專利名稱：硬膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含膜(film)的硬膠囊，所述膜包含通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物，和特定化合物。
背景技術(shù)：
大量醫(yī)藥品的活性物質(zhì)，即，藥用活性成分的水溶性差。這些物質(zhì)從消化道的吸收差，并且生物利用度和藥效表現(xiàn)因此很容易降低或易波動(dòng)。在臨床前試驗(yàn)中，為了使用動(dòng)物等評(píng)價(jià)藥物功效或獲得生物藥學(xué)參數(shù)，通常將藥用活性成分溶解在一些溶劑中以使其更易被吸收。對(duì)于難溶性藥用活性成分，可以使用具有相對(duì)低的分子量的聚乙二醇及其衍生物， 聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸或其鹽，聚氧乙烯蓖麻油， 二甘醇衍生物等。然而，這些溶劑通常為液體形式，并且難以使其成型為片劑。因此，對(duì)于市場(chǎng)中出售的最終劑型必須給予另外的考慮。如果這些溶劑可以直接配制成藥物制劑，則配制所需的時(shí)間會(huì)大大縮短。高度期望膠囊用作這樣的劑型。迄今為止已知的膠囊是使用明膠或纖維素衍生物作為基材制備的。當(dāng)已知的明膠硬膠囊填充重均分子量為400的聚乙二醇(PEG 400)時(shí)，膠囊膜中的水分遷移至溶劑中，導(dǎo)致膠囊破裂(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)(NPL) 1)。在已知的基于纖維素衍生物的膠囊中，上述溶劑起增塑劑的作用，使它們滲透膠囊膜并且滲出至膠囊表面。為了解決這些問(wèn)題，已經(jīng)報(bào)道了主要由聚合物或共聚物制成的硬膠囊，所述聚合物或共聚物通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物(以下有時(shí)稱為“PVA共聚物”)的存在下使至少一種特定的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)(PTL) 1)。然而，用于制備主要由PVA共聚物制成的膠囊的起始溶液具有高粘度，并且干燥速率低。因此，其制備方法未必有效。硬膠囊通常是通過(guò)以下方法制備的將具有半球形末端的成型釘(molding pin) 浸沒(méi)在用于制備膠囊的起始溶液中；將浸沒(méi)的釘從其中緩慢地取出以在釘?shù)谋砻嫘纬删哂芯鶆蚝穸鹊钠鹗既芤旱哪?；并且將所形成的膜干燥并固化。例如，?dāng)形成明膠膠囊時(shí)，將起始溶液保持在膠凝溫度以上，以確保在成形釘浸沒(méi)和取出的過(guò)程中溶液的流動(dòng)性。將成形釘從溶液中取出后，使附著于釘?shù)娜芤豪鋮s以膠凝， 并且在膠凝溫度以下干燥。從而，可以獲得具有均勻膜厚度的膠囊。然而，主要由PVA共聚物溶液制成的作為用于制備膠囊的起始溶液的PVA共聚物溶液沒(méi)有膠凝性。此外，如上所述，該溶液受困于相對(duì)高的粘度和低的干燥速率。由于這樣的缺點(diǎn)，成形釘?shù)慕](méi)和取出是困難的；當(dāng)形成或干燥膠囊膜時(shí)發(fā)生滴落；并且干燥需要長(zhǎng)的時(shí)間。為了克服這些以及其他問(wèn)題，需要進(jìn)一步改善膠囊流動(dòng)性和制備膠囊的效率。引用文件列表專利文獻(xiàn)PTL 1 :W0 2002/017848
非專利文獻(xiàn)NPL 1 =Pharmaceutical Technology Europe (歐洲制藥技術(shù))，10 月，84，86， 88-90，1998

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的主要目的是提供一種膠囊，其具有主要由PVA共聚物制成的膠囊的特征，即，當(dāng)用溶解難溶性藥物的溶劑(a poorly soluble drug-dissolving solvent) ±真充時(shí)具有優(yōu)異的穩(wěn)定性；以及在膠囊的制備中還獲得改善的成型性和干燥性能。解決問(wèn)題的方案本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究以達(dá)到上述目的并獲得了下面的發(fā)現(xiàn)。包含特定的水溶性聚合物和通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種特定的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物(PVA共聚物)的含膜膠囊，即使在填充了用于溶解難溶性藥用活性成分的溶劑時(shí)也具有高的穩(wěn)定性；并且具有硬膠囊需要具有的一般特性，諸如水溶性。本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)上述膠囊還實(shí)現(xiàn)了在成型性以及干燥性能方面的改善。本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步研究，并且完成了本發(fā)明。更具體地，本發(fā)明包括下面的硬膠囊以及制備該膠囊的方法。第1項(xiàng).一種具有膜的硬膠囊，所述膜包含(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I),其中R1表示氫原子或甲基，并且&表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物。第2項(xiàng).根據(jù)第1項(xiàng)的硬膠囊，其中⑶的水溶性聚合物是選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的至少一個(gè)成員。第3-1項(xiàng).根據(jù)第1或2項(xiàng)的硬膠囊，相對(duì)于100重量份的㈧的聚合物或共聚物，所述硬膠囊包含2至100重量份的(B)水溶性聚合物。第3-2項(xiàng).根據(jù)第1至3-1項(xiàng)中的任一項(xiàng)的硬膠囊，其中基于干重計(jì)，相對(duì)于所述膜的總重量，所述膜包含40至99重量％的(A)的聚合物或共聚物。第3-3項(xiàng).根據(jù)第1至3-2項(xiàng)中的任一項(xiàng)的硬膠囊，其中基于干重計(jì)，相對(duì)于所述膜的總重量，所述膜包含1至60重量％的(B)的水溶性聚合物。第4項(xiàng).根據(jù)第1至3-3項(xiàng)中的任一項(xiàng)的硬膠囊，其中所述膜還包含(C)膠凝劑。第5項(xiàng).根據(jù)第1至4項(xiàng)中的任一項(xiàng)的硬膠囊，所述硬膠囊將被填充選自由下列各項(xiàng)組成的組中的至少一個(gè)成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，(c)具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸或其鹽，
