的視覺模擬評(píng)分(MS)所記錄的，0是無(wú)疼痛和10是強(qiáng)烈疼痛；( 對(duì)于突發(fā)性疼痛的首次后續(xù)麻醉止痛劑的時(shí)間；(3)由于疼痛夜間覺醒；(4)確定布洛芬的加入是否降低了阿片樣物質(zhì)相關(guān)的副作用的發(fā)生率，副作用包括如通過腸鳴音、腸胃氣脹或腸活動(dòng)的反復(fù)所測(cè)量的GI蠕動(dòng)的時(shí)間，組合的安全性評(píng)估(彌漫性瘙癢的發(fā)生、明顯的呼吸抑制、對(duì)術(shù)后留置導(dǎo)尿管的需要、 術(shù)后嘔吐的發(fā)生率或?qū)χ雇聞┧幬锏男枰?、里士滿激動(dòng)鎮(zhèn)靜量表<-3) ； (5)走動(dòng)的恢復(fù)； (6)流體攝入和固體飲食的恢復(fù)，和(7)住院期的長(zhǎng)度。對(duì)意向治療(ITT)人群和效力可評(píng)人群(EEP)進(jìn)行了效力分析。此外單獨(dú)分析了經(jīng)受剖腹子宮切除術(shù)(AH)的EEP患者的亞組以評(píng)價(jià)更加同類的人群中的效力。如以下表對(duì)中顯示，與安慰劑相比，在接受SOOmg布洛芬的患者中看到了術(shù)后M 小時(shí)內(nèi)使用嗎啡在EEP中達(dá)到25. 6%和在ITT中達(dá)到21. 6%統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的和臨床有意義的降低。當(dāng)評(píng)價(jià)相似手術(shù)(剖腹子宮切除術(shù))的更加同類的人群中的效力時(shí)，在400mg布洛芬組中嗎啡的降低是16%和在SOOmg布洛芬組中嗎啡的降低是41%。表1主要效力變量術(shù)后M小時(shí)內(nèi)嗎啡使用
權(quán)利要求
1.布洛芬在降低經(jīng)受外科手術(shù)的人類患者疼痛中的用途，包括在外科手術(shù)前以有效地顯著降低患者術(shù)后疼痛的量向患者施用靜脈注射布洛芬制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中患者術(shù)后疼痛通過前M小時(shí)運(yùn)動(dòng)和休息時(shí)VAS曲線下面積來(lái)測(cè)量。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其中術(shù)后至少M(fèi)小時(shí)向患者術(shù)后每六小時(shí)施用所述劑量的靜脈注射布洛芬。
4.如權(quán)利要求1-3所述的用途，其中在外科手術(shù)之前靜脈內(nèi)施用有效劑量的布洛芬。
5.如權(quán)利要求1和4所述的用途，其中布洛芬的劑量是從約400mg至約800mg。
6.如權(quán)利要求1和4所述的用途，其中術(shù)后向人類患者施用一種或多種阿片樣止痛劑。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述一種或多種阿片樣止痛劑以少于通常在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛所需量的量施用。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述布洛芬的劑量是約800mg。
9.如權(quán)利要求1所述的用途，其中向患者靜脈內(nèi)施用選自400mg和SOOmg劑量的布洛芬，以便患者經(jīng)歷顯著的疼痛降低，如通過術(shù)后前M小時(shí)內(nèi)時(shí)間點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS和/或休息時(shí)VAS曲線下面積來(lái)測(cè)量。
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其中所述時(shí)間點(diǎn)是術(shù)后6到M小時(shí)和術(shù)后12到M小時(shí)。
11.如權(quán)利要求1所述的用途，還包括以足以提供阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用的劑量向患者靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬，使給患者的阿片樣物質(zhì)的劑量能夠降低。
12.如權(quán)利要求1所述的用途，還包括以足以提供與阿片樣止痛劑的施用相關(guān)的副作用的降低的劑量靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬。
13.如權(quán)利要求1所述的用途，還包括以與接受單獨(dú)阿片樣止痛劑的患者相比足以降低同時(shí)施用阿片樣止痛劑的患者的疼痛評(píng)分的劑量靜脈內(nèi)施用靜脈注射布洛芬。
14.如權(quán)利要求1所述的用途，還包括以足以使患者在比不施用靜脈注射布洛芬更早的時(shí)間點(diǎn)變得術(shù)后能走動(dòng)的劑量靜脈內(nèi)施用布洛芬。
15.如權(quán)利要求11所述的用途，還包括在麻醉的起始開始靜脈內(nèi)施用每6小時(shí)施用的約800mg布洛芬。
16.如權(quán)利要求6所述的用途，其中接受靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷約30%平均嗎啡消耗量降低。
17.布洛芬在降低人類患者外科手術(shù)疼痛中的用途，包括(i)在對(duì)患者的外科手術(shù)開始之前靜脈內(nèi)施用約SOOmg布洛芬，( )向患者施用有效劑量的阿片樣止痛劑，以致患者經(jīng)歷與外科手術(shù)相關(guān)的疼痛減輕，所述有效劑量是少于通常在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛所需量的量；禾口(iii)術(shù)后每六小時(shí)向患者靜脈內(nèi)施用SOOmg劑量布洛芬的另外的劑量至少直到術(shù)后 24小時(shí)。
18.如權(quán)利要求16所述的用途，其中靜脈注射布洛芬提供了阿片樣物質(zhì)節(jié)約作用，使給患者的阿片樣物質(zhì)的劑量能夠降低。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中接受靜脈注射布洛芬的人類患者經(jīng)歷約30%平均嗎啡消耗量降低。
20.布洛芬用于改善經(jīng)受矯形外科手術(shù)過程的人類患者術(shù)后能走動(dòng)的時(shí)間的用途，其中在麻醉的起始開始每6小時(shí)以有效改善能走動(dòng)的時(shí)間的量靜脈內(nèi)施用所述布洛芬，至少直到術(shù)后M小時(shí)。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中布洛芬的劑量是從約400mg至約800mg。
22.如權(quán)利要求21所述的用途，其中術(shù)后向人類患者以少于通常在已經(jīng)受相同外科手術(shù)過程的人類患者中控制疼痛所需量的量施用至少一種阿片樣止痛劑。
全文摘要
對(duì)外科手術(shù)患者每6小時(shí)施用靜脈注射布洛芬的有效劑量是降低疼痛和對(duì)嗎啡需求的安全且有效的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在麻醉的起始開始靜脈注射布洛芬的施用。
文檔編號(hào)A61K31/19GK102413687SQ201080018405
公開日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2010年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月12日
發(fā)明者利奧·帕夫利夫 申請(qǐng)人:坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司