專利名稱：用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構的制作方法
技術領域：
本實用新型涉及到一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的結構形式。
背景技術：
格列吡嗪(Glipizide)是1971年合成的第二代磺酰脲類類降血糖類藥物，1984年 在美國上市，適用于經飲食控制及體育鍛煉2 3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病患 者，其作用機制是與β細胞膜上的磺酰脲受體特異性結合，從而使K+通道關閉，引起膜電 位改變，Ca2+通道開啟，胞液內Ca2+升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應，包括改善外 周組織(如肝臟、肌肉、脂肪)的胰島素抵抗狀態(tài)。格列吡嗪滲透泵片由Pfizer公司采用ALZA公司的GITS/0R0S專利技術(US 5024843、US 5091190、US 5545413)開發(fā)，1994 年在美國上市，商品名為 Glucotrol XL。 與普通制劑相比，滲透泵片可以在體內外24小時內以恒定速率釋放藥物，血藥濃度波動降 至最低，減少不良反應，減少給藥次數(shù)，增加患者的順應性。由于釋藥行為不受介質環(huán)境PH 值、酶、胃腸蠕動、食物等因素影響，體內外相關性良好。噻唑烷二酮類(Thiazolidinediones)降糖藥是治療2型糖尿病的一類新藥。該 類藥物與體內受體結合后激活，從而改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥和 高糖血癥代謝紊亂，與此同時，這一類藥物在降血壓、調節(jié)脂質代謝、抑制炎癥反應、抗動脈 粥樣硬化以及對腎臟的保護方面也顯示了作用。目前臨床使用的胰島素增敏劑有日本武田 的鹽酸吡格列酮(Pioglitazone)，葛蘭素史克的馬來酸羅格列酮(Rosiglitazone)。吡格列酮口服給藥后，血藥濃度達峰時間約為2小時，進食不改變本藥的吸收率， 但達峰時間延遲約3-4小時，由于本藥血漿蛋白結合率大于99%，通過羥基化和氧化作用 而代謝，部分代謝產物仍有活性，本藥半衰期約為3-7小時，總吡格列酮(吡格列酮及其活 性代謝產物)的半衰期為16-24小時。在早餐前服用，一日服用一次。羅格列酮口服給藥后，血藥濃度達峰時間約為1小時，食物對藥物吸收總量無明 顯影響，但可使達峰時間延遲至1. 75小時，本品99. 8%分布在血清蛋白(主要是白蛋白) 中，清除半衰期約為3-4小時，一日服用一次到兩次。N-去甲基和羥化作用以及與硫酸鹽 (或葡萄糖醛酸)結合而代謝，所有代謝產物均沒有胰島素增敏作用。臨床研究證實羅格列 酮的藥代動力學參數(shù)不受年齡、種族、吸煙或飲酒的影響。美國華納-蘭伯特公司公開了磺酰脲類降糖藥和噻唑烷二酮類的美國專利，如 US 5859037 和 US 5972973，其中 US 5859037 提供了曲格列酮(tioglitazone)和格列苯 脲(glyburide，為glibenclamide上市的商品名)的聯(lián)合給藥，US 5972973提供了羅格列 酮(rosiglitazone)和格列苯脲的聯(lián)合給藥。該公司還公開了磺酰脲類類降糖藥和噻唑 烷二酮類降糖藥和和雙胍類降糖藥三者聯(lián)合給藥的美國專利，如US 6011049等。美國普 強公司公開了雙胍類降糖藥和磺酰脲類類降糖藥或噻唑烷二酮類降糖藥的美國專利，如WO 1993003724。可以看出，本專利申請的組合物與上述的有所不同，提供的是一種格列吡嗪與 吡格列酮或羅格列酮的聯(lián)合給藥組合物。[0008]日本武田公司公開了噻唑烷二酮類降糖藥和其他類型降糖藥聯(lián)合給藥的美國專 利，如 US 6150383,US 6211205,US 6303640,US 6329404 和 US 7538125。其中 US 6150383 提供了吡格列酮和格列苯脲(glibenclamide)的聯(lián)合給藥，US 6211205提供了吡格列酮 和格列美脲(glim印ride)的聯(lián)合給藥，US 6303640提供了吡格列酮二水合物和格列美脲 的聯(lián)合給藥，US 6329404提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列苯脲的聯(lián)合給藥，US 7538125提供了吡格列酮及其藥用的鹽酸鹽和格列美脲的聯(lián)合給藥。武田公司并于2006年7月8日在美國上市了吡格列酮和格列美脲的復方制劑，商 品名為Duetact 。英國葛蘭素史克公司于2006年2月7日在美國上市了羅格列酮和和格 列美脲的復方制劑，商品名為Avandaryl ?？梢钥闯?，本專利申請的組合物與上述的組合 物均不同。格列美脲血藥濃度達峰時間約為2. 7士 1. 4小時，清除半衰期約為3. 1 士 1. 2小時， 與格列吡嗪普通制劑相比(達峰時間約為1-2. 5小時，清除半衰期約為3-7小時)，格列美 脲達峰時間略長，作用時間較長。但與格列吡嗪滲透泵片相比(達峰時間約為6-12小時， 平均清除半衰期為2-5小時)，格列吡嗪滲透泵片作用時間更長，血藥波動更加平緩，出現(xiàn) 低血糖幾率更小。