(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e) 二甘醇醚衍生物，(f)具有6-12個(gè)碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。第6項(xiàng).包含根據(jù)第1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)的硬膠囊的硬膠囊制劑，其中所述硬膠囊填充了選自由下列各項(xiàng)組成的組中的至少一個(gè)成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，(c)具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e) 二甘醇醚衍生物，(f)具有6-12個(gè)碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。第7項(xiàng).一種制備第1至5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的硬膠囊的膜的方法，所述方法包括將含有下列各項(xiàng)的水溶液通過(guò)干燥成形為膠囊形式(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物。第8項(xiàng).(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物在制備硬膠囊中的應(yīng)用。發(fā)明的有益效果本發(fā)明的硬膠囊具有即使在填充了溶解難溶性藥物的溶劑時(shí)也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性的特征。此外，本發(fā)明的硬膠囊的有利之處在于，其實(shí)現(xiàn)了在膠囊制備中的改進(jìn)的可操作性、成型性和干燥性能。因此，也改善了膠囊的制備效率。此外，抑制了膠囊在高濕度下的強(qiáng)度弱化，并且還改善了膠囊的溶解速率。具體地，本發(fā)明提供了一種硬膠囊，其可以填充多種類型的已經(jīng)被認(rèn)為不適合于填充膠囊的藥用活性成分，并且本發(fā)明所提供的硬膠囊還可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的可操作性、成型性、干燥性能和制備效率。因此，本發(fā)明的硬膠囊有助于多種類型藥物的實(shí)際應(yīng)用，以及膠囊制劑質(zhì)量的改進(jìn)。


圖1示意性示出了用于硬膠囊的沖擊強(qiáng)度試驗(yàn)機(jī)。
具體實(shí)施例方式下面，更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。1.膜至關(guān)重要的是，本發(fā)明的硬膠囊的膜包含(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C (R1) -COOR2 (1)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基；和(B)選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的至少一種水溶性聚合物。(A) im寸龍/gm碰(ι) 艦·雜!^郝胃體■勁勿郝勿HX = C(R1) -COOR.(l),RJg籠〒卿;S，Rjg籠〒肺1-4 石炭駐階驟。本發(fā)明中可使用的聚乙烯醇(有時(shí)稱為PVA)及其衍生物為完全皂化的PVA、中度皂化的PVA或部分皂化的PVA、以及各種改性的PVA如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA和末端硫醇改性的PVA，等等。PVA可以通過(guò)自由基聚合乙酸乙烯酯和適當(dāng)?shù)卦砘@得的乙酸乙烯酯來(lái)獲得。因此，PVA通常具有來(lái)自乙酸乙烯酯的-OCOCH3基團(tuán)。PVA可以根據(jù)皂化度分成以下幾類完全皂化的、中度皂化的、部分皂化的，等等?？捎糜诒景l(fā)明中的PVA優(yōu)選具有約 70mol %以上，更優(yōu)選約80mol %以上，還更優(yōu)選85mol %以上的皂化度。其中，優(yōu)選皂化度為85-90mol %，和特別地約86-89mol %的皂化的PVA。如本領(lǐng)域中所熟知的，完全皂化的 PVA通常是指皂化度為98mol %以上的PVA，并且不是必需表示皂化度為IOOmol %的PVA。PVA衍生物的實(shí)例包括多種類型的改性的PVA，諸如胺改性的PVA、乙烯改性的PVA 和末端硫醇改性的PVA。這些改性的PVA例如可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的方法來(lái)制備。還可以使用商購(gòu)的PVA及其衍生物。它們可購(gòu)自例如，Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd.(日本合成化學(xué)工業(yè)有限公司)，Japan Vam&. Poval Co.， Ltd.(日本Vam&. Poval有限公司)等。已知PVA具有多種平均分子量和聚合度。PVA的最佳粘度隨硬膠囊的制備方法而變化，并且還可以適當(dāng)?shù)剡x擇可用于其的PVA。作為一個(gè)實(shí)施方案，可用于本發(fā)明的PVA是重均分子量為約30，000至400，000、 并且優(yōu)選約100，000至300，000的那些PVA。PVA的重均分子量是通過(guò)GPC方法(非水尺寸排阻色譜法)測(cè)量的值。具體地，重均分子量測(cè)量如下將PVA溶解在以IOmoL的濃度含有氯化鋰的二甲亞砜(DMSO)中，使得PVA的濃度為lmg/mL ；將混合物在40°C加熱的同時(shí)攪拌30分鐘，然后在室溫靜置過(guò)夜；將所得產(chǎn)物通過(guò)PTFE筒式過(guò)濾器(0.45μπι)過(guò)濾，接著通過(guò)GPC方法測(cè)量分子量分布。另外，平均聚合度為例如約350至5，000、并且優(yōu)選約1，200至3，800的PVA可以
用于本發(fā)明。當(dāng)使用具有上述重均分子量和平均聚合度的PVA時(shí)，特別優(yōu)選采用浸漬法來(lái)制備硬膠囊?？捎糜诒景l(fā)明的可聚合的乙烯基單體是由式(1)表示的特定化合物H2C = C (R1) -COOR2 (1)其中R1表示氫原子或甲基，并且&表示氫原子或具有1-4個(gè)碳原子的烷基。可用于本發(fā)明的可聚合的乙烯基單體的具體實(shí)例包括丙烯酸、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯。還可以使用丙烯酸或甲基丙烯酸的鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽?？删酆系囊蚁┗鶈误w可以單獨(dú)使用或者兩種以上組合使用。作為可聚合的乙烯基單體，優(yōu)選將丙烯酸和甲基丙烯酸中的至少一種與選自由下列各項(xiàng)組成的組中的至少一個(gè)成員組合使用甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯。更優(yōu)選將丙烯酸或甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯組合使用。