專利名稱：泛醌類制劑用粉末的制造方法及其制造物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及操作性和流動性優(yōu)異的泛醌類制劑用粉末的制造方法及其制造物。泛醌類，特別是輔酶Q10(以下也稱為“CoQIO”)是在醫(yī)藥品和保健食品領(lǐng)域被廣泛利用的重要物質(zhì)。
背景技術(shù)：
作為線粒體電子傳遞體系的必須構(gòu)成成分，泛醌類在高能磷酸化合物ATP的生產(chǎn)上發(fā)揮著極其重要的作用。以往，CoQlO作為以心肌功能的激活為目的的充血性心力衰竭的治療藥而寫在處方里。近年來，對另一個重要的生物體內(nèi)作用的抗氧化功能關(guān)注提高，以致CoQlO在保健食品市場也占有非常重要的地位。CoQlO是熔點(diǎn)50 52°C的結(jié)晶性粉末，可以直接作為片劑、硬膠囊、軟膠囊等各種制品形態(tài)的醫(yī)藥品或保健食品的原料使用。但是，在CoQlO的結(jié)晶性粉末中，有松密度低而體積大，以及凝集性、附著性強(qiáng)等關(guān)于操作性或流動性的制劑上的問題。因此，高填充率的膠囊制劑制品的設(shè)計(jì)-制造困難， 有不能穩(wěn)定進(jìn)行制造等問題。因此，提出以解決含有CoQlO制劑的制造涉及的這些問題為目的的各種技術(shù)。例如，公開了混合含有藥物和輕質(zhì)無水硅酸等流動改性劑的添加劑，然后粉碎的方法(例如， 參照專利文獻(xiàn)1)，將含有低熔點(diǎn)物和吸附載體的混合粉體造粒，使用流動層干燥機(jī)在熔點(diǎn)以上的供氣溫度使得到的造粒物流動的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)幻，用流動層裝置邊使 CoQlO粉末和賦形劑流動混合，邊以溶液狀態(tài)噴霧醇溶蛋白而得到粉體的方法(例如，參照專利文獻(xiàn)3)。但是，這些方法都通過使用賦形劑和粘合劑等添加劑，改善CoQlO粉末的流動性、 實(shí)現(xiàn)緊密化，關(guān)于不使用添加劑來改善CoQlO粉體性狀的技術(shù)則完全沒有涉及。現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特開2004-123594號公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2006-160730號公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開2007-191425號公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供松密度高、凝集性和附著性小、操作性和流動性優(yōu)異的醫(yī)藥和保健食品用的制劑用粉末的制造方法及其制造物。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q相關(guān)問題而深入研討的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過壓縮成型泛醌類，之后粉碎，能夠不使用粘合劑和賦形劑等添加物，而制造凝集性和附著性小、操作性和流動性優(yōu)異的泛醌類的制劑用粉末，從而完成本發(fā)明。即，本發(fā)明如下述(1) (12)。(1)具有以0. 6 2. 5噸/cm的成型線壓將泛醌類結(jié)晶粉末壓縮成型而得到壓縮片的工序1和粉碎在工序1中得到的壓縮片而得到粉體的工序2的泛醌類制劑用粉末的制
造方法。(2)在工序1中通過輥型壓縮成型機(jī)壓縮成型的在上述(1)中記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(3)在工序1中，通過在相對間隔寬度0. 2 1. 