專利名稱：生物相容性復(fù)合物及其用途的制作方法
生物相容性復(fù)合物及其用途本發(fā)明涉及復(fù)合材料，其包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基質(zhì)聚合物和能夠形成共價鍵的偶聯(lián)劑。本發(fā)明還涉及該復(fù)合材料的用途以及包含所述復(fù)合材料的裝置。本發(fā)明還涉及制造根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料的方法。
背景技術(shù)：
醫(yī)療植入物可由合金、陶瓷或可降解且穩(wěn)定的復(fù)合物制造。植入物材料選擇的挑選往往是材料性質(zhì)的需要、所需的固定類型、醫(yī)生的知識和技能、患者的需求和期望的組合，并且有時必須在可用的材料和愈合過程的需要和創(chuàng)傷、固定等等之后的生活質(zhì)量之間做出妥協(xié)。一般說來，市場中合適材料的缺乏限制了某些類型的可植入裝置的開發(fā)和設(shè)計(jì)。傳統(tǒng)上，使用合金來制造骨針、螺釘和板，實(shí)際上對于某些應(yīng)用來說，合金仍然很適于承載外部負(fù)載。然而，由于合金和骨骼相比的強(qiáng)度和剛度，常常觀察到骨再吸收作用。 除了該硬度問題之外，另一缺點(diǎn)是材料在體內(nèi)缺乏可降解性。為避免愈合過程之后的骨再吸收作用，需要第二次手術(shù)來移除植入物，這往往對患者造成額外風(fēng)險和發(fā)病率添加，占用臨床可用性并增加總費(fèi)用(Bradley et. al. Effects of flexural rigidity of plates on bone healing. J Bone Joint Surg 1979 ；61A :866_72)?；诶缂谆┧狨?、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚硅氧烷和丙烯酸聚合物的生物穩(wěn)定性聚合物及其復(fù)合物在文獻(xiàn)中是已知的 (S. Dumitriu, Polymeric Biomaterials 2nded. CRC Press，2001)，并且聚合物復(fù)合物已經(jīng)用于制造醫(yī)療植入物。然而，它們既不是生物活性的，也不是可再吸收的，從而不會被天然骨骼所替換。雖然比合金植入物要好些，但它們?nèi)悦媾R與合金類似的問題，并且可能需要在植入物使用壽命的某一時間點(diǎn)進(jìn)行第二次手術(shù)以替換或移除該植入物。骨骼的生物和機(jī)械性能是由其微結(jié)構(gòu)特征所致的。骨骼是由有機(jī)和無機(jī)組份組成的復(fù)合材料，其中無機(jī)或礦物相占總干燥骨重的60-70%。有機(jī)相是主要包含膠原的類粘膠材料，而礦物組份由晶體形式的磷酸鈣組成，含有碳酸根離子、少量的鈉、鎂、磷酸氫根離子和其它痕量元素。多種生物活性的玻璃組合物在本領(lǐng)域中是已知的。它們能夠與骨骼和軟組織結(jié)合，并且它們可以用于刺激哺乳動物體內(nèi)的組織或骨骼生長。生物活性玻璃通常也引導(dǎo)新組織的形成，該新組織在所述玻璃內(nèi)生長。當(dāng)生物活性玻璃與生理環(huán)境接觸時，在玻璃表面上形成一層硅膠。在此反應(yīng)之后，磷酸鈣沉積到這一層并且最終結(jié)晶成羥基碳酸磷灰石 (hydroxyl-carbonate apatite)。由于該羥基碳酸磷灰石層，當(dāng)生物活性玻璃被插入到哺乳動物體內(nèi)時，生物活性玻璃的再吸收放慢。數(shù)十年來，已對生物活性玻璃用作可與骨骼結(jié)合甚至化學(xué)結(jié)合的骨骼填充材料進(jìn)行了研究。近來對生物活性玻璃的優(yōu)良品質(zhì)的發(fā)現(xiàn)使得該材料對于這些應(yīng)用更受關(guān)注。某些生物活性玻璃已經(jīng)以例如BonAlive 、N0Vab0ne⑧和 Biogran 的商品名稱商業(yè)銷售。生物活性玻璃已經(jīng)以不同形式用于醫(yī)療應(yīng)用，例如以顆粒和板的形式用于整形外科和顱頌面骨腔填充和骨再建。某些生物活性玻璃的配方已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中公開，例如在出版物EP 802 890和EP 1405 647中。已知生物活性玻璃的一些組合物具有抗菌作用，參見例如出版物US 6，190，643和US 6，342，207。其他類型的可再吸收的玻璃組合物在本領(lǐng)域也是已知的?？稍傥盏牟ＡР槐厥巧锘钚缘?，即它們不在玻璃表面上形成羥基碳酸磷灰石層?？稍傥盏牟ＡЫM合物被用于玻璃纖維工業(yè)中以解決在玻璃纖維絕緣物安裝期間玻璃纖維在例如肺中結(jié)束的問題。優(yōu)選該纖維相對較快地消失，從而不對身體造成不利影響。文獻(xiàn)EP 0 412 878中公開了一種可再吸收的玻璃組合物。該纖維在32天內(nèi)降解。然而，此降解速度對大部分醫(yī)療應(yīng)用來說過快，例如對用于修復(fù)骨缺損或骨折的螺釘或銷釘來說。文獻(xiàn)EP 915 812和EP 1 484 292公開了用于改善職業(yè)健康和安全的生物可溶性玻璃組合物。文獻(xiàn)WO 03/018496公開了抗炎的、愈合創(chuàng)傷的玻璃粉組合物。出版物US 6，482，444公開了可在植入材料中使用的含銀的生物活性溶膠衍生的玻璃組合物，用于制備在體外和體內(nèi)細(xì)胞培養(yǎng)中使用的裝置。