在通過(guò)至少一種可聚合的乙烯基單體在聚乙烯醇和/或其衍生物存在下聚合或共聚獲得的本發(fā)明的聚合物或共聚物(即，(A)的PVA共聚物)中，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的比率不受特別限制。然而，優(yōu)選的是，PVA和/或其衍生物的用量為 20-95重量％，且可聚合的乙烯基單體的用量為5-80重量％。更優(yōu)選的是，PVA和/或其衍生物的用量為50-90重量％，且可聚合的乙烯基單體的用量為10-50重量％。優(yōu)選的是，PVA和/或其衍生物的用量為20重量％以上，而非小于20重量％，因?yàn)楫?dāng)PVA和/或其衍生物的用量為20重量％以上時(shí)，所制備的膠囊顯示更加改善的在水中的溶解或分散能力。另外，當(dāng)PVA和/或其衍生物的用量為95重量％以下時(shí)，與PVA和/或其衍生物的用量超過(guò)95重量％的情況相比，所制備的膠囊不太容易受濕度的影響，因而膠囊在高濕度條件下的強(qiáng)度不容易被減弱。當(dāng)兩種以上的可聚合的乙烯基單體組合使用時(shí)，比率沒(méi)有特別的限制。然而，當(dāng)選自由丙烯酸和甲基丙烯酸，以及丙烯酸和甲基丙烯酸的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽和烷基胺鹽組成的組(I)中的至少一個(gè)成員與選自由甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸異丁酯和丙烯酸異丁酯組成的組(II)中的至少一個(gè)成員組合使用時(shí)，其重量比如下相對(duì)于可聚合的乙烯基單體的總量，組(I)的用量為5-50重量％，且優(yōu)選10-40重量％，而組(I I)的用量為50-95重量％，且優(yōu)選60-90 重量％。可使用公知的方法用于共聚。例如，將PVA和/或其衍生物添加到水中，并將混合物加熱進(jìn)行溶解。然后向其中加入至少一種可聚合的乙烯基單體和聚合引發(fā)劑以引發(fā)共聚，由此得到樹脂。例如，將PVA和/或其衍生物分散在離子交換水中，并且使其在90至 100°C完全溶解。然后，將至少一種可聚合的乙烯基單體加入到其中，并且在用氮吹掃后，加入聚合引發(fā)劑以進(jìn)行反應(yīng)約2至5小時(shí)。在㈧的PVA共聚物中，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的重量比根據(jù)加入至水中的那些(即，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體)的重量比來(lái)確定。因此，當(dāng)加入至水中時(shí)，PVA和/或其衍生物與可聚合的乙烯基單體的重量比優(yōu)選等于(A)的PVA共聚物中的上述重量比?？捎玫木酆弦l(fā)劑是迄今為止使用的那些。其實(shí)例包括2，2’_偶氮雙(2-脒基丙烷)鹽酸鹽和AIBN(偶氮異丁腈)以及類似的偶氮化合物；過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸鈉、過(guò)硫酸銨以及類似的過(guò)硫酸鹽；叔丁基過(guò)氧化氫以及類似的有機(jī)過(guò)氧化物；和過(guò)氧化氫-酒石酸、過(guò)氧化氫-酒石酸鈉以及類似的氧化還原引發(fā)劑。(A)的PVA共聚物優(yōu)選具有約350至5，000、并且更優(yōu)選約1200至3800的平均聚合度。(A)的PVA共聚物優(yōu)選具有約30，000至400，000，并且更優(yōu)選約100，000至300，000
的重均分子量。此重均分子量以與測(cè)量PVA重均分子量的上述方法(GPC方法)相同的方式測(cè)量。相對(duì)于膜的總重量，(A)的PVA共聚物基于干重計(jì)優(yōu)選為約40至99重量％，更優(yōu)選約50至98重量％，并且還更優(yōu)選約60至95重量％。根據(jù)本發(fā)明，盡管不期望限制性的解釋，但是在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下至少一種特定可聚合的乙烯基單體的聚合或共聚的反應(yīng)機(jī)理被推測(cè)如下首先，聚合引發(fā)劑從存在于PVA中的-OCOCH3的末端處的甲基吸引氫，形成自由基。然后可聚合的乙烯基單體與該自由基鍵合，使可聚合的乙烯基單體的雙鍵斷裂，從而再次形成自由基。然后， 可聚合的乙烯基單體與該自由基鍵合；該反應(yīng)以上述的相同方式重復(fù)進(jìn)行。在本發(fā)明中，(A)的PVA共聚物具有這樣的結(jié)構(gòu)其中至少一種上述可聚合的乙烯基單體與PVA的側(cè)鏈-OCOCH3接枝共聚。在此接枝共聚中，PVA可以通過(guò)聚合物連接在一起，所述聚合物通過(guò)至少一種可聚合的乙烯基單體的聚合或共聚而獲得。例如，當(dāng)丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作可聚合的乙烯基單體時(shí)，㈧的PVA共聚物具有這樣的結(jié)構(gòu)其中丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物與PVA通過(guò)PVA的-OCOCH3鍵合。這樣的PVA共聚物(聚乙烯醇/丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物)的具體實(shí)例包括 POVACOAT R 型和POVACOAT L 型(由 Daido Chemical Corporation 制造)，它們用于下面所述的實(shí)施例中。(B)水溶性聚合物本發(fā)明的硬膠囊的膜進(jìn)一步包含選自由纖維素系聚合物(即，纖維素衍生物)、糊精和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)組成的組中的至少一種水溶性聚合物。纖維素系聚合物的實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素(在日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中也稱為羥丙甲纖維素(hypromellose)；下文中也稱為“HPMC”)、羥丙基纖維素(下文中也稱為“HPC”)、甲基纖維素(下文中也稱為“MC”)和羥乙基纖維素(下文中也稱為“HEC”)。這些可以單獨(dú)使用，或者兩種以上組合使用。纖維素系聚合物的粘度不受特別限制，并且優(yōu)選在20°C在2%水溶液中為約3至 7mPa*s。特別地，當(dāng)使用HPMC作為纖維素系聚合物時(shí)，對(duì)于取代基的引入量沒(méi)有特別限制； 并且甲氧基含量?jī)?yōu)選為觀至30質(zhì)量％，而且羥基丙氧基(propoxy)含量?jī)?yōu)選為7至12質(zhì)量％。在水溶性聚合物中，纖維素系聚合物是特別優(yōu)選的，因?yàn)楫?dāng)使用纖維素系聚合物制備主要由PVA共聚物制成的硬膠囊時(shí)，這樣制備的膠囊在填充溶解難溶性藥物的溶劑時(shí)保持優(yōu)異的穩(wěn)定性；并且膠囊的成型性和膠囊的制備效率也是優(yōu)異的。HPMC似乎特別優(yōu)選的，原因在于它防止了主要由PVA共聚物制成的硬膠囊在高濕度下強(qiáng)度被減弱。