2mm的2個輥之間使泛醌類粉末通過而壓縮成型的在上述O)中記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(4)在工序1中，在35 52°C的制品溫度下壓縮成型的在上述(1) (3)中任一項(xiàng)記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(5)包含加熱處理在工序2中得到的粉體的工序3的在上述(1) ⑷中任一項(xiàng)記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(6)在工序3中，在30 52°C的制品溫度下加熱處理粉體的在上述(5)中記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(7)泛醌類是選自氧化型CoQlO和還原型CoQlO中的1種以上的在上述⑴ (6) 中任一項(xiàng)記載的泛醌類制劑用粉末的制造方法。(8)通過在上述(1) (7)中任一項(xiàng)記載的制造方法得到的泛醌類制劑用粉末。(9)松密度是0. 35 0. 65g/ml的在上述(8)中記載的泛醌類制劑用粉末。(10)休止角是7 30度的在上述⑶或(9)中記載的泛醌類制劑用粉末。(11)松密度是0. 4 0. 65g/ml的在上述(8)中記載的泛醌類制劑用粉末。(12)休止角是7 18度的在上述⑶或(11)中記載的泛醌類制劑用粉末。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，就能夠不使用賦形劑和粘合劑等的添加劑，而制造供給在操作性和流動性中顯示優(yōu)異性能的泛醌類的制劑用粉末，且能夠穩(wěn)定地制造填充率高的緊密劑形的膠囊劑等的制劑。


圖1表示通過本發(fā)明的制造方法得到的CoQlO制劑用粉末的電子顯微鏡照片。結(jié)晶粉末被壓縮形成疊層結(jié)構(gòu)(倍率450倍)。圖2表示原料的干燥結(jié)晶粉末的電子顯微鏡照片。薄片狀的結(jié)晶粉末為無序散亂的結(jié)構(gòu)(倍率250倍)。圖3表示加熱處理前的CoQlO的制劑用粉末的電子顯微鏡照片。結(jié)晶粉末被壓縮
成為疊層結(jié)構(gòu)。圖4表示40°C、加熱處理7小時(shí)得到的CoQlO的制劑用粉末的電子顯微鏡照片。圖5表示40°C、加熱處理28小時(shí)的CoQlO的制劑用粉末的電子顯微鏡照片?？芍S時(shí)間變化顆粒變圓，而且表面為熔融的樣子。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的泛醌類制劑用粉末的制造方法，具有以0. 6 2. 5噸/cm的成型線壓將泛醌類結(jié)晶粉末壓縮成型而得到壓縮片的工序1和粉碎在工序1中得到的壓縮片而得到粉體的工序2。在本發(fā)明中使用的泛醌類，已知在2，3- 二甲氧基-5-甲基-6-聚戊烯基_1，4_苯醌的衍生物中側(cè)鏈的異戊二烯單元是6 10的泛醌等。其中從獲得性等觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選側(cè)鏈的異戊二烯單元是10的CoQlO (泛癸利酮，Ubidecarenone)。CoQlO可以優(yōu)選使用氧化型CoQlO和還原型CoQlO的任意一種。在本發(fā)明中使用的泛醌類的制法沒有特別限定。例如，還原型CoQlO可以通過使用適當(dāng)?shù)倪€原劑，即，連二亞硫酸鈉和維生素C等還原氧化型CoQlO而容易地合成。氧化型、 還原型CoQlO均能使用由晶析或再結(jié)晶得到的結(jié)晶。CoQlO的結(jié)晶并不需要使其完全干燥， 但以盡可能除去溶劑在壓縮成型性方面為好。在本發(fā)明的工序1中能夠采用的壓縮成型法，有使2個輥旋轉(zhuǎn)，在輥的間隙中供給并壓縮粉體的輥壓縮成型法，在模具中填充并壓縮粉體的壓片法等。其中，在能夠高效率地制造壓縮誤差小的壓縮片方面，優(yōu)選輥壓機(jī)等以輥型壓縮成型機(jī)進(jìn)行的輥壓縮成型法。工序1的壓縮成型時(shí)的成型壓力，只要在可以得到被充分壓縮成型的成型片的壓力即可，輥壓縮成型法中的成型線壓是0. 6 2. 5噸/cm，優(yōu)選是1. O 2. O噸/cm。成型線壓大于2. 5噸/cm時(shí)，因?yàn)榉乎惾埸c(diǎn)低而有成型品熔融的情況。另外，成型線壓小于0. 6 噸/cm的壓力下，有成型不充分，在接下來的粉碎工序中的粉化率變高，目的粉體的成品率變差的傾向。在工序1的壓縮成型時(shí)，原料粉體以提高松密度為目的，也可以邊進(jìn)行預(yù)脫氣邊供給。