文獻(xiàn)EP 802 890公開了具有大工作范圍的生物活性玻璃組合物。通過向玻璃添加鉀和任選地添加鎂，防止了透明消失的問題。玻璃纖維組合物的一個方面是防止源自含鉀的玻璃纖維組合物的神經(jīng)和/或細(xì)胞毒性效應(yīng)和/或由于玻璃纖維降解速度過快造成的局部高PH。雖然生物活性玻璃和玻璃纖維正在被身體很好地接受并經(jīng)證明是用于骨骼固定應(yīng)用的優(yōu)良生物材料，但生物活性玻璃缺乏承載應(yīng)用所需的機(jī)械性能。實(shí)際上，生物活性玻璃是堅(jiān)硬且易碎的材料?？稍傥盏木酆衔镆呀?jīng)用于開發(fā)可再吸收的植入物。使用可再吸收的聚合物的優(yōu)點(diǎn)在于，聚合物以及(因此)植入物在體內(nèi)再吸收，并且將通過代謝系統(tǒng)代謝無毒的降解產(chǎn)物。在可植入裝置中使用未加強(qiáng)的可再吸收的聚合物的一個缺點(diǎn)是缺乏機(jī)械強(qiáng)度和模量， 特別是與皮質(zhì)骨相比時?？稍傥盏木酆衔锏牧硪蝗秉c(diǎn)在于它們自身無生物活性。為了實(shí)現(xiàn)生物活性的生物可再吸收的聚合物裝置，需要向裝置中添加一種或多種生物活性的化合物，例如生物活性玻璃。然而，生物活性玻璃或其它生物活性劑的加入通常會將機(jī)械強(qiáng)度降低到甚至低于天然聚合物的機(jī)械強(qiáng)度的水平。已使用自我加強(qiáng)來提高可再吸收的聚合物和醫(yī)療裝置的強(qiáng)度。自我加強(qiáng)是一種聚合物加工技術(shù)，其中強(qiáng)制聚合物分子處于某種取向，從而提高產(chǎn)物強(qiáng)度。已報(bào)道，自我加強(qiáng)的生物可再吸收的聚合復(fù)合物改善可再吸收的裝置的強(qiáng)度。實(shí)際上，該復(fù)合物顯示相對良好的機(jī)械性能，例如360+/-70MPa的彎曲強(qiáng)度和l2+/-2GPa的彎曲模量(P. Tormala et al.，Clinical Materials, Vol. 10，1992，pp. 29-34)，但所報(bào)道的模量值仍低于強(qiáng)皮質(zhì)骨的模量值，人胚骨的彎曲模量經(jīng)測量為17. 5GPa (S. M. Snyder and Ε. Schneider, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9，1991，pp. 422-431)。在髓內(nèi)和皮下植入兔中之后，對自我加強(qiáng)的聚-L-乳酸(SR-PLLA)復(fù)合物棒材的強(qiáng)度和強(qiáng)度保留進(jìn)行了評價。SR-PLLA棒材的初始彎曲強(qiáng)度為250至271MPa。在髓內(nèi)和皮下植入12周之后，SR-PLLA植入物的彎曲強(qiáng)度為 IOOMPa0 (A. Majola et al., Journal of Materials Science !Materials in Medicine, Vol. 3，1992，pp.43-47)。為了改善基于可再吸收的聚合物的裝置的機(jī)械強(qiáng)度，已開發(fā)了不同類型的纖維加強(qiáng)的可再吸收的聚合物復(fù)合物。已經(jīng)制造了 PLA或PDLA(聚(D-乳酸))基質(zhì)中的聚乙醇酸(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚乳酸(PLA)纖維。初始強(qiáng)度極好，但PGA和PLGA纖維再吸收速度快并且失去高強(qiáng)度。其中加強(qiáng)纖維和基質(zhì)由相同化學(xué)成份制成的復(fù)合物顯示具有較長時間的強(qiáng)度保持。通過增加聚合物的疏水性和/或通過加入大量緩沖劑， 已使聚合物基質(zhì)的降解減慢。這兩種技術(shù)均干擾相間的相互作用，并可能導(dǎo)致復(fù)合物的削弱。(出版物 WO 2008/067531)然而，TGrmalS等人在出版物WO 2006/114483中已經(jīng)開發(fā)了一種復(fù)合材料，其在聚合物基質(zhì)中含有兩種加強(qiáng)纖維(一種是聚合的，另一種是陶瓷的)，并且報(bào)道了良好的初始機(jī)械結(jié)果，即420+/-39MPa的彎曲強(qiáng)度和21. 5GPa的彎曲模量，這與皮質(zhì)骨的水平相同。然而，他們沒有報(bào)道任何體內(nèi)或體外的水解行為并且現(xiàn)有技術(shù)教導(dǎo)了由可吸收的玻璃纖維加強(qiáng)的生物吸收復(fù)合物具有高的初始彎曲模量，但是它們在體外會迅速失去其強(qiáng)度和模量。堅(jiān)硬易碎的礦物相與柔性的有機(jī)基質(zhì)的相互作用賦予骨骼獨(dú)特的機(jī)械性能。骨骼修復(fù)材料或代替物的開發(fā)通常指向?qū)⒌V物材料(即生物可再吸收的玻璃)與有機(jī)聚合基質(zhì)組合，以便產(chǎn)生顯示出聚合物的韌度和撓性以及礦物填料和/或加強(qiáng)物的強(qiáng)度和硬度的復(fù)合材料。許多專利公開了此類復(fù)合材料的制備和組成(W0 2006/114483,US 7，270，813、 W02008/06753UW0 2008/035088)。生物材料在骨骼和骨折固定領(lǐng)域中的最終目的在于，該材料應(yīng)當(dāng)模仿骨骼的所有性質(zhì)、是生物活性的、骨傳導(dǎo)的和生物相容的。