專利名稱：一種包含1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪和/或它的鹽和藥用輔料的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制劑，包含1_(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙 ?；?哌嗪和/或它的鹽和藥用輔料，其中1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪是桂 哌奇特衍生物，具有相關(guān)的顯著的藥理活性。
背景技術(shù)：
桂哌奇特為新型Ca2+通道阻滯劑，其具有內(nèi)源性腺苷增效，鈣拮抗、環(huán)磷酸腺苷 (CAMP)增效及5-羥色胺(5-HT)神經(jīng)元激活的作用。不但可以緩解腦血管阻力，增加腦血 流量，提高細(xì)胞變性能力，改善微循環(huán)，增加組織對(duì)血中葡萄糖的攝取，降低耗氧量、對(duì)腦組 織起保護(hù)作用，同時(shí)有較好的選擇性擴(kuò)血管作用，能防止血管痙攣，保護(hù)神經(jīng)元，降低血粘 稠度等作用。目前上市的是馬來(lái)酸桂哌奇特的水針劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H2002015，2002年4月9 日批準(zhǔn)生產(chǎn))，由北京四環(huán)制藥有限公司生產(chǎn)，為國(guó)內(nèi)獨(dú)有品種。但長(zhǎng)期放置，有關(guān)物質(zhì)中 馬來(lái)酸桂哌奇特順式異構(gòu)體含量會(huì)明顯升高，而馬來(lái)酸桂哌奇特順式異構(gòu)體具有較大的毒 性，對(duì)藥物安全性影響較大，給臨床應(yīng)用帶來(lái)一定的風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的桂哌奇特衍生物，一種其溶液型注射劑和脂質(zhì)體注 射劑以及制備方法。本發(fā)明提供了一個(gè)有顯著藥理活性的具有新藥潛能的化合物，同時(shí)提 供了該化合物的溶液型和脂質(zhì)體注射劑及其制備方法，有效地解決了馬來(lái)酸桂哌奇特注射 液用藥在安全性方面的局限性，提供了治療相關(guān)疾病的可行性。本發(fā)明所述的桂哌奇特衍生物是1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪。本發(fā) 明所述的溶液型和脂質(zhì)體型注射劑所用的藥效成分是1-(肉桂酰基)-4-(環(huán)戊胺乙?；? 哌嗪馬來(lái)酸鹽，藥理實(shí)驗(yàn)表明具有顯著的藥理作用。同時(shí)本發(fā)明提供了兩種該桂哌奇特衍生物的注射液，一種為溶液型，另一種為脂 質(zhì)體型。(1)該化合物的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果分別以0. IM HCL,0. IM NaoH、蒸餾水為溶劑，配制濃度為100ug/ml的藥物溶液， 灌裝于2ml無(wú)色玻璃安瓿中。置于60°C烘箱。另取一定數(shù)量的以蒸餾水為溶劑的樣品，室 溫，置于4500XL光照下，于不同時(shí)間取樣。取點(diǎn)時(shí)間為M小時(shí)，結(jié)果見(jiàn)表1。Tabl藥物在60°C、24h前后紫外測(cè)定的含量溶劑藥物濃度(t=0時(shí))藥物濃度(60°C t=24h)藥物含量蒸餾水10.569.6191.0%0. IM HCL10.159.999698.53%0.1 M NaoH10.865.9554.8% 結(jié)果表明，藥物在堿性條件下極不穩(wěn)定，在0. IM HCL條件下含量下降最少。
光照實(shí)驗(yàn)在24h取樣，結(jié)果顯示藥物含量下降至97%。(2)該化合物在不同溶劑中的飽和溶解度測(cè)定。分別以0. IM HCL,0. IM NaOH、蒸餾水、0. 9% NaCL、pH 4. 5 的 Na2HP04 buffer, pH 7. 4磷酸buffer為溶劑，加入過(guò)量的硝苯地平；37°C下，搖床48h，趁熱過(guò)濾，濾液稀釋10 倍，過(guò)0. 45 μ m纖維素膜，按1. 1所述的分析方法，測(cè)定藥物含量，見(jiàn)表2。Tab2 HPLC測(cè)定的藥物在不同溶劑中的飽和溶解度。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明的特征在于一種制劑，包含1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪和/或 它的鹽和藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求所述的制劑，其特征于，該制劑的給藥途徑包括口服給藥，透皮給藥， 血管內(nèi)給藥，粘膜給藥。
3.根據(jù)權(quán)利2要求所述制劑，其特征在于包括一種該化合物的溶液型注射劑和一種脂 質(zhì)體型注射劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述注射劑，其特征在于，溶液型注射劑每1000毫升注射劑中含有 該化合物35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸二氫鈉2_3. 5g，注射用水適量；脂質(zhì)體型注射劑， 包含如下重量份計(jì)的組分該化合物1份、磷脂1-13份、膽固醇0. 6-6份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的該化合物注射劑，其特征在于，溶液型注射劑每1000毫升注 射劑中含有該化合物40g，D-山梨醇25. 4g，磷酸二氫鈉2. 7g，注射用水適量；脂質(zhì)體型注射 劑包含如下重量份計(jì)的組分該化合物1份、磷脂5-8份、膽固醇1. 2-5份。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的該化合物溶液型注射劑的制備方法，其特征在于，所述的 制備方法包括下列步驟將D-山梨醇加入水中溶解，再將該化合物加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入 1/4-3/4的磷酸氫二鈉溶液使其完全溶解，然后調(diào)pH值在3. 8-4. 5內(nèi)，過(guò)濾制成注射液制 劑。