壓縮成型時(shí)的輥間隔優(yōu)選0. 2 1. 2mm的范圍，更優(yōu)選0. 4 1. Omm的范圍。輥間隔如果在0. 2mm以上，則處理量提高。雖然比0. 2mm狹窄也可以制造，但處理量非常低下， 成為不實(shí)際的處理量。輥間隔如果在1. 2mm以下，就能夠在成型品厚度方向，將成型壓力充分傳遞到中心部。那樣一來，就難以發(fā)生在成型品內(nèi)部產(chǎn)生斑，接下來粉碎工序中因成型不足造成的粉化率上升而弓I起的成品率下降的問題。工序1的壓縮成型時(shí)的泛醌類的制品溫度，優(yōu)選保持在35 52°C的溫度范圍，更優(yōu)選保持在36 49°C的溫度范圍，更加優(yōu)選保持在40 49°C的溫度范圍。如果高于52°C， 由泛醌類熔融引起輥面污染而穩(wěn)定運(yùn)轉(zhuǎn)變得困難。另外，如果溫度低于35°C，就變得不能得到充分的壓縮成型品。在本發(fā)明的工序2中進(jìn)行的粉碎方法未被特別限定，可以采用工業(yè)所利用的一般的粉碎方法。具體地可以列舉使用錘磨機(jī)、銷棒粉碎機(jī)、球磨機(jī)、亨舍爾混合機(jī)等粉碎機(jī)的粉碎法。供給粉碎的壓縮成型品大時(shí)，可以進(jìn)行粗粉碎以后進(jìn)行上述粉碎。另外，以除去由粉碎引起的放熱的熱量為目的，也能夠冷卻粉碎機(jī)和原料供給部分，或使液體氮?dú)夂透杀泊娑鬯?。在工?中得到的粉碎品能直接作為制劑用粉末使用，但根據(jù)目的，能夠以適當(dāng)開孔的篩進(jìn)行整粒以后使用。在粉碎品中殘留溶劑和水分時(shí)，也能干燥以后使用。另外，原料是還原型泛醌類時(shí)，因?yàn)槿菀子煽諝庵械难醴祷氐窖趸偷姆乎?，所以為了將其減少， 也可以在惰性氣氛進(jìn)行從壓縮成型到粉碎的全部工序。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選包含加熱處理在工序2中得到的粉體的工序3。通過加熱處理，可以進(jìn)一步減小泛醌類制劑用粉末的休止角。
在工序2中得到的粉碎品，可以直接進(jìn)行接下來的工序3的加熱處理，但也可以在以適當(dāng)開孔的篩進(jìn)行整粒以后進(jìn)行熱處理。在工序3中的加熱處理溫度，必須在泛醌類的熔點(diǎn)以下進(jìn)行，優(yōu)選30 52°C，更優(yōu)選40 49°C。在30°C以下也能夠進(jìn)行操作，但因?yàn)闇囟鹊停约訜崽幚碇行枰浅ｉL時(shí)間而不現(xiàn)實(shí)。在工序3中的加熱方法未被特別限定，如實(shí)驗(yàn)室規(guī)模少量時(shí)可以為靜置狀態(tài)。設(shè)定以工業(yè)規(guī)模實(shí)施，從縮短處理時(shí)間的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選邊使被處理物運(yùn)動邊進(jìn)行加熱處理。 作為使之運(yùn)動的方法，具體地可以采用在加熱狀態(tài)攪拌、振動、振蕩被處理物等一般的混合方法。另外，處理也可以在氮?dú)獾榷栊詺夥障逻M(jìn)行。在工序2中得到的粉碎品中殘留溶劑和水分時(shí)，可以在干燥后進(jìn)行加熱處理。在工序3中的加熱處理時(shí)間，因?yàn)殡S處理溫度和方法而不同，所以不能一概限定。在工序3中得到的處理品因?yàn)橛杏杉訜崽幚矶☆w粒之間熔合的情況，所以根據(jù)需要可以通過粗粉碎和篩進(jìn)行整粒。與原料結(jié)晶粉的照片(圖2) —同，表示由本發(fā)明得到的粉體的顯微鏡照片(圖 1)。從照片可知，由本發(fā)明得到的粉體的顆粒為原料結(jié)晶粉一顆一顆被壓縮的疊層結(jié)構(gòu)。表示了加熱處理前的粉體照片(圖3)，在溫度40°C進(jìn)行7小時(shí)加熱處理的情況 (圖4)，在溫度40°C進(jìn)行觀小時(shí)加熱處理的情況(圖5)。從照片可知，由加熱處理得到的粉體的顆粒為表面熔化的小石子狀形態(tài)。通過本發(fā)明方法，可以得到松密度0. 35 0. 6g/ml的粉體。通過本發(fā)明方法，還可以得到松密度0. 35 0. 65g/ml的粉體，進(jìn)一步可以得到松密度0. 4 0. 65g/ml的高松密度的粉體。