雖然現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù)合材料已導(dǎo)致了有吸引人特性的復(fù)合材料，但它們?nèi)孕枰倪M(jìn)。目前，現(xiàn)有技術(shù)的復(fù)合物均未顯示具有比得上天然骨骼的體內(nèi)機(jī)械性質(zhì)?，F(xiàn)有技術(shù)的復(fù)合物的典型問題是聚合物與加強(qiáng)物界面之間的相互作用和粘著較差。聚合物基質(zhì)和陶瓷加強(qiáng)物之間的較差粘著導(dǎo)致生理環(huán)境中界面上的早期失效，因此復(fù)合物的機(jī)械性質(zhì)過快退化。此類退化通常通過界面的水解而發(fā)生。因此，改進(jìn)界面結(jié)合(共價結(jié)合)是將可生物降解性聚合物復(fù)合物成功應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)鍵。當(dāng)聚合物和無機(jī)加強(qiáng)物之間缺乏良好的界面粘著時，承受載荷的復(fù)合材料所經(jīng)受的應(yīng)力從彈性聚合物到剛性加強(qiáng)物的傳遞不會出現(xiàn)。兩相之間缺乏真正的共價結(jié)合/粘著導(dǎo)致機(jī)械性質(zhì)在水解環(huán)境中的早期失效。偶聯(lián)劑(例如硅烷)在復(fù)合物工業(yè)中具有最大的應(yīng)用，長期以來，已知加強(qiáng)物和聚合物之間的相容性可通過使用若干種類型的表面涂層和偶聯(lián)劑來改進(jìn)。通常，增強(qiáng)聚合物粘著的任何硅烷常常被稱為偶聯(lián)劑，無論是否形成共價鍵。在生物材料領(lǐng)域中，近來已采用類似方法使用偶聯(lián)劑來改善羥基磷灰石或 Bioglass /聚合物復(fù)合物的界面。然而，雖然在大多數(shù)情況下，這些處理導(dǎo)致復(fù)合物的最終剛性顯著改進(jìn)(例如在WO 98/46164中)，但一個主要缺點(diǎn)在于，當(dāng)聚合物基質(zhì)由可生物降解的聚合物制成時，由于分子量過高(分子量高于30000g/mol)，它們在加強(qiáng)物或填料與聚合物主鏈和/或反應(yīng)性端基之間(由于不存在反應(yīng)性基團(tuán)或反應(yīng)性基團(tuán)的存在量很低) 缺乏真正的共價結(jié)合。在很弱的聚合物主鏈中形成共價鍵的嘗試通常導(dǎo)致隨機(jī)的鏈斷裂、 極低分子量片段、氣體逸出、不飽和以及自動催化降解，這會最終導(dǎo)致復(fù)合物的較差機(jī)械性能和熱不穩(wěn)定性。此外，類似的方法已被應(yīng)用于非生物可再吸收的復(fù)合物(參見例如文獻(xiàn)US 6，399，693)。然而，已知這些材料在體內(nèi)和體外均對水解和再吸收具有很高的抗性。因此，這些材料會具有與金屬和生物穩(wěn)定材料類似的缺點(diǎn)，例如在醫(yī)療裝置中用作植入物材料時的骨再吸收作用和應(yīng)力遮擋。定義如果未另外定義，則用于本申請的術(shù)語是1987年和1992年在生物材料的共識會議上所達(dá)成共識的那些術(shù)語，參見 Williams，DF(ed.) definitions in biomaterials Proceedings of a consensus conference of the European Society for Biomaterials, Chester, England. March 3-5,1986, Elsevier, Amsterdam 1987 ；禾口 Williams DF, Black J, Doherty PJ. Second consensus conference on definitions in biomaterials. In Doherty PJ, Williams RL, Williams DF,Lee AJ(eds). Biomaterial-Tissue Interfaces. Amsterdam =Elsevier, 1992。在本申請中，“生物活性材料”意思是被設(shè)計(jì)成引發(fā)或調(diào)節(jié)生物活性的材料。生物活性材料往往是能夠與哺乳動物組織化學(xué)結(jié)合的表面活性材料?？缮锝到獾牟牧鲜窃隗w內(nèi)分解的材料，但沒有證據(jù)表明其從體內(nèi)消除。術(shù)語“生物可再吸收”在文中意思是當(dāng)材料被插入哺乳動物體內(nèi)時和當(dāng)其與生理環(huán)境接觸時，其在長期植入后解體，即分解。生物可再吸收的材料的副產(chǎn)物通過天然途徑因簡單過濾或者在其代謝之后消除。術(shù)語“生物可再吸收”和“可再吸收”可以交替使用，但顯然本發(fā)明中意思指生物再吸收。特別地，術(shù)語“可再吸收的玻璃”意思指當(dāng)與生理環(huán)境接觸時不會在其表面上形成羥基碳酸磷灰石層的富含二氧化硅的玻璃?？稍傥盏牟Ａㄟ^再吸收從身體中消失，并且在其分解過程中不顯著地激活細(xì)胞或細(xì)胞生長。術(shù)語“生物可吸收”意思指可以溶于體液且沒有任何分子降解隨后從體內(nèi)排泄的材料?！吧锊牧稀币馑际侵荚谂c生物系統(tǒng)進(jìn)行面接觸以評價、處理、增強(qiáng)或替換身體的任何組織、器官或功能的材料?！吧锵嗳菪浴币馑际遣牧媳挥糜卺t(yī)療裝置中以通過在特定位置引起恰當(dāng)?shù)乃拗鞣磻?yīng)、不引起異物反應(yīng)并且無毒來安全和充分地操作的能力?！霸傥铡币馑际巧锊牧弦蚝唵稳芙舛纸?。“復(fù)合物”意思是包含至少兩種不同組份(例如有機(jī)聚合物和陶瓷材料)的材料，如玻璃。