目前臨床上已有格列吡嗪和噻唑烷二酮類降糖藥聯(lián)合給藥的案例(陳曉云.格 列吡嗪片聯(lián)用吡格列酮治療2型糖尿病療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥.2009，3 (4) 153-154 ；Antonio Ceriello, David J. Eckland,Don Johns,et al. Comparison of Effect of Pioglitazone With Metformin or Sulfonylurea(Monotherapy and Combination Therapy)on Postload Glycemia and Composite Insulin Sensitivity Index During an Oral Glucose Tolerance Test in Patients With Type 2 Diabetes [J]. Diabetes Care, 2005,28(2) =266-272) 2型糖尿病的主要病理生理變化包括胰島素抵抗和胰島素分泌不 足。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)顯示2型糖尿病患者在確診時，β細胞功能減退已達 50%，磺酰脲類藥物通過促進并刺激β細胞分泌胰島素，以控制血糖的升高，但隨著病程 的進展，β細胞功能進一步衰退，磺酰脲類藥物療效逐漸減弱，以致于磺酰脲類藥物繼發(fā)性 失效，對于這些患者可加用噻唑烷二酮類藥物，通過增加外周組織對胰島素的敏感性、改善 胰島素抵抗而降低血糖，并能改善與胰島素低抗有關的多種心血管危險因素有利于血糖控 制。聯(lián)合給藥可改善2型糖尿病患者的糖脂代謝紊亂，并降壓，減重，同時改善胰島素抵抗。格列吡嗪的普通制劑與格列美脲制劑相比，雖都均有作用時間快、降低血糖、改善 糖脂代謝紊亂特點，但前者具有維持時間短、一日內需多次給藥的缺點。若將格列吡嗪制備 成恒速釋放的滲透泵制劑，與格列美脲相比，兩者雖都具有作用時間長、一日給藥一次的特 點，但格列吡嗪發(fā)生低血糖率低于1. 0%，而格列美脲發(fā)生低血糖率為0. 9 1. 7%。因此， 若格列吡嗪的滲透泵制劑與噻唑烷二酮類藥物的聯(lián)合給藥，具有不良反應更低，血藥濃度 平穩(wěn)等優(yōu)點，極大地提高了安全性和有效性。本實用新型既不是羅格列酮片(Avandiv)或吡格列酮片(Actos )的普通制劑， 也不是格列吡嗪的單方滲透泵制劑(GlucotroPXL)，前者是通過增加外周組織對胰島素的 敏感性、改善胰島素抵抗而降低血糖，后者是促進并刺激β細胞分泌胰島素來控制血糖的 升高。本實用新型也不同于已上市的復方羅格列酮格列美脲片(Avandaryl· )和復方吡格 列酮格列美脲片(DuetactO。已上市的這兩種復方制劑，仍存在在給藥間期(24小時)內磺酰脲類藥物血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)低血糖等不良反應。本實用新型是結合了格列吡嗪滲 透泵片和列酮類藥物兩者的特點，提出了一種新穎的給藥方案——格列吡嗪的滲透泵片與 噻唑烷二酮類的聯(lián)合用藥，并在此基礎上提出了一種獨特的兩藥合在一起的結構方式。
發(fā)明內容本實用新型所要解決的技術問題是提供一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物， 結合格列吡嗪滲透泵片和列酮類藥物兩者的特點，采用一種組合物結構形式達到聯(lián)合用藥 的目的。本實用新型一種用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，其特征在于包括格列吡 嗪的滲透泵片芯和外層的噻唑烷二酮類藥物層。在噻唑烷二酮類藥物層外還可以包衣有防潮層。所述格列吡嗪的滲透泵片芯可以是單層藥片，也可以是具有推拉式結構的雙層藥 片。所述噻唑烷二酮類藥物選用吡格列酮或羅格列酮及其藥用的鹽的其中一種，其中 含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或羅格列酮1-lOmg。所述的吡格列酮優(yōu)選其鹽酸鹽。所述的羅格列酮優(yōu)選其馬來酸鹽或鹽酸鹽。一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，先制備格列吡嗪滲透泵片， 后在該片芯上包衣含列酮類藥物。具體步驟是(1)制片芯格列吡嗪和藥學上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔， 制得片芯。(2)包列酮類藥物層取列酮類藥物、包衣材料、抗粘劑、著色劑、溶劑等藥用輔料 配制成胃溶型包衣液，在上述片芯上包衣。激光打孔時至少在藥片的一面或特定的一面上打上1個0. 1 1. Omm的小孔。格列吡嗪滲透泵具有以下體外釋放特征取本品，照釋放度測定法(中國藥典 2005年版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測定法第二法裝置，以磷酸鹽緩沖液(取磷 酸二氫鉀6. 8g，加水適量使其溶解，加0. 2mol/L氫氧化鈉溶液190ml,加水至900ml，用 0. 2mol/L氫氧化鈉溶液溶液調pH為7. 5，加水至1000ml，混勻)900ml為溶出介質，轉速為 每分鐘50轉，依法操作。