通過本發(fā)明方法得到的泛醌類制劑用粉末，相比于原料的低松密度品，因?yàn)槟軌蛱岣呙?粒相同容積的膠囊的含量，所以能夠?qū)⒛z囊設(shè)計(jì)得小，且能夠容易經(jīng)口攝取。另外，通過本發(fā)明方法能夠得到休止角15 30度的粉體，還可以得到休止角7 30度的粉體。另外，經(jīng)過工序1 3，能夠得到休止角7 18度的粉體。因?yàn)橥ㄟ^本發(fā)明方法能夠減小休止角，且由于得到的泛醌類制劑用粉末，流動性良好、和油混合時(shí)的油漿料的流動性也好，所以能夠容易地填充在膠囊中，且可以穩(wěn)定地制造每1粒膠囊的泛醌類含量大于400mg那樣的高濃度軟膠囊等。另外，因?yàn)橥ㄟ^加熱處理，能夠進(jìn)一步減小休止角， 所以從圖4和圖5中表示的照片可知，因?yàn)榉垠w的形狀是小石子狀且在表面沒有間隙，所以能夠長時(shí)間保持特別是和油混合時(shí)的油漿料的流動性。實(shí)施例以下，表示本發(fā)明的實(shí)施例和比較例，但本發(fā)明不只限于這些例子。粉末的松密度和休止角通過以下表示的方法測定。(1)松密度為了除去在分級后形成的Imm左右的二次粒子，在安裝了開孔425 μ m的篩的上部漏斗之下，放置粉體接受器的圓筒形不銹鋼制杯(容積(Vc) 36. OmL、內(nèi)徑30mm)。將試驗(yàn)樣品通過篩，使其流向杯中直到過量的粉體溢出?；瑒哟怪绷⑵鸩⒔佑|杯的上面的刮刀刀刃， 為了防止壓實(shí)和從杯中粉體的溢流，保持刮刀垂直的方式從杯的上面小心刮落過量粉體。 從杯的側(cè)面也全部除去試樣，測定粉體質(zhì)量(M3)直到0. 1%。在容量50mL、最小刻度ImL 的量筒中量取在杯中量取的粉體，以50 60次/分鐘機(jī)械地輕敲量筒底面。直到最小刻度讀取松體積不減少時(shí)的松體積(V)，作為振實(shí)體積。使用下式計(jì)算松密度(g/ml)。松密度(g/ml)=M3(g)/V(ml)(2)休止角使用休止角測定器(粉體用)(AS0NE株式會社生產(chǎn)，ASK-01，根據(jù)JIS規(guī)格 K6911. 5. 2的輥，落下高度90mm)以注入法測定作為表示粉末流動性的指標(biāo)的休止角，實(shí)施例1用輥型壓縮成型機(jī)(Freund Corporation生產(chǎn)，TF-MINI型)將由晶析得到的 CoQlO的干燥結(jié)晶粉末，以輥線壓0. 7t/cm、輥寬0. 8mm、輥轉(zhuǎn)速4rpm、制品溫度36°C的條件成型而得到壓縮片。用咖啡粉碎機(jī)粉碎該壓縮片后，將得到的粉碎品以美國食品藥品管理局標(biāo)準(zhǔn)的80目篩進(jìn)行篩分，收集通過篩的粉碎品，配制CoQlO的制劑用粉末。該粉體的松密度是0. 48g/ml，休止角是23度。另外，作為原料使用的CoQlO的干燥結(jié)晶粉末的松密度是0.2g/ml，休止角是43 度。這樣，通過本發(fā)明可以得到松密度高，且流動性被改善的粉末。在表1中表示結(jié)果。實(shí)施例2用輥型壓縮機(jī)(Freund Corporation生產(chǎn)，TF-156)將與實(shí)施例1同樣的CoQlO的干燥結(jié)晶粉末，以輥線壓1. 5t/cm、輥寬0. 8mm、輥轉(zhuǎn)速8rpm、制品溫度36°C的條件成型而得到壓縮片。以錘磨機(jī)粉碎該壓縮片后，將得到的粉碎品以美國食品藥品管理局標(biāo)準(zhǔn)的80目篩進(jìn)行篩分，收集通過了篩的粉碎品，配制制劑用粉末。該粉體的松密度是0. 5g/ml，休止角是20度。在表1中表示結(jié)果。實(shí)施例3用輥型壓縮機(jī)(TurboKogyo Co.，Ltd.生產(chǎn)，WP-160X60)，以輥線壓 2. 0t/cm、輥寬0. 6mm、輥轉(zhuǎn)速lOrpm、制品溫度36°C的條件，將與實(shí)施例1同樣的CoQlO的干燥結(jié)晶粉末成型，得到壓縮片。與實(shí)施例1同樣操作，將該壓縮片粉碎過篩，配制制劑用粉末。該粉體的松密度是0. 53g/ml，休止角是25度。在表1中表示結(jié)果。實(shí)施例4用輥型壓縮機(jī)TF-156 (Freund Corporation生產(chǎn))中，將氧化型CoQlO的結(jié)晶粉末(本公司生產(chǎn))以輥線壓1. 