“熔體衍生的玻璃纖維”意思是玻璃纖維的制造，其中玻璃在坩堝中于700至 1700°C下熔融，并且通過坩堝底部中的噴嘴拉制熔融的玻璃來形成玻璃纖維，這產(chǎn)生直徑為5至300微米的纖維。在本文中，術(shù)語“醫(yī)療裝置”涉及體內(nèi)使用的任何種類的植入物，以及用于支撐組織或骨愈合或再生的裝置。根據(jù)本文的植入物包含用于外科肌肉骨骼應(yīng)用的任何種類的植入物，例如用于骨折固定和/或截骨術(shù)以便為了愈合而固定骨折片的螺釘、板、銷釘、平頭釘或型釘；用于軟組織到骨、軟組織到骨內(nèi)和軟組織到軟組織的固定的縫合錨釘、平頭釘、 螺釘、螺栓、型釘、夾具、支架和其它裝置；以及用于支撐組織或骨愈合或再生的裝置；或者用于后側(cè)脊椎融合、椎體間融合和其它脊髓外科手術(shù)的頸椎楔和腰椎籠(lumbar cages)和板和螺釘。發(fā)明目的和內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是提供復(fù)合物，其中上述缺點(diǎn)已經(jīng)被最小化乃至完全消除。本發(fā)明的另一目的是提供可用于制造醫(yī)療植入物的復(fù)合材料，其模量至少與皮質(zhì)骨的模量一樣高，以便植入物一旦使用，則實(shí)際上與骨骼等彈性。本發(fā)明的另一目的是提供不具有任何或僅具有可忽略的神經(jīng)和/或細(xì)胞毒性效應(yīng)的復(fù)合材料。又一目的是提供一種生物相容性比現(xiàn)有技術(shù)中已知的材料有所提高的材料。根據(jù)本發(fā)明的典型復(fù)合材料包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基質(zhì)聚合物和能夠形成共價鍵的偶聯(lián)劑。它還包含增容劑，其中所述增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少10%與基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同，并且所述增容劑的分子量小于 30000g/mol。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料用于制造醫(yī)療裝置的用途，以及包含根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料的醫(yī)療裝置。本發(fā)明還涉及一種用于制造根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合材料的方法，包含以下步驟通過用去離子水萃取來處理玻璃表面，以便從所述表面除去離子；向玻璃添加偶聯(lián)劑并且使玻璃與偶聯(lián)劑反應(yīng)；向玻璃和偶聯(lián)劑的混合物添加增容劑并且使偶聯(lián)劑與增容劑反應(yīng)；以及向所得混合物添加聚合物基質(zhì)材料。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的典型復(fù)合材料包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基質(zhì)聚合物和能夠形成共價鍵的偶聯(lián)劑。它還包含增容劑，其中增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少10%與基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同，并且增容劑的分子量小于30000g/ mol ο因此，本發(fā)明提供可用作用于承載目的的結(jié)構(gòu)固定物，與現(xiàn)有技術(shù)中所描述的復(fù)合物不同，其由于增強(qiáng)的界面結(jié)合和穩(wěn)定性而顯示改進(jìn)的機(jī)械性質(zhì)。實(shí)際上，通過本發(fā)明， 克服或至少最小化了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了復(fù)合材料，其中通過偶聯(lián)劑和低分子量增容劑，聚合物基質(zhì)以共價鍵和物理纏結(jié)結(jié)合至生物相容性玻璃。本發(fā)明提供復(fù)合材料，其中現(xiàn)有技術(shù)材料的缺點(diǎn)可以被最小化乃至消除，即該復(fù)合物在體外在例如對于骨愈合足夠的時間內(nèi)保持強(qiáng)度和模量。實(shí)際上，使用本發(fā)明，可以通過界面之間的真實(shí)結(jié)合實(shí)現(xiàn)體外狀態(tài)下高初始強(qiáng)度和模量以及良好的強(qiáng)度保留。此處所用的機(jī)械強(qiáng)度包括彎曲強(qiáng)度、扭轉(zhuǎn)強(qiáng)度、沖擊強(qiáng)度、壓縮強(qiáng)度和抗拉強(qiáng)度。本發(fā)明還提供制備方法，其允許控制玻璃纖維和聚合物基質(zhì)之間形成的鍵的化學(xué)和物理強(qiáng)度和穩(wěn)定性。通過改變偶聯(lián)劑或者通過使用偶聯(lián)劑的組合和/或增容劑的官能性，可以改變這些鍵的強(qiáng)度和穩(wěn)定性。一種使玻璃表面改性的方法是將疏水的表面改性劑與偶聯(lián)劑一起使用以及使用可再結(jié)晶的增容劑，該可再結(jié)晶的增容劑會在聚合物基質(zhì)相內(nèi)部形成晶體和/或球晶(球晶為聚合物基質(zhì)內(nèi)部的球狀半晶體區(qū)域)。