在4、8和16小時的釋放量分別應為標示量的5-25%，40-65%和 90%以上。同法操作，在4、8和12小時時測定不同時間內的平均釋放速率。在4-8小時和 8-12小時內，平均釋放速率應為標示量的7-12%。配制列酮類藥物的包衣液中所用的包衣材料為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基 纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、聚維酮、甲基丙烯酸共聚物等一種 或多種的混合物。配制列酮類藥物的包衣液中所用的抗粘劑選用滑石粉。配制列酮類藥物的包衣液中所用的著色劑可選用合成的氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧 化鐵黑、檸檬黃、胭脂紅、靛藍等一種或多種的混合物。配制列酮類藥物的包衣液中所用的溶劑可以選用水、乙醇、丙酮、異丙醇等一種或 多種的混合物。[0030]所述的半透膜層包含半滲透性聚合物一種或和致孔劑、增塑劑的多種組合。配制半透膜層的包衣液中所用的半滲透性聚合物為非水溶性的纖維素類衍生物， 如醋酸纖維素。配制半透膜層的包衣液中所用的致孔劑為丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚 乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素苯二甲酸酯、甲基 丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、碳酸氫鈉等一種或多種的混合物。配制半透膜層的包衣液中所用的增塑劑為三醋汀、枸櫞酸三乙酯等一種或多種的 混合物。格列吡嗪滲透泵片與列酮類藥物組合物的制備方法，格列吡嗪在列酮類藥物的內 層，采用以下兩種滲透泵技術實現(xiàn)(1)推拉式結構取格列吡嗪、促滲透劑、助懸劑和色素等藥用輔料混勻，濕法制粒， 干燥，整粒，加入潤滑劑，混勻作為主藥層顆粒；促滲透劑、粘合劑和色素等藥用輔料混勻， 濕法制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混勻作為推動層顆粒；兩種顆粒在雙層壓片機上壓片， 包衣半透膜層，并在含藥層激光打孔，制得片芯。(2)單層結構取格列吡嗪、填充劑、促滲透劑、助懸劑、粘合劑和增溶劑等藥用輔料 混勻，濕法制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，混勻，在壓片機上壓片，包衣半透膜層，在片芯一 面或兩面上激光打孔，制得片芯。其中單層結構的滲透泵技術并不能采用簡單的初級滲透泵技術來實現(xiàn)，需要加入 增溶劑或助溶劑提高格列吡嗪在胃腸道內的溶解度才能提高在體內外的釋放度。所述的促滲透劑包括促滲透聚合物和低分子的促滲透劑。促滲透聚合物可以選用 丙烯酸均聚物和或共聚物、羥丙甲纖維素、乙烯吡咯烷酮均聚物和或共聚物中任一或其任 意組合。低分子的促滲透劑可以選用鹽類、酸類和或糖類，該鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯 化鎂、硫酸鉀和或硫酸鈉，該酸類包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸和或酒石酸，該糖 類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和或蔗糖。所述的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉 等一種或多種的組合。所述的助懸劑包括羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、卡波姆等一種或多種 的組合。所述的粘合劑劑包括聚維酮、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、低粘度的羥丙甲 纖維素等一種或多種的組合。所述的增溶劑劑包括吐溫80、司盤80、十二烷基硫酸鈉、β環(huán)糊精、羥丙-β環(huán)糊 精等一種或多種的組合。所述的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉等一種或多種的組合。所述的濕法制粒時溶劑可以選用異丙醇、無水乙醇、丙酮、含一定濃度的乙醇水溶 液等一種或多種的組合。所述的著色劑包括氧化鐵紅、氧化鐵黃、檸檬黃、胭脂紅、靛藍等一種或多種的組
合O所述的半透膜層由纖維素類衍生物和增溶劑組成。纖維素類衍生物常選用醋酸纖 維素，增溶劑常選用聚乙二醇3350、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等一種或多種的組合。由于醋酸纖維素不溶于水和乙醇，包衣液的有機溶劑可以選用 丙酮、二氯甲烷等一種或多種組合，在包衣液中常加入少量的純化水以改善醋酸纖維素成 膜的致密性。所述的含噻唑烷二酮類藥物層中，為增加該層在胃酸內溶解性，可選用低粘度的 羥丙甲纖維素、聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物、甲基纖維素等一種或多種組合作為成膜 材料。由于噻唑烷二酮類藥物難溶于水(吡格列酮)，常選用高濃度的乙醇水溶液作為溶 劑。選用滑石粉作為該層的抗粘劑，選用氧化鐵紅、氧化鐵黃、檸檬黃、胭脂紅、靛藍等一種 或多種的組合作為著色劑。