這樣的水溶性聚合物是已知的，或者可以容易地通過(guò)已知方法制備。也可以使用可以從例如 Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.和 Nippon Soda Co.，Ltd.購(gòu)買的市售產(chǎn)品。相對(duì)于膜的總重量，⑶的水溶性聚合物基于干重的量?jī)?yōu)選為約1至60重量％， 更優(yōu)選為約2至50重量％，還更加優(yōu)選為約5至40重量％。當(dāng)水溶性聚合物的量為1重量％以上時(shí)，膠囊的干燥速率顯著提高，并且有效地防止了制備膠囊用的起始溶液的滴落。當(dāng)水溶性聚合物的量為60重量％以下時(shí)，所得膠囊甚至在填充溶解難溶性藥物有效成分的溶劑時(shí)也表現(xiàn)出穩(wěn)定性，并且填充材料從硬膠囊的泄漏也較不容易發(fā)生。相對(duì)于100重量份的(A)的PVA共聚物，硬膠囊的膜含有(B)的水溶性聚合物的量?jī)?yōu)選為2至100重量份，并且更優(yōu)選5至70重量份。當(dāng)使用(B)的水溶性聚合物形成膠囊膜時(shí)，可以降低起始溶液的粘度，并且可以對(duì)起始溶液賦予適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。這使得易于成型釘?shù)慕](méi)和取出，改善了膠囊形成中的可操作性。此外，防止了在形成和干燥膠囊時(shí)起始溶液的滴落，由此改善了膠囊的成型性。另外，促進(jìn)了干燥膠囊的干燥速率，改善了干燥性能。作為可操作性、成型性和干燥性能改善的結(jié)果，制備膠囊的速度提高，從而改善了制備膠囊的效率。(C)其它組分除了以上的㈧和⑶以外，膜還可以含有一種以上的其它組分，只要這樣的組分不損害本發(fā)明的效果即可。例如，膜可以含有已知的增塑劑。增塑劑的實(shí)例包括多元醇。多元醇的具體實(shí)例包括甘油、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、雙甘油、1，3-丁二醇和糖醇。糖醇的實(shí)例包括山梨糖醇和甘露醇。在這些中，優(yōu)選甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露醇， 并且更優(yōu)選甘油和丙二醇。這些可以單獨(dú)使用或兩種以上組合使用。膜還可以含有多元醇的酯。作為多元醇的酯，例如使用多元醇與具有1至5個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子且更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的羧酸的酯。其優(yōu)選實(shí)例包括上述多元醇的單酯、二酯、三酯等。多元醇的酯的具體優(yōu)選實(shí)例包括甘油三乙酸酯(下文中有時(shí)稱為"三醋精")、甘油單乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、甘油三丙酸酯、丙二醇二乙酸酯和乙二醇二丁酸酯。在這些中，特別優(yōu)選三醋精。這些可以單獨(dú)使用，或者兩種以上組合使用。膜還可以含有多元羧酸的酯。作為多元羧酸的酯，可以使用例如多元羧酸和具有 1至5個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子并且更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的醇的酯。例如，可以使用多元羧酸的單酯、二酯、三酯等。可用的多元羧酸不受限制，只要它們具有兩個(gè)以上羧基即可。多元羧酸的具體優(yōu)選實(shí)例包括檸檬酸、乙酰檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、馬來(lái)酸、 丙二酸、戊二酸、己二酸和琥珀酸。多元羧酸的酯的具體優(yōu)選實(shí)例包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、琥珀酸二乙酯和二甲基琥珀酸。在這些中，特別優(yōu)選檸檬酸三乙酯。這些可以單獨(dú)使用，或者兩種以上組合使用。此外，膜中還可以以不損害本發(fā)明效果的程度包含除了上述以外的水溶性聚合物。這樣的水溶性聚合物的實(shí)例包括天然多糖、半合成多糖、蛋白質(zhì)和合成聚合物。天然多糖的實(shí)例包括瓊脂、甘露聚糖、支鏈淀粉、淀粉類(例如，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、小麥淀粉和大米淀粉)、預(yù)凝膠化的淀粉、直鏈淀粉和葡聚糖。
半合成多糖的實(shí)例包括羥丙基淀粉、羥乙基淀粉和環(huán)糊精聚合物。蛋白質(zhì)的實(shí)例包括明膠、酪蛋白和玉米蛋白。合成聚合物的實(shí)例包括聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、羧基乙烯基聚合物和聚乙二醇。這些可以單獨(dú)使用，或者兩種以上組合使用。還可以加入已知的所謂的膠凝劑。其具體實(shí)例包括κ-角叉菜聚糖、^ -角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、羅望子多糖、果膠、熱凝多糖(curdlan)、明膠、富塞蘭藻膠 (furcellaran)、瓊脂、黃原膠、槐豆膠、和膠凝樹膠(gellant gum)。這些可以單獨(dú)使用或兩種以上組合使用。如果需要，還可以使用膠凝助劑。膠凝助劑的實(shí)例包括含有鉀離子、銨離子或鈣離子的水溶性化合物。這樣的水溶性化合物的實(shí)例包括氯化鉀、磷酸鉀、氯化鈣和氯化銨。膠凝助劑可以根據(jù)將要使用的膠凝劑的類型而適當(dāng)?shù)剡x擇。對(duì)于κ-角叉菜聚糖，可以使用氯化鉀、磷酸鉀、氯化鈣和氯化銨等作為膠凝助劑。還可以添加染料、顏料以及類似的著色劑；遮光劑；香料；十二烷基硫酸鈉以及類似的表面活性劑；等等，其含量在不妨礙本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)。一種以上其它組分(C)的量在能夠制備硬膠囊的范圍內(nèi)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)。例如，膠凝劑的量不受限制，只要不損害本發(fā)明的效果即可；并且通常相對(duì)于膜的總重量，其基于干重計(jì)為約0. 05至10. 0重量％、優(yōu)選約0. 10至3. 00重量％并且更優(yōu)選約0. 2至1. 0重量％。 膠凝助劑的量不受限制，只要不損害本發(fā)明的效果即可，并且通常相對(duì)于膜的總重量為約 0.05至10.0重量％、優(yōu)選約0. 10至3. 00重量％并且更優(yōu)選約0.2至1.0重量％。此外， 相對(duì)于膜的總重量，上述增塑劑、多元醇的酯以及多元羧酸的酯的量基于干重計(jì)通常為約1 至20重量％、優(yōu)選約2至15重量％并且更優(yōu)選約3至10重量％。注意，當(dāng)組合使用選自由上述增塑劑、多元醇的酯和多元羧酸的酯組成的組中的至少兩個(gè)成員時(shí)，優(yōu)選的是，該組合的量落入上述量的范圍內(nèi)。硬膠囊的膜厚度不受特別限制，只要其作為硬膠囊的作用令人滿意即可，并且通常為約0. 01至5mm、優(yōu)選約0. 05至Imm并且更優(yōu)選約0. 05至0. 5mm。2.制備方法包含本發(fā)明的膜的硬膠囊可以通過(guò)例如，注射成型法或浸漬法(dipping method) 來(lái)制備。制備方法不特別地限于上述那些，只要可以形成硬膠囊即可，并且還可以使用用來(lái)制備一般的硬明膠膠囊的方法。優(yōu)選采用浸漬法。 浸漬法利用由溫差引起硬膠囊基材變成凝膠這一事實(shí)來(lái)制備膠囊。當(dāng)基材不顯示膠凝化能力時(shí)，還可以加入上述膠凝劑和必要時(shí)進(jìn)一步加入上述膠凝助劑來(lái)制備硬膠囊。