如果硅烷和玻璃之間的氧丙環(huán)鍵的水解穩(wěn)定性需要增強(qiáng)或者該裝置處于侵蝕性水環(huán)境中，則雙臂(dipodal)硅烷常常顯示顯著的性能改進(jìn)。這些材料形成較緊的網(wǎng)絡(luò)并且可以提供比傳統(tǒng)偶聯(lián)劑(僅能夠與基材形成三個鍵)高多達(dá)100 000倍的耐水解性。無機(jī)填料或加強(qiáng)物(例如碳酸鈣與高磷酸鹽和鈉的玻璃)通常不適用于硅烷偶聯(lián)劑。此外， 就偶聯(lián)劑和表面改性反應(yīng)而言，含有高磷酸鹽和鈉的玻璃通常是最令人失望的玻璃基材。 玻璃的主要無機(jī)成份是二氧化硅，并且期望其容易地與硅烷偶聯(lián)劑反應(yīng)。然而，堿金屬和磷酸鹽不僅與硅形成對水解穩(wěn)定的鍵，而且更糟的是催化硅-氧鍵的斷裂和再分布。因此， 與這些基材連接的第一步是通過用去離子水萃取而從表面上除去離子。疏水的雙臂或多臂(multipodal)硅烷通常與有機(jī)官能化的硅烷組合使用。在某些情況下，使用具有多個與基材相互作用的部位的聚合硅烷(Gelest Inc. Silane Coupling Agents Connecting Across Boundaries)。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，該復(fù)合材料可包含兩種或更多種類型的可再吸收的和生物相容性的玻璃，每種類型均具有不同的組成。該復(fù)合物還可包含至少一種生物相容性和生物可再吸收的玻璃和至少一種生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃和所述生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有不同的組成。第二類玻璃可以是例如具有較高生物活性和再吸收速度的玻璃，其可以呈顆粒、 球體、塊體或纖維形式。在更快的再吸收速度和更高的生物活性的情況下，主要功能不是復(fù)合物的加強(qiáng)，而是成為骨傳導(dǎo)更好的材料，這意味著其以顆粒和/或粉末的形式增進(jìn)和有助于骨愈合，例如BonAlive 。復(fù)合材料還可包含兩種或更多種類型的聚合物、兩種或更多種類型的偶聯(lián)劑以及兩種或更多種類型的增容劑。此外，復(fù)合材料還可包含具有不同中徑的兩組或更多組纖維形式的玻璃。增容劑本說明書中所用的術(shù)語“增容劑”是指低分子量聚合物，其結(jié)構(gòu)單元至少部分地與聚合物基質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元相同。結(jié)構(gòu)單元還可以與聚合物基質(zhì)材料的結(jié)構(gòu)單元完全相同， 但分子量更低。實(shí)際上，增容劑的分子量是基質(zhì)聚合物材料分子量的至多60%并且小于 30000g/molo此處所用的分子量是平均分子量。增容劑的優(yōu)選分子量小于lOOOOg/mol。根據(jù)本發(fā)明，增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少10%與基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少20 %、30 %、50 %或60 %與基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同。增容劑通常是官能化的分子，其可以是直鏈的、支鏈的、接枝的、星狀的、超支化的或樹枝狀的聚合物。例如，低分子量PLLA可以充當(dāng)用于PLGA、PLLA/PCL或PLLA聚合物基質(zhì)的增容劑，并且其在聚合物基質(zhì)內(nèi)部形成物理纏結(jié)和/或晶體。典型的增容劑是低分子量的可再吸收的聚酯。分子量通常小于30000g/mol，優(yōu)選小于20000g/mol，更優(yōu)選小于lOOOOg/mol并且最優(yōu)選為2000至8000g/mol。端基官能團(tuán)優(yōu)選是羥基、乙烯基或羧酸。低分子量是必需的，以便具有大量可用于與偶聯(lián)劑反應(yīng)的端基， 另一方面，需要合理的長度，以產(chǎn)生物理的相互作用，即形成鏈纏結(jié)或使得能夠在聚合物基質(zhì)內(nèi)結(jié)晶。增容劑的結(jié)構(gòu)還可以根據(jù)用作聚合共引發(fā)劑的醇類來改變。單官能化和雙官能化的醇類通常產(chǎn)生直鏈聚合物，而具有高于兩個羥基官能團(tuán)的醇類通常產(chǎn)生梳子狀的、星狀的、超支化的或樹枝狀的聚合物。還可以使用其它官能化的增容劑。增容劑官能化的以下實(shí)例是說明性的，而非限制本發(fā)明的組合物和/或方法。具有羥基末端的增容劑可以與甲基丙烯酸酐或丁烷二異氰酸酯反應(yīng)，以分別對該增容劑形成甲基丙烯酸和異氰酸酯官能團(tuán)。此類方法和其化學(xué)描述于以下文獻(xiàn)中A.Helminen， Branched and crosslinked resorbable polymers based on lactic acid， lactide and ε -caprolactone ；Polymer Technology Publication series No. 26,Otamedia 2003 以及 SeppSm等人的出版物WO 2006/53936。增容劑中的這些官能化的端基隨后會在有或沒有催化劑(例如自由基引發(fā)劑或酸或堿)的情況下與偶聯(lián)劑反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，增容劑的量是復(fù)合材料總重量的0. 