本實用新型與簡單兩者聯(lián)合給藥相比，①提高了患者服用的順應性?；颊哂煞?兩片藥物減少到服用一片藥物；②提高患者購藥的方便性。患者以前需要購買兩種藥物，若 一種藥物購買不到或短時間沒有貨，則延誤患者的治療。③節(jié)約患者治療費用?；颊哔徺I 兩種藥物時，月治療費用或日治療費用一般高于復方制劑。復方制劑一般可大大節(jié)約患者 的治療費用。④較少非活性成分的用量。兩種藥物做成單一的藥片，可以大大較少非活性 成分的用量。聯(lián)合給藥時，兩個藥片加在一起，體積大，非活性成分也較多。本實用新型提供了一種磺酰脲類藥物與噻唑烷二酮類藥物的組合，特別是格列吡 嗪滲透泵片與噻唑烷二酮類藥物的組合，優(yōu)點是①磺酰脲類藥物能夠24h小時恒速釋放， 在體內能夠提供平穩(wěn)的血藥濃度，不同于普通的磺酰脲類藥物；②噻唑烷二酮類藥物在藥 片的外層，能在體內迅速釋放，起到迅速降低血糖的作用，這點可以彌補滲透泵制劑在0到 2小時內的“釋放遲滯”；③格列吡嗪滲透泵片與噻唑烷二酮類藥物的聯(lián)合給藥，優(yōu)于目前已 上市的兩類藥物的聯(lián)合(如格列美脲與吡格列酮的復方制劑或格列美脲與羅格列酮的復 方制劑)。

圖1、圖2分別為本實用新型的結構示意圖；圖中1、格列吡嗪的滲透泵片芯2、噻唑烷二酮類藥物層3、防潮層
具體實施方式
如圖1，本實用新型用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，包括格列吡嗪的滲透 泵片芯1和外層的噻唑烷二酮類藥物層2。如圖2，在噻唑烷二酮類藥物層2外包衣有防潮層3。按照本實用新型上述所述的方法制備。實施例1A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備處方(1)含藥層格列吡嗪2. 5g聚氧乙烯N-8064g羥丙甲纖維素E533g無水乙醇56g[0062]硬脂酸鎂0. 5g[0063](2)推動層[0064]聚氧乙烯30345g[0065]氯化鈉18g[0066]羥丙甲纖維素E56g[0067]氧化鐵紅0. 6g[0068]無水乙醇28g[0069]硬脂酸鎂0. 4g[0070](3)半透膜層[0071]丙酮512g[0072]純化水72g[0073]醋酸纖維素24g[0074]聚乙二醇33501.5g[0075](1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羥丙甲纖維素E5混合均勻，采用
無水乙醇濕法制粒，濕顆粒過24目篩，30 40°C干燥至水分在以內，24目整粒，加入硬 脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵紅混合均 勻，采用無水乙醇濕法制粒，濕顆粒過18目篩，40°C干燥至水分在以內，18目整粒，加入 硬脂酸鎂，混勻，作為推動層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機兩個料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調節(jié)片重，調節(jié)壓力，含藥層片重控制在IOOmg士4mg，推動層片重控制 70 士 3mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇3350，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在含藥層面上進行激光打孔。 調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B:含鹽酉I吡格列酮的包衣[0081]處方[0082]聚乙二 _聚乙烯醇接枝35g[0083]共聚物[0084]鹽酸吡格列酮16. 53g[0085]聚乙二 _^ 6006g[0086]滑石粉4g[0087]95% 乙醇(V/V)1800m[0088]L[0089]純化水200[0090]mL[0091]取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為50 800C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增 重約為23. 5%0上述可以制得每片含格列吡嗪2. 5mg和吡格列酮15mg的復方制劑。實施例2A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備處方(1)含藥層格列吡嗪5gβ 環(huán)糊精22. Og乳糖116g氯化鈉2 Ig聚維酮K30IOg90% 乙醇(V/V)75mL硬脂酸鎂Ig(2)半透膜層二氯甲烷620g純化水80g醋酸纖維素24g丙二醇2. 5g(1)制顆粒取格列吡嗪，以等量遞加的方式加入β環(huán)糊精、乳糖、氯化鈉和聚維 酮Κ30，混合均勻，采用90%乙醇(V/V)濕法制粒，濕顆粒過24目篩，55°C干燥至水分在 1.5%以內，24目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于壓片機中，采用直徑為8mm的淺凹型圓形沖壓片，調節(jié) 片重，調節(jié)壓力，片重控制在175mg 士 4mg，硬度控制在100-180N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加 入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在藥片的其中一面上進行激 光打孔。