以下給出關(guān)于使用膠凝劑制造硬膠囊的方法的實(shí)施方案。將起始材料，即，(A)通過(guò)使至少一種可聚合的乙烯基單體在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物，(B)水溶性聚合物，(C)膠凝劑，和任選地，(D)膠凝助劑，溶解在水中， 由此制備用于制備膠囊的起始溶液。將成型釘浸入至所制備的起始溶液中并且從其中取出，接著使附著于釘?shù)娜芤耗z凝并干燥而形成膜。溶解起始材料的順序不受特別限制，只要可以獲得用于制備本發(fā)明膠囊的起始溶液即可。例如在將(B)溶解在水中后，可以將(A)、 (C)和(D)依次溶解在水中。當(dāng)溶解這些材料時(shí)，可以適當(dāng)?shù)貙?duì)水進(jìn)行攪拌。優(yōu)選適當(dāng)?shù)丶訜崴?。?dāng)進(jìn)行加熱時(shí)，加熱溫度優(yōu)選為約50至90°C。更具體地，示例實(shí)施例中所描述的方法。每一種起始材料在用于制備膠囊的起始溶液中的濃度不受限制，只要可以獲得本發(fā)明的膠囊即可；并且適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，優(yōu)選的是(A)和(B)的濃度(總濃度)為10
至30重量％。用于制備膠囊的起始溶液含有⑶的量相對(duì)于100重量份的㈧優(yōu)選為2至100 重量份，并且更優(yōu)選5至70重量份。(B)的含有水溶性聚合物(特別地，HPMC、HPC等)的溶液具有使得該水溶性聚合物在較低溫度溶解并且溶液粘度從而增加的性質(zhì)。因此，在通過(guò)浸漬法制備膠囊時(shí)，加熱的 (加熱至例如50至90°C)的用于制備膠囊的起始溶液具有低的粘度；并且當(dāng)將成型釘從起始溶液中取出時(shí)，附著于釘?shù)娜芤旱臏囟冉档投湔扯仍黾?。為此，可以防止?dāng)從溶液中取出成型釘時(shí)的溶液的滴落(即，膠囊的成型性得到改善)；干燥速率顯著提高(即，干燥性能得到改善)；并且另外，由于起始溶液的低粘度，可以獲得適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性，使得易于浸沒(méi)和取出成型釘(即，可操作性得到改善)。由于起始溶液具有低粘度，所以還可以在不損害可操作性的情況下提高起始溶液的固體濃度。作為結(jié)果，即使當(dāng)被使得附著于成型釘?shù)钠鹗既芤阂陨倭渴褂脮r(shí)，也可以制備厚的膠囊，從而允許更容易地進(jìn)行膠囊的制備。3.硬膠囊制劑本發(fā)明還包括其中包含上述膜的硬膠囊被填充有內(nèi)容物的硬膠囊制劑。對(duì)用于填充膠囊的內(nèi)容物的形式?jīng)]有特別地限制；并且內(nèi)容物可以例如為液體、 粉末、顆粒、糊、半固體或軟膏、或者乳膏的形式。本發(fā)明的硬膠囊優(yōu)選地用于特別地包封溶解難溶性藥物的溶劑。如上所述，溶解難溶性藥物的溶劑是指用于溶解難溶性藥物的溶劑。難溶性藥物是指水溶性差的那些藥物，并且可以是如日本藥典第15版中所述定義為“略溶的 (Sparingly soluble) ”，“微溶的(Slightly soluble) ”，“極微溶的”或“實(shí)際上不溶的或不溶的”的那些中的任一種。具體地，當(dāng)藥物為固體時(shí)通過(guò)將藥物成形為粉末，然后在20士5°C 的水中以5分鐘的間隔強(qiáng)力地?fù)u動(dòng)粉末30秒來(lái)評(píng)價(jià)30分鐘內(nèi)的溶解度。當(dāng)需要溶解Ig 或ImL藥物所需的水量為30mL以上且小于IOOml時(shí)，該藥物被評(píng)價(jià)為“略溶的”；當(dāng)水量為 IOOmL以上且小于1，OOOmL時(shí)，該藥物被評(píng)價(jià)為“微溶的”；當(dāng)水量為1，OOOmL以上且小于 10，OOOmL時(shí)，該藥物被評(píng)價(jià)為“極微溶的”；且當(dāng)水量為10，OOOmL以上時(shí)，該藥物被評(píng)價(jià)為 “實(shí)際上不溶的或不溶的”。對(duì)溶解難溶性藥物的溶劑沒(méi)有特別限制，只要它們是藥物可接受的、并且能夠溶解難溶性藥物即可。溶解難溶性藥物的溶劑的實(shí)例包括聚乙二醇及其衍生物，二甘醇醚衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，聚甘油脂肪酸酯，聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油，中鏈脂肪酸及其鹽，和中鏈脂族醇。作為聚乙二醇，優(yōu)選具有低分子量的那些。其實(shí)例包括重均分子量為2，000以下， 優(yōu)選1，500以下，和更優(yōu)選1，000以下的聚乙二醇。其具體實(shí)例包括PEG 400 (重均分子量為約400的聚乙二醇)。其衍生物的實(shí)例包括脂肪酸酯衍生物。聚乙二醇的重均分子量是以下述方式測(cè)量的值。具體地，將42g鄰苯二甲酸酐加入至I-L帶磨砂塞的瓶中，該瓶避光并含有300mL剛蒸餾的吡啶。將得到的產(chǎn)物強(qiáng)力搖動(dòng)以完成溶解，然后靜置16小時(shí)以上。此后，將25mL獲得的液體引入至帶磨砂塞的耐壓瓶(約200mL)中，然后加入約0. 8_15g待測(cè)量的PEG樣品。將得到的瓶密封，用耐用織物包封，并置于已經(jīng)預(yù)先加熱至98士2°C的水浴中。此時(shí)，將瓶置于水浴中使得瓶中的液體浸沒(méi)在該水浴中。將溫度在98士2°C保持30 分鐘后，將瓶從水浴中取出，并在空氣中冷卻至室溫。隨后，向其中加入50mL 0.5mol/L氫氧化鈉液體，然后進(jìn)一步加入5滴酚酞的吡啶溶液(1 — 100)。得到的液體用0. 5mol/L氫氧化鈉液體滴定，條件是當(dāng)液體顯示淡紅色持續(xù)15秒時(shí)終止滴定。以類似于上述的方式進(jìn)行空白試驗(yàn)。使用下式計(jì)算重均分子量平均分子量=(樣品量(g)x4，000/(a-b))a 在空白實(shí)驗(yàn)中消耗的0. 5mol/L氫氧化鈉液體的量(mL)b 在PEG樣品的實(shí)驗(yàn)中消耗的0. 5mol/L氫氧化鈉液體的量(mL)中鏈脂肪酸及其鹽的實(shí)例包括具有6-12個(gè)碳原子的脂肪酸及其鹽。其具體實(shí)例包括己酸，辛酸，癸酸和月桂酸，以及這些酸的鈉鹽和鉀鹽。中鏈脂族醇的實(shí)例包括具有6-12個(gè)碳原子的脂族醇。