1至20重量％， 優(yōu)選為0. 25至10重量％，并且最優(yōu)選為0.5至2重量％。如上所述，必須使用能夠在聚合物相與玻璃相之間形成共價結(jié)合的增容劑。增容劑另外的優(yōu)點(diǎn)是進(jìn)一步保護(hù)玻璃以及在制造工藝中充當(dāng)潤滑劑。當(dāng)使用短切纖維時，增容劑可以防止長度很短的纖維凝聚的迫切風(fēng)險。在使用連續(xù)纖維作為加強(qiáng)物的情況下，可以在纖維拉制工藝中在線添加增容劑， 但是當(dāng)制造切割/短切纖維時，優(yōu)選的是淤漿法(slurry process)，如在生物穩(wěn)定的短切 E、S、C玻璃纖維的標(biāo)準(zhǔn)制造工藝中所用的。生物相容性和生物可再吸收的玻璃本發(fā)明中可使用不同的生物相容性和可再吸收的玻璃。生物可再吸收的與生物相容的玻璃還可以是生物活性的。玻璃可以呈例如纖維、粉塵、粉末、顆粒和球體形式，典型的是纖維形式。生物相容性和可再吸收的玻璃的選擇通常基于兩個事實(shí)，第一，在生理環(huán)境中再吸收速度緩慢，與PH的緩慢增加相結(jié)合，不會引起聚合物基質(zhì)的降解和玻璃纖維表面中共價鍵的斷裂。第二，機(jī)械強(qiáng)度和玻璃的反應(yīng)性羥基的量應(yīng)當(dāng)足夠。通過例如在纖維制造工藝期間在線的去離子水噴霧處理，可以確保玻璃纖維表面上的羥基的量(纖維拉制工藝的示意性介紹描述于

圖1中并詳細(xì)描述于文獻(xiàn)EP 1 958 925中)。一般說來，可降解玻璃的再吸收隨組成以及表面與體積比(即生理環(huán)境所致表面溶蝕)而變化。由于纖維和粉末的高表面與體積比，必須知道和能夠控制玻璃的再吸收速度以及堿金屬離子和堿土金屬離子向生理環(huán)境的釋放。堿金屬離子造成高的局部PH增加并在某些情況下可能導(dǎo)致生理問題如神經(jīng)毒性和細(xì)胞毒性效應(yīng)，特別是當(dāng)玻璃中存在鉀時。從熔體衍生的玻璃纖維和粉末組合物中省去鉀會增加其生物相容性，并消除神經(jīng)毒性和細(xì)胞毒性效應(yīng)。此外，通過改變玻璃組合物中二氧化硅和其它成分(即Na20、CaO, Mg0、P205、B203、Al203和Li2O)的量，玻璃纖維的再吸收速度可以很容易地控制并且定制用于不同的最終應(yīng)用。適用于本發(fā)明的典型無鉀可再吸收的熔體衍生的玻璃組合物包含
SiO260-70重量 ％、Na2O5-20重量％、CaO5-25重量％、MgO0-10重量％、P2O50.5-5 重量 ％、B2O30-15重量％、Al2O30-5重量％和Li2O0-1重量％ 適用于本發(fā)明的可再吸收的和生物相容性的熔體衍生的玻璃纖維可以由此類可再吸收的玻璃組合物制造。文獻(xiàn)EP 1 958 925(其內(nèi)容并入本文)描述了一種技術(shù)，其能夠制造大范圍的可再吸收的和生物活性的玻璃，同時防止與纖維生產(chǎn)期間的結(jié)晶相關(guān)的問題。當(dāng)與例如具有相同直徑的聚合物纖維比較時，這些纖維顯示改善的強(qiáng)度性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，合適的玻璃纖維顯示800至2000MPa的抗拉強(qiáng)度。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，用于本復(fù)合物的可再吸收的和生物相容性的玻璃纖維的重要特征為SiO2和Na2O的量。SiO2量應(yīng)當(dāng)保持在優(yōu)選為60重量％至70重量％之間的量， 以在玻璃纖維表面中維持所需量的反應(yīng)性羥基，以便能夠發(fā)生偶聯(lián)劑和玻璃纖維之間的反應(yīng)。此外，一方面，Na2O和P2O5量應(yīng)該相對較低，因?yàn)閴A金屬和磷酸鹽不僅與硅形成對水解穩(wěn)定的鍵，而且更糟的是催化硅-氧鍵的斷裂和再分布。另一方面，必須要有鈉，以維持玻璃纖維的可再吸收性而不引起高量釋放堿金屬，從而在生理環(huán)境中防止有害的或毒物學(xué)的局部PH峰值。另外，需要足夠量的磷鈣氧化物以保持長期生物活性，即形成CaP。因此，存在兩種類型的生物相容性的可再吸收的玻璃一種類型“僅”再吸收而另一種類型再吸收且是生物活性的(骨傳導(dǎo)的)。據(jù)信，玻璃與骨骼結(jié)合的先決條件是在與體液接觸的玻璃表面上形成富磷酸鈣層。最初形成的無定形磷酸鈣隨時間結(jié)晶成羥基磷灰石，羥基磷灰石是骨骼的主要成分。一種或多種玻璃類型的選擇取決于對復(fù)合物的應(yīng)用。在接骨螺釘型醫(yī)療裝置中，生物活性和可再吸收性均是所需要的性質(zhì)，該螺釘會緩慢地被自身骨骼替換并且不應(yīng)留下空腔。在肘板型醫(yī)療裝置中，生物活性是不需要的特征，因?yàn)樵诎迳虾桶鍍?nèi)部的骨骼生長將損害手臂的功能。生物相容性和可再吸收的玻璃通常以纖維形式使用。適用于本發(fā)明的纖維的直徑小于300 μ m,典型地為1至75 μ m，更典型地為5至30 μ m，優(yōu)選為10至25 μ m,更優(yōu)選為10 至20 μ m。該纖維可以作為長單纖維、紗線、編織物、粗紗和帶材來使用或者作為通過使用紡織技術(shù)方法制備的不同類型的織物(墊子、毛氈、非織造物、織造物等等)來使用。該纖維還可以作為短切纖維以及由短切纖維制造的墊子或紡織物來使用。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，短切纖維的長度為小于20mm，典型地為0. 5至10mm， 更典型地為1至5mm，優(yōu)選為2至3mm，并且通常為約2. 5mm。根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式， 連續(xù)纖維的長度為大于20mm，優(yōu)選為大于30mm，通常為大于40mm或最優(yōu)選為例如拉擠的完全連續(xù)纖維。根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方式，可再吸收的和生物相容性的玻璃的量為復(fù)合材料總重量的1至90重量％，優(yōu)選為10至80重量％，更優(yōu)選為20至70重量％并且最優(yōu)選為30