調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B:含鹽酸吡格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E5IOg鹽酸吡格列酮33.06g聚乙二醇4006g[0118]滑石粉4g95% 乙醇(V/V)2000mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。將含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣液。取上述的片芯，置 于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為50 80°C，衣機的轉速為 6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為24%。上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和吡格列酮30mg的復方制劑。[0123]實施例3[0124]A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備[0125]處方[0126](1)含藥層[0127]格列吡嗪IOg[0128]聚氧乙烯N-80128g[0129]羥丙甲纖維素E566g[0130]無水乙醇IlOg[0131]硬脂酸鎂l.Og[0132](2)推動層[0133]聚氧乙烯30390g[0134]氯化鈉36g[0135]羥丙甲纖維素E512g[0136]氧化鐵紅1.2g[0137]無水乙醇56g[0138]硬脂酸鎂0. 8g[0139](3)半透膜層[0140]丙酮1200g[0141]純化水140g[0142]醋酸纖維素48g[0143]聚乙二醇40002. Og[0144](1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-80、羥丙甲纖維素E5混合均勻，采用
無水乙醇濕法制粒，濕顆粒過24目篩，30 40°C干燥至水分在以內，24目整粒，加入硬 脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵紅混合均 勻，采用無水乙醇濕法制粒，濕顆粒過18目篩，40°C干燥至水分在以內，18目整粒，加入 硬脂酸鎂，混勻，作為推動層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機兩個料斗中，采用直徑為9. 5mm 的淺凹型圓形沖壓片，調節(jié)片重，調節(jié)壓力，含藥層片重控制在200mg士5mg，推動層片重控 制140 士 5mg，雙層片的硬度控制在100 180N。[0147](4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40 45°C烘箱中干燥16h，以除去片面上 殘留的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在含藥層面上進行激光打孔。 調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含鹽酸吡格列酮的包衣處方聚乙二醇-聚乙烯醇接枝 35g共聚物鹽酸吡格列酮49. 59g聚乙二醇6006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1800mL純化水200mL 取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為50 800C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增
重約為23%。[0159]上述可以制得每片含格列吡嗪IOmg和吡格列酮45mg的復方制劑。[0160]實施例4[0161]A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備[0162]處方[0163](1)含藥層[0164]格列吡嗪5g[0165]聚氧乙烯N-IO84g[0166]羥丙甲纖維素E510. 3g[0167]氧化鐵黃0. 2g[0168]70%丙酮液55g[0169]硬脂酸鎂0. 5g[0170](2)推動層[0171]聚氧乙烯30328g[0172]氯化鈉17g[0173]聚維酮K9023g[0174]羥丙甲纖維素K4M6g[0175]氧化鐵紅0. 8g[0176]丙酮30g[0177]硬脂酸鎂0.2g(3)半透膜層丙酮630g純化水70g醋酸纖維素24g山梨醇3. 