其具體實(shí)例包括己醇 (caproyl alchol)，辛醇和月桂醇。溶解難溶性藥物的溶劑可以單獨(dú)使用，或者兩種以上組合使用。被填充在本發(fā)明的硬膠囊中的溶劑限于唯一的溶解難溶性藥物的溶劑，只要它們是藥物可接受的并且能夠溶解藥物即可。也可以使用溶解難溶性藥物的溶劑與一種或多種其它已知溶劑的混合物。用溶解難溶性藥物的溶劑填充已知的硬膠囊將導(dǎo)致膠囊的破裂等。因此，用溶劑溶解難溶性藥物以及用其填充膠囊是困難的。然而，包含本發(fā)明的膜的硬膠囊甚至在用溶解難溶性藥物的溶劑填充時(shí)也不易破裂；因此，可以進(jìn)行使用溶劑溶解難溶性藥物以及用其填充膠囊。上述溶解難溶性藥物的溶劑可以含有增稠劑。增增稠劑的添加可以實(shí)現(xiàn)下列效果簡(jiǎn)化用溶劑填充硬膠囊的操作；以及防止填充材料從硬膠囊中泄漏。對(duì)增稠劑沒(méi)有特殊的限制，只要它們是制藥上可接收的那些即可，諸如輕質(zhì)無(wú)水硅酸，植物油和纖維素衍生物(例如，藥劑學(xué)教科書中記載的那些，或通常使用的那些)。相對(duì)于100重量份的溶解難溶性藥物的溶劑，添加的增稠劑的量?jī)?yōu)選例如，為0. 1-10重量份，更優(yōu)選0. 3-3重量份。上述溶解難溶性藥物的溶劑還可以含有通常被添加在用于填充膠囊的溶劑中的添加劑，只要這樣的添加劑不損害膠囊功能即可。這樣的添加劑的實(shí)例包括乳糖和淀粉類。用于填充本發(fā)明的硬膠囊的藥物(包括難溶性藥物)不由于此應(yīng)用而受限制。作為醫(yī)藥品，例如下列各項(xiàng)可以填充在本發(fā)明的硬膠囊中維生素、退熱藥、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、 抗?jié)兯帯?qiáng)心劑、抗凝劑、止血?jiǎng)?、骨吸收抑制劑、血管形成抑制劑、抗抑郁劑、抗腫瘤劑、 鎮(zhèn)咳藥/祛痰藥、肌肉松弛藥、抗癲癇藥、抗過(guò)敏藥、抗心律不齊藥、血管擴(kuò)張劑、抗高血壓利尿劑、糖尿病藥物、抗結(jié)核劑、激素藥劑、抗麻醉藥、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑等。這些可以以固體形式(例如粉末或顆粒的形式)用于填充膠囊，或者可以溶解在溶劑中來(lái)填充膠囊。難溶性藥物的實(shí)例包括精氨酸(agrigine)，阿義馬林，異戊巴比妥，利眠寧，乙酸氯地孕酮，氯硝西泮，地西泮，地爾硫卓，吉他霉素，雙香豆素，磺胺噻唑，美達(dá)西泮，甲萘醌， 麥迪霉素，吡羅昔康，制霉菌素，非那西汀，苯巴比妥，吩噻嗪，氟硝西泮，潑尼松龍，尼麥林，苯妥英，普羅布考，硝苯地平，利血平，呋喃苯胺酸，格列本脲，吲哚美辛，灰黃霉素，硝西泮，阿苯達(dá)唑，卡馬西平和保泰松。以上描述了使用溶解難溶性藥物的溶劑溶解藥物以用其填充膠囊。然而，當(dāng)然也可以用非難溶性藥物填充膠囊。在此情況下，這樣的藥物可以以固體形式(例如，粉末或顆粒的形式)用于填充膠囊，或可以溶解在溶劑中來(lái)填充膠囊?？缮藤?gòu)的產(chǎn)品或者通過(guò)已知方法制備的那些可以被用作這樣的藥物。根據(jù)需要，還可能向本發(fā)明的硬膠囊制劑添加其他已知的膠囊技術(shù)。例如，如果膠囊的蓋部和體部相交的區(qū)域用例如，類似于膠囊的涂膜的材料密封，則可以防止內(nèi)容物的泄漏或耗損。還可以使用聚乙烯吡咯烷酮進(jìn)行密封。密封方法的具體實(shí)例包括環(huán)帶密封法 (band-sealing method)。本發(fā)明的硬膠囊除了可以用作用于口服給藥的藥物制劑以外，還可以用作吸入制劑或用于直腸給藥的藥物制劑。此外，除了用于醫(yī)療的藥物以外，本發(fā)明的硬膠囊還可以在例如食物和化妝品的領(lǐng)域中使用。具體地，化妝品或食物可以用來(lái)填充本發(fā)明的膠囊。實(shí)施例此后，參照實(shí)施例和比較例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不限于下列的實(shí)施例。在實(shí)施例和比較例中，除非另外指明，“ ％ ”代表“重量％ ”。表中的術(shù)語(yǔ)“添加濃度”表示基于干重計(jì)，本發(fā)明的(B)化合物相對(duì)于膜總重量的重量。具體地，當(dāng)膠囊的起始材料(㈧至(D))的總重量為100重量％時(shí)，該術(shù)語(yǔ)表示⑶ 重量的比例。此外，術(shù)語(yǔ)“固體濃度”是指相對(duì)于用于制備膠囊的起始溶液的總重量，膠囊的起始材料((A)至(D))的總重量?！?號(hào)尺寸”膠囊表示容量為約0. 3mL，質(zhì)量為約50mg，帽長(zhǎng)度為約8. 23mm，體長(zhǎng)度為約13. 16mm，并且在填充前的膠囊結(jié)合長(zhǎng)度為約17. 7mm的膠囊。1.硬膠囊的制備PVA共聚物的制備將38. Ig的PVA(類型EG_05 ；平均聚合度500 ；皂化度88 % ；由Nippon Synthetic Chemical Industry Co. , Ltd(日本合成化學(xué)工業(yè)有限公司)生產(chǎn))，將89. Og 的 PVA (類型EG-25 ；平均聚合度1，700 ；皂化度88% ；由 Nippon Synthetic Chemical Industry Co.，Ltd(日本合成化學(xué)工業(yè)有限公司)生產(chǎn))，和641g離子交換水引入至裝有冷卻回流管、滴液漏斗、溫度計(jì)、氮?dú)膺M(jìn)氣管和攪拌器的可拆式燒瓶中。將混合物在常溫下分散，然后在95°C下完全溶解。隨后，向其中加入4. Og的丙烯酸和27. Sg的甲基丙烯酸甲酯。燒瓶用氮?dú)獯祾吆螅瑴囟壬咧?0°C。此后，向其中加入8. 5g叔丁基過(guò)氧化氫和8. 5g 異抗壞血酸鈉，4小時(shí)后終止反應(yīng)，從而獲得PVA共聚物溶液。將獲得的PVA共聚物溶液干燥并粉化以產(chǎn)生PVA共聚物粉末。將這樣獲得的PVA共聚物粉末用作以下膠囊制備中的 PVA共聚物。膠囊的制備(l)1.7g 的 HPMC(TC-5(注冊(cè)商標(biāo))R;由 Shin-Etsu Chemical Co. ,Ltd.生產(chǎn)；粘度在20°C在2%水溶液中為約6mPa · s)溶解在166g的凈化水中。然后，將32. 3g的PVA共聚物，0. 34g的κ -角叉菜聚糖和0. 34g的氯化鉀加入其中以產(chǎn)生用于制備膠囊的起始溶液。將產(chǎn)生的溶液在約60°C保溫，并且將處于室溫的不銹鋼釘浸沒(méi)并取出，由此制備膜厚度為約0. 06至0. 15mm的3號(hào)尺寸硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例1.，，TC-5R是HPMC (取代類型2910)，S卩，含有約四質(zhì)量％的甲氧基和約10質(zhì)量％的羥基丙氧基的HPMC。(2)除了將HPMC的量從1.7g變?yōu)?. 4g，并且將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?30. 6g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例2”。