至60重量％。當(dāng)使用可再吸收的和生物活性的玻璃纖維的混合物時，加強(qiáng)玻璃纖維的量通常為復(fù)合材料的纖維的總體積的高于10體積％，優(yōu)選為高于40體積％，更優(yōu)選為高于60體積％，更優(yōu)選為高于90體積％。它們的取向還可以根據(jù)預(yù)期用途而自由選擇。偶聯(lián)劑本文所用的術(shù)語“偶聯(lián)劑”是指能夠形成共價鍵的化合物。典型地，偶聯(lián)劑為硅烷， 并且共價鍵通常在玻璃和偶聯(lián)劑之間形成，以及在偶聯(lián)劑和增容劑之間形成。有機(jī)硅烷的通式顯示兩類的官能團(tuán)。RnSiX (4-n)
在大多數(shù)情況下，硅烷在表面處理之前經(jīng)受水解。水解后，形成反應(yīng)性硅醇基，其可與其它硅醇基團(tuán)(例如硅質(zhì)加強(qiáng)物和/或填料表面上那些硅醇基)縮合，形成硅氧烷連接。用于水解的水可來自若干來源。它可被加入，可以存在基材表面上，或者可以來自大氣。含羥基的基材在存在的羥基的濃度和類型方面可廣泛變化。在中性條件下保存的新熔 融的基材具有最小數(shù)目的羥基。氫鍵結(jié)合的鄰位硅醇更容易與硅烷偶聯(lián)劑反應(yīng)，而孤立的或游離的羥基則勉強(qiáng)反應(yīng)。用作偶聯(lián)劑或底涂料以將有機(jī)聚合物粘著至礦物基材的有機(jī)官能化的硅烷幾乎不變地以超過礦物表面單層覆蓋率來使用。與應(yīng)用的方法無關(guān)，它們在礦物表面上縮合，以建立能夠形成與礦物表面的共價“氧丙環(huán)”鍵的寡聚硅氧烷網(wǎng)絡(luò)。通過在表面處理期間與增容劑反應(yīng)，寡聚硅氧烷(縮合硅烷)層被改性。所得的界面區(qū)域優(yōu)選具有用于最佳性能的某些特性。例如，應(yīng)該完全與礦物表面形成氧丙環(huán)鍵。這可能需要在高溫下控制的干燥或使用催化劑。此外，中間相區(qū)域應(yīng)優(yōu)選地具有低吸水性，這最好通過在偶聯(lián)劑中并入疏水性取代基來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明中，也可以使用能夠保護(hù)玻璃的表面改性劑并增加玻璃的潤濕。在此狀況下，將烷基-和芳基硅烷用作表面改性劑，因?yàn)樵谀壳暗囊饬x下認(rèn)為它們并非偶聯(lián)劑，因?yàn)樗鼈儾缓锌膳c增容劑反應(yīng)的官能團(tuán)。使用這些未官能化的材料進(jìn)行的表面改性(即對疏水性、親水性或親油性的改性)可對中間相具有重大影響。使用它們來改變基材的表面能或潤濕特性。在用玻璃纖維對聚合物進(jìn)行加強(qiáng)時，一種用于優(yōu)化加強(qiáng)
權(quán)利要求
1.復(fù)合材料，包含-生物相容性和生物可再吸收的玻璃， -生物相容性和生物可再吸收的基質(zhì)聚合物，和 _能夠形成共價鍵的偶聯(lián)劑， 其特征在于，其還包含增容劑，其中-所述增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少10%與所述基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同，并且 -所述增容劑的分子量小于30000g/mol。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合物，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃呈纖維形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合物，其特征在于，所述增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少 30 %與所述基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述增容劑的分子量小于 lOOOOg/mol。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，其還包含表面改性劑，所述表面改性劑能夠保護(hù)所述玻璃并增進(jìn)所述玻璃的潤濕。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃的量為所述組份總重量的1至90重量％。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，基質(zhì)聚合物的量為所述組份總重量的1至90重量％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，偶聯(lián)劑的量為所述組份總重量的0. 