5t/cm、輥寬0. 8mm、輥轉(zhuǎn)速8rpm、制品溫度36°C成型而得到壓縮片。以錘磨機(jī)(Dulton Co.，Ltd.生產(chǎn))粉碎該壓縮片，得到粉碎粉。接著，用萬能攪拌機(jī)EM25B (月島機(jī)械社生產(chǎn))，在40°C的溫度條件下將該粉碎粉進(jìn)行觀小時(shí)加熱攪拌處理。得到的處理粉以美國食品藥品管理局標(biāo)準(zhǔn)的80目篩過篩，得到氧化型CoQlO粉體。該粉體的松密度是0. 56g/ml，休止角是10度。實(shí)施例5在300ml帶夾套的平底燒瓶中加入60g在實(shí)施例1中得到的CoQlO的制劑用粉末，在40°C邊以4片螺旋形狀槳葉的攪拌機(jī)攪拌，邊進(jìn)行M小時(shí)的加熱處理。得到的粉末的松密度是0. Mg/ml，休止角是15度。比較例1以輥型壓縮機(jī)(TurboKogyo Co.，Ltd.生產(chǎn)，WP-160X60)，以輥線壓 3. Ot/cm、輥寬0. 6mm、輥轉(zhuǎn)速5rpm、制品溫度36°C的條件將和實(shí)施例1同樣的CoQlO的干燥結(jié)晶粉末成型，熔化物在輥面附著，不能得到壓縮片。在表1中表示結(jié)果。
[表 1]
權(quán)利要求
1.一種泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于具有以0. 6 2. 5噸/cm的成型線壓將泛醌類結(jié)晶粉末壓縮成型而得到壓縮片的工序 1和粉碎在工序1中得到的壓縮片而得到粉體的工序2。
2.如權(quán)利要求1所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中通過輥型壓縮成型機(jī)壓縮成型。
3.如權(quán)利要求2所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中，通過使泛醌類粉末通過相對的2個間隔寬度為0. 2 1. 2mm的輥之間而壓縮成型。
4.如權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于在工序1中，在35 52°C的制品溫度下壓縮成型。
5.如權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于包括加熱處理在工序2中得到的粉體的工序3。
6.如權(quán)利要求5所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于在工序3中，在 30 52°C的制品溫度下加熱處理粉體。
7.如權(quán)利要求1 6的任一項(xiàng)所述的泛醌類制劑用粉末的制造方法，其特征在于泛醌類為選自氧化型CoQlO和還原型CoQlO中的1種以上。
8.一種泛醌類制劑用粉末，其特征在于其是由權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的制造方法得到。
9.如權(quán)利要求8所述的泛醌類制劑用粉末，其特征在于松密度是0. 35 0. 65g/ml。
10.如權(quán)利要求8或9所述的泛醌類制劑用粉末，其特征在于休止角是7 30度。
11.如權(quán)利要求8所述的泛醌類制劑用粉末，其特征在于松密度是0.4 0. 65g/ml。
12.如權(quán)利要求8或11所述的泛醌類制劑用粉末，其特征在于休止角是7 18度。
全文摘要
具有以0.6～2.5噸/cm的成型線壓將泛醌類結(jié)晶粉末壓縮成型而得到壓縮片的工序1和粉碎在工序1中得到的壓縮片而得到粉體的工序2的泛醌類制劑用粉末的制造方法和由該制造方法得到的泛醌類制劑用粉末。通過該制造方法，不使用賦形劑和粘合劑等的添加劑，也能夠提供松密度高、休止角小、操作性和流動性優(yōu)異的泛醌類醫(yī)藥和保健食品用的制劑用粉末。
文檔編號A61P9/04GK102369005SQ201080014749
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月31日
發(fā)明者中野里愛子, 內(nèi)保雄, 古谷雅之, 吉村貴史 申請人:三菱瓦斯化學(xué)株式會社