(3)以下，除了添加劑的類型和量以及PVA共聚物的量改變以外，以與上述相同的方式制備實(shí)施例3和5至12的膠囊。除了 κ-角叉菜聚糖、氯化鉀和凈化水的量也改變以外，實(shí)施例4的膠囊也以與上述相同的方式制備。具體地，除了將HPMC的量從1. 7g變?yōu)?. Ig,以及PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?28. 9g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例3”。此外，除了將HPMC的量從1. 7g變?yōu)?. 0g, PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?8. Og, 凈化水的量從166g變?yōu)?60g，κ -角叉菜聚糖的量從0. 34g變?yōu)?. 25g，以及氯化鉀的量從0. 34變?yōu)?. 25g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例4”。除了將HPMC的量從1. 7g變?yōu)?3. 6g，以及PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?0. 4g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例5”。除了加入0. 7g 的 HPC(NiSSO HPC-SL ；由 Nippon Soda Co.，Ltd.生產(chǎn)，粘度在 20°C在2%水溶液中為約3至6mPa · s)代替1. 7g的HPMCjf PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?3. 3g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例6”。除了使用1.7g的HPC代替1.7g的HPMC以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例7”。除了使用3. 4g的HPC代替1. 7g的HPMC，以及將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?30. 6g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例8”。除了使用5. Ig的HPC代替1. 7g的HPMC，以及將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?28. 9g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例9”。除了使用6. 8g的HPC代替1. 7g的HPMC，以及將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?27. 2g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例10”。除了使用 1. 7g 的 MC(MET0L0SE (注冊(cè)商標(biāo))SM-4，由 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.生產(chǎn)；粘度在20°C在2%水溶液中為約4mPa · s)代替1. 7g的HPMC以外，以與上面 (1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例11”。除了使用1. 7g 的糊精(Dextrin,由 Nacalai Tesque, Inc.生產(chǎn))代替 1. 7g 的 HPMC以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例12”。除了使用1. 7g的聚乙烯吡咯烷酮(PLASD0NE (注冊(cè)商標(biāo))S-630，由ISP TECHNOLOGIES, INC.生產(chǎn)；通過(guò)光散射分析法測(cè)量的分子量約58，000)代替1. 7g的HPMC 以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例13”。除了使用1. 7g的聚乙烯吡咯烷酮(PLASD0NE (注冊(cè)商標(biāo))K-29/32,由ISP TECHNOLOGIES, INC.生產(chǎn)；通過(guò)光散射分析法測(cè)量的分子量約58，000)代替1. 7g的HPMC 以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例14”。除了使用3. 4g的聚乙烯吡咯烷酮(K49/32)代替1. 7g的HPMC，以及將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?0. 6g以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“實(shí)施例15”。(4)作為比較，除了不使用1. 7g的HPMC，并且將PVA共聚物的量從32. 3g變?yōu)?34. Og以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1)中獲得的尺寸相同的硬膠囊。 以此方式制備的硬膠囊命名為“比較例1”。除了不使用1. 7g的HPMC以外，以與上面(1)中相同的方式制備尺寸與上面(1) 中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“比較例2”。除了不添加3. 4g的HPMC以外，以與上面(2)中相同的方式制備尺寸與上面⑵ 中獲得的尺寸相同的硬膠囊。以此方式制備的硬膠囊命名為“比較例3”。2.評(píng)價(jià)試驗(yàn)(1)用于制備膠囊的起始溶液的粘度使用B型粘度計(jì)(由FUNGILAB S. A.生產(chǎn)，數(shù)字旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，VISCO STAR-L)，對(duì)由上述方法制備的溫度為的用于制備膠囊的起始溶液測(cè)量粘度。首先附加3號(hào)轉(zhuǎn)子以啟動(dòng)測(cè)量。當(dāng)阻力過(guò)低或者過(guò)高時(shí)，連續(xù)地改變轉(zhuǎn)數(shù)或轉(zhuǎn)子號(hào)，以進(jìn)行測(cè)量。將測(cè)量時(shí)間調(diào)整為約20至60秒，在這時(shí)間過(guò)程中，粘度達(dá)到特定值。表1顯示了結(jié)果。表1
膠囊化合物名稱添加濃度固體濃度粘度 (mPa-s)比較例1--17%1540比較例2--16.3%1500比較例3--15.6%1450實(shí)施例1HPMC5%17%1300實(shí)施例2HPMC10%17%1170實(shí)施例3HPMC15%17%900實(shí)施例4HPMC5%20%2500實(shí)施例5HPMC40%17%300實(shí)施例6HPC2%17%1550實(shí)施例 HPC5%17%1420