1至10重量％。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，增容劑的量為所述組份總重量的0. 1至20重量％。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述基質(zhì)聚合物和所述增容劑獨(dú)立地選自聚丙交酯(PLA)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-DL-丙交酯(PLLA)、聚乙交酯 (PGA)、乙交酯的共聚物、乙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物(PGA/TMC)、丙交酯/四甲基乙交酯共聚物、丙交酯/三亞甲基碳酸酯共聚物、丙交酯/d-戊內(nèi)酯共聚物、丙交酯/ ε -己內(nèi)酯共聚物、L-丙交酯/DL-丙交酯共聚物(PLDLA)、乙交酯/L-丙交酯共聚物(PGA/PLLA)、聚丙交酯-共-乙交酯、丙交酯/乙交酯/三亞甲基碳酸酯三聚物、丙交酯/乙交酯/ ε _己內(nèi)酯三聚物、PLA/聚氧乙烯共聚物、聚縮酚酸肽、非對稱的3，6-取代的聚-1，4-二噁烷-2，5-二酮、聚羥基丁酸酯(PHB)、PHB/b-羥基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)、聚-b-羥基丙酸酯(PHPA)、 聚對二噁烷酮(PDS)、聚-d-戊內(nèi)酯-聚-ε-己內(nèi)酯、聚(ε-己內(nèi)酯-DL-丙交酯)共聚物、甲基丙烯酸甲酯-N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚酯酰胺、草酸的聚酯、聚二氫吡喃、聚烷基-2-氰基丙烯酸酯、聚氨酯(PU)、聚乙烯醇(PVA)、多肽、聚-b-蘋果酸(PMLA)、聚_b_烷酸、聚碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚(酯酸酐)、和它們的混合物。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述偶聯(lián)劑和所述表面改性劑獨(dú)立地選自有機(jī)硅烷。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述偶聯(lián)劑選自烷氧基硅焼。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述表面改性劑選自烷基娃焼。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有以下組成SiO260-70重量 ％、Na2O5-20 重量0/0、CaO5-25重量％、MgO0-10重量％、P2O50.5-5 重量 ％、B2O30-15重量％和Al2O30-5重量％。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，其包含至少一種生物相容性和生物可再吸收的玻璃和至少一種生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃，所述生物相容性和生物可再吸收的玻璃和所述生物活性的、生物相容性和生物可再吸收的玻璃具有不同的組成。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的復(fù)合物，其特征在于，其包含至少一種選自以下的生物活性化合物生物活性玻璃、羥基磷灰石和磷酸三鈣。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的復(fù)合材料用于制造醫(yī)療裝置的用途。
18.醫(yī)療裝置，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的復(fù)合材料。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)療裝置，其特征在于，其為植入物。
20.用于制造根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的復(fù)合材料的方法，其包含以下步驟-通過用去離子水萃取來處理所述玻璃的表面，以便從所述表面除去離子； -向所述玻璃添加偶聯(lián)劑并且使所述玻璃與所述偶聯(lián)劑反應(yīng)； -向玻璃和偶聯(lián)劑的混合物添加增容劑并且使所述偶聯(lián)劑與所述增容劑反應(yīng)； -向所得混合物添加所述聚合物基質(zhì)材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及復(fù)合材料，其包含生物相容性和生物可再吸收的玻璃、生物相容性和生物可再吸收的基質(zhì)聚合物和能夠形成共價鍵的偶聯(lián)劑。所述復(fù)合物的特征在于其還包含增容劑，其中所述增容劑的結(jié)構(gòu)單元的至少10％與所述基質(zhì)聚合物的結(jié)構(gòu)單元相同，并且所述增容劑的分子量小于30000g/mol。本發(fā)明還涉及該復(fù)合物的用途、包含所述復(fù)合物的醫(yī)療裝置以及制備所述復(fù)合物的方法。
文檔編號A61L27/44GK102421463SQ201080017886
公開日2012年4月18日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月23日
發(fā)明者尤卡·圖奧米寧, 蒂莫·萊托恩 申請人:維沃希迪有限公司