5g(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵黃混合 均勻，采用70%丙酮液濕法制粒，濕顆粒過24目篩，40°C干燥至水分在以內，24目整粒， 加入硬脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、聚維酮K90、羥丙甲纖維素K4M和氧化 鐵紅混合均勻，采用丙酮濕法制粒，濕顆粒過18目篩，40°C干燥至水分在以內，18目整 粒，加入硬脂酸鎂，混勻，作為推動層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機兩個料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調節(jié)片重，調節(jié)壓力，含藥層片重控制在IOOmg士4mg，推動層片重控制 75 士 3mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在含藥層面上進行激光打孔。 調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來酸羅格列酮的包衣處方聚乙二醇-聚乙烯醇接枝 30g共聚物聚維酮K305g馬來酸羅格列酮5.3g聚乙二醇6006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1500mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入聚乙二醇-聚乙烯醇接枝共聚物，攪拌 直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶解。 將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣 液。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為50 800C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制包，增 重約為20%。C:防潮層的包衣處方[0201 ] Opadry white (YS-2-7063 型)5g包衣粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry white (YS-2-7063型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進 風溫度為50 80°C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪5mg和羅格列酮4mg的復方制劑。實施例5A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備(1)含藥層格列吡嗪2. 5g羥丙基β環(huán)糊精20g乳糖121g氯化鈉2 Ig聚維酮K30IOg80% 乙醇(V/V)80mL硬脂酸鎂0.5g⑵半透膜層二氯甲烷680g純化水90g醋酸纖維素24g聚山梨酯800. 5g聚維酮l.Og(1)制顆粒取格列吡嗪，以等量遞加的方式加入羥丙基β環(huán)糊精、乳糖、氯化鈉 和聚維酮Κ30，混合均勻，采用80%乙醇(V/V)濕法制粒，濕顆粒過24目篩，55°C干燥至水 分在1.5%以內，24目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于壓片機中，采用直徑為8mm的淺凹型圓形沖壓片，調節(jié) 片重，調節(jié)壓力，片重控制在200mg士 5mg，硬度控制在100-180N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加 入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在藥片的其中一面上進行激 光打孔。調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來酸羅格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E520g十二烷基硫酸鈉0. 25g[0230]馬來酸羅格列酮2. 65g聚乙二醇40006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1500mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素E5，攪 拌直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶 解。將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包 衣液。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為 50 80°C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制 包，增重約為14%。C:防潮層的包衣處方Opadry Clear (85F-19250 型)5g包衣粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear (85F-19250型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進 風溫度為50 80°C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪2. 5mg和羅格列酮2mg的復方制劑。