7.如權(quán)利要求6所述的溶液型注射劑的制備方法，其特征在于，所述的磷酸二氫鈉溶 液為10%磷酸氫二鈉溶液，調(diào)pH值至4. 1-4. 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的該化合物脂質(zhì)體型注射劑，其特征在于磷脂選自天然磷 脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨 酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆 磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二肉豆 蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月 桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的該化合物脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含以下組分該化合 物320g、蛋黃卵磷脂1600g、膽固醇640g，pH值為4. 5的磷酸二氫鉀-磷酸氫二鉀緩沖溶 液，氯化鈉。
10.權(quán)利要求8所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于包含以下組分該化合物320g，蛋黃 卵磷脂1600g、膽固醇640g、聚山梨酯80320g、葡萄糖150g，pH值為4. 5的磷酸二氫鈉-磷 酸氫二鈉緩沖溶液500ml。
11.根據(jù)權(quán)利要求4、5、8任一項(xiàng)所述的該化合物脂質(zhì)體注射劑的制備方法，其特征在 于包括以下步驟(1)將磷脂、膽固醇溶于基于兩者總重量計(jì)的1 1.5-5(g/ml)體積的有機(jī)溶劑中，茄 型瓶?jī)?nèi)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，30°C，成膜后繼續(xù)減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2小時(shí)，除去有機(jī)溶劑；(2)然后緩慢注入與所用有機(jī)溶劑相同體積的0.03-0. 5mol/L硫酸銨溶液，同時(shí)加入 小玻璃珠適量，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)30分鐘，冰浴下探頭超聲10-20分鐘，得空白脂質(zhì)體；(3)將空白脂質(zhì)體置于透析袋中，封口，將透析袋置于10倍體積的生理鹽水中，4°C下 透析12小時(shí)，除去脂質(zhì)體外相中的硫酸銨；4)將本發(fā)明的衍生物溶于基于其重量計(jì)1 4-20 (g/ml)體積的水中，將透析好的空 白脂質(zhì)體在40°C保溫，攪拌下緩慢加入該化合物水溶液，繼續(xù)保溫30分鐘，再加入緩沖溶 液和剩余的滲透壓調(diào)節(jié)劑溶液，混勻，即得本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體注射劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、叔丁醇、 異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷、氯仿的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙酰基)哌嗪，以及1-(肉桂?；?-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪與藥用輔料組成的制劑。1-(肉桂酰基)-4-(環(huán)戊胺乙?；?哌嗪馬來(lái)酸鹽是桂哌奇特的衍生物，實(shí)驗(yàn)表明其有顯著的藥理效應(yīng)。本發(fā)明具體提供該化合物的兩種注射劑，溶液型和脂質(zhì)體型注射劑及其制備工藝。溶液型注射劑中含有該化合物30-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。其制備方法包括將D-山梨醇加入水中溶解，在將該衍生物加入D-山梨醇溶液中，攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉溶液使該衍生物完全溶解，然后調(diào)pH，過(guò)濾制成注射液制劑。脂質(zhì)體注射劑含該衍生物1g，磷脂1-13g，膽固醇0.6-6g；本發(fā)明提供了一個(gè)具有顯著藥效的化合物，同時(shí)提供了該化合物的兩個(gè)安全穩(wěn)定的劑型及其制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK102048735SQ201010600159
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2010年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月22日
發(fā)明者吳正紅, 恩和多, 謝開(kāi)智, 陳欽, 黃欣 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)