實(shí)施例8HPC10%17%910實(shí)施例9HPC15%17%870實(shí)施例10HPC20%17%660實(shí)施例11MC5%17%1350實(shí)施例12糊精5%17%1420實(shí)施例13PVP S-6305%17%1180實(shí)施例14PVPK-29/325%17%1360實(shí)施例15PVP K-29/3210%17%1230表1證實(shí)了，實(shí)施例中制備的用于制備膠囊的起始溶液具有比在比較例中制備的那些更低的粘度。當(dāng)不加入水溶性聚合物時(shí)，用于制備膠囊的起始溶液具有約1，500mPa.s的粘度。 然而，經(jīng)證實(shí)的是，水溶性聚合物的加入降低了粘度。還確定的是，通過(guò)增加水溶性聚合物的量，將粘度降低至1，OOOmPa · s以下。在實(shí)施例4中，盡管將固體濃度增加至20%，粘度也足以制備膠囊，艮口， 2，500mPa-So這證實(shí)了，將水溶性聚合物(HPMC)加入到用于制備的膠囊的起始溶液中可以降低起始溶液的粘度，并且可以在不損害可操作性的情況下增加起始溶液的固體濃度。從而，即使當(dāng)用于附著于成型釘?shù)钠鹗既芤阂陨倭渴褂脮r(shí)，也可以制備厚的膠囊，這使得更容易地進(jìn)行膠囊的制備。此外，如下所示，在實(shí)施例4中，當(dāng)將固體濃度增加至20%時(shí)，干燥速率非常快，這是有利的。(2)膠囊制備過(guò)程中的干燥效率
將不銹鋼釘浸沒(méi)到每個(gè)用于制備膠囊的起始溶液中并從其中取出，并且將其上附著有溶液的每個(gè)成型釘放置在60°C的干燥器中。干燥30分鐘、40分鐘或50分鐘后，將膜從每個(gè)成型釘上快速取下，并且精確地測(cè)量每個(gè)重量。接著，將每個(gè)樣品膠囊放置在105°C的干燥器中，并且干燥2小時(shí)。然后，使所得樣品在保干器(容納有硅膠)中冷卻，并且再次測(cè)量每個(gè)樣品的重量。從在105°C干燥之前測(cè)量的重量(以下，稱為"干燥前的重量")和在105°C干燥之后測(cè)量的重量(以下，稱為"干燥后的重量")之間的重量差，使用下式計(jì)算干燥失重 (%)干燥失重(％)=[(干燥前的重量-干燥后的重量)/干燥前的重量]XlOO較小的干燥失重值表示較快的干燥速率。對(duì)于每個(gè)膠囊膜，在各個(gè)條件下進(jìn)行3 次測(cè)量，并且計(jì)算平均值。表2顯示了結(jié)果表權(quán)利要求
1.一種具有膜的硬膠囊，所述膜包含(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，并且&表示氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硬膠囊，其中(B)的水溶性聚合物是選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的至少一個(gè)成員。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的硬膠囊，相對(duì)于100重量份的(A)的聚合物或共聚物，所述硬膠囊具有包含2至100重量份的(B)的水溶性聚合物的膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的硬膠囊，其中所述膜還包含(C)膠凝劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的硬膠囊，所述硬膠囊將填充選自由下列各項(xiàng)組成的組中的至少一個(gè)成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，(c)具有6至12個(gè)碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e)二甘醇醚衍生物，(f)具有6至12個(gè)碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。
6.一種硬膠囊制劑，所述硬膠囊制劑包含權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的硬膠囊，其中所述硬膠囊填充了選自由下列各項(xiàng)組成的組中的至少一個(gè)成員(a)重均分子量為2，000以下的聚乙二醇，或其衍生物，(b)聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，(c)具有6至12個(gè)碳原子的脂肪酸或其鹽，(d)聚氧乙烯蓖麻油，(e)二甘醇醚衍生物，(f)具有6至12個(gè)碳原子的脂族醇，和(g)聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。
7.一種制備權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的硬膠囊的膜的方法，所述方法包括 將含有下列各項(xiàng)的水溶液通過(guò)干燥成形為膠囊形式(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，R2表示氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；和(B)選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的至少一種水溶性聚合物。
8. (A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物 H2C = C(R1)-COOR2(I)，其中R1表示氫原子或甲基，并且&表示氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基， 和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物在制備硬膠囊中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種硬膠囊，其即使在填充了溶解難溶性藥物的溶劑時(shí)也具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且獲得了改善的成型性和干燥速率。作為這樣的硬膠囊，本發(fā)明提供一種具有膜的硬膠囊，所述膜包含(A)通過(guò)在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下使至少一種由式(1)表示的可聚合的乙烯基單體聚合或共聚獲得的聚合物或共聚物H2C＝C(R1)-COOR2(1)，其中R1表示氫原子或甲基，并且R2表示氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的烷基；和(B)至少一種選自由纖維素聚合物、糊精和聚乙烯吡咯烷酮組成的組中的水溶性聚合物。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102369022SQ201080014369
公開日2012年3月7日 申請(qǐng)日期2010年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月3日
發(fā)明者吉野廣祐, 林優(yōu)佑, 森內(nèi)利明, 田口真, 福森義信, 高乘亞香音 申請(qǐng)人:日新化成株式會(huì)社