[0245]實施例6[0246]A 格列吡嗪滲透泵片芯的制備[0247](1)含藥層[0248]格列吡嗪IOg[0249]聚氧乙烯N-IO168g[0250]羥丙甲纖維素E520. 6g[0251]氧化鐵黃0. 4g[0252]70%丙酮液IlOg[0253]硬脂酸鎂l.Og[0254](2)推動層[0255]聚氧乙烯30356g[0256]氯化鈉34g[0257]聚維酮K9046g[0258]羥丙甲纖維素K4M12g[0259]氧化鐵紅1.6g[0260]丙酮60g[0261]硬脂酸鎂0.4g(3)半透膜層丙酮1300g純化水140g醋酸纖維素48g山梨醇5g(1)制含藥層顆粒取格列吡嗪、聚氧乙烯N-10、羥丙甲纖維素E5和氧化鐵黃混合 均勻，采用70%丙酮液濕法制粒，濕顆粒過24目篩，40°C干燥至水分在以內，24目整粒， 加入硬脂酸鎂，混勻，作為含藥層顆粒。(2)制推動層顆粒取聚氧乙烯303、氯化鈉、聚維酮K90、羥丙甲纖維素K4M和氧化 鐵紅混合均勻，采用丙酮濕法制粒，濕顆粒過18目篩，40°C干燥至水分在以內，18目整 粒，加入硬脂酸鎂，混勻，作為推動層顆粒。(3)壓片分別取以上兩種顆粒，置于雙層壓片機兩個料斗中，采用直徑為8mm的 淺凹型圓形沖壓片，調節(jié)片重，調節(jié)壓力，含藥層片重控制在200mg士5mg，推動層片重控制 150 士 5mg，雙層片的硬度控制在100 180N。(4)包半透膜層取丙酮，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再加入純 化水和聚乙二醇4000，攪拌直至溶解，作為包衣液。將雙層片素片置于高效包衣機中包衣， 使其增重在13 17%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥16h，以除去片面上殘留 的丙酮。(5)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在含藥層面上進行激光打孔。 調節(jié)參數(shù)，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 含馬來酸羅格列酮的包衣處方羥丙甲纖維素E520g吐溫800. 5g馬來酸羅格列酮10. Sg聚乙二醇40006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)1500mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素E5，攪 拌直至溶解。另取一容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入吡格列酮，攪拌直至溶 解。將含水的溶液倒入含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包 衣液。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進風溫度為 50 80°C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在35 45°C，控制 包，增重約為11%。C:防潮層的包衣處方Opadry Clear (85F-19250 型)5g[0285]包衣粉50% 乙醇(V/V)95g取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear (85F-19250型)包衣粉， 攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)中，設置進 風溫度為50 80°C，衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為2-5%。上述可以制得每片含格列吡嗪IOmg和羅格列酮8mg的復方制劑。
權利要求1.一種用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，其特征在于包括格列吡嗪的滲透泵片 芯和外層的噻唑烷二酮類藥物層。
2.根據(jù)權利要求1所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，其特征在于在噻唑 烷二酮類藥物層外包衣有防潮層。
3.根據(jù)權利要求1所述的用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，其特征在于所述格 列吡嗪的滲透泵片芯可以是單層藥片，也可以是具有推拉式結構的雙層藥片。
專利摘要本實用新型一種用于治療2型糖尿病藥物的組合物結構，其特征在于包括格列吡嗪的滲透泵片芯和外層的噻唑烷二酮類藥物層。在噻唑烷二酮類藥物層外還可以包衣有防潮層。所述格列吡嗪的滲透泵片芯可以是單層藥片，也可以是具有推拉式結構的雙層藥片。所述噻唑烷二酮類藥物選用吡格列酮或羅格列酮及其藥用的鹽的其中一種，其中含格列吡嗪2-10mg，吡格列酮10-50mg或羅格列酮1-10mg。本實用新型結合格列吡嗪滲透泵片和列酮類藥物兩者的特點，采用一種組合物結構形式達到了聯(lián)合用藥的目的。
文檔編號A61K31/4439GK201775804SQ20102050323
公開日2011年3月30日 申請日期2010年8月25日 優(yōu)先權日2010年8月25日
發(fā)明者劉懷林, 孫艷華, 汪洋, 潘西海 申請人:山東新華制藥股份有限公司