專利名稱：硝苯地平組合物及其制備方法
硝苯地平組合物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及硝苯地平組合物及其制備方法。
技術(shù)背景
醫(yī)藥工業(yè)高通量篩選出了很多藥物，多數(shù)由于生物利用度差而不得不放棄進(jìn)一步 臨床研究。造成這種困難的一個(gè)重要因素就是低溶解度和低溶出度導(dǎo)致的生物利用度過 低。臨床上往往需要采用高劑量來達(dá)到預(yù)期的療效，導(dǎo)致了不期望的副作用的發(fā)生。
目前改善所述可溶性差的藥物的所需性質(zhì)包括但不限于以下技術(shù)手段降低粒 度、液體制劑、共溶劑、絡(luò)合作用、共結(jié)晶和固體分散體等。
硝苯地平(Nifedipine，NFP)，為二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，臨床廣泛應(yīng)用于 高血壓及心絞痛等疾病的治療。NFP系難溶性化合物，其溶解度(pHl-7)極小，約為 10-12 μ g · mL—1，且很少受pH變化的影響。對(duì)于難溶性藥物而言，溶出是其吸收的限速過 程，選用不同的輔料和生產(chǎn)工藝所制備的制劑溶出度也將不同，因此帶來臨床療效的差異。 而選用合適的輔料和制備工藝，可促進(jìn)藥物溶出速度，進(jìn)而提高藥物在體內(nèi)的吸收，提高其 療效。
由于該藥有反射性增加心率作用，血液濃度高時(shí)，心率就加快，易導(dǎo)致猝死，因此， 國(guó)內(nèi)外專家主張硝苯地平最好使用緩釋制劑。目前，多數(shù)長(zhǎng)效硝苯地平屬于此類。由于硝 苯地平是一種難溶于水的藥物，要制成長(zhǎng)效緩釋片，首先要解決的問題是增加其水溶性，此 法先增溶，后加入適量阻滯劑，以防止硝苯地平產(chǎn)生突釋現(xiàn)象。其特點(diǎn)是藥物在體內(nèi)緩慢釋 放，開始釋放速度較快，降壓效果好，隨著時(shí)間推移，釋放速度逐漸減緩，降壓效果也逐漸減 弱。文獻(xiàn)報(bào)道其緩釋片多用PVP、HPMC、PEG等高分子材料制備固體分散體，然后添加釋放阻 滯劑控制藥物緩慢釋放。目前，常用的劑型還有明膠微球和緩釋膠丸明膠微球是以明膠為 夾心骨架，在明膠微球外裹一層乙基纖維素，體外釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)，可維持最低血藥濃 度10h，避免心率改變等副作用，起效更緩和。緩釋膠丸速釋部分用水溶性高分子材料，制成 水溶性分散體；緩釋部分用卵磷脂等油性基質(zhì)包裹藥物，兩部分混合，制成軟膠丸，具有良 好的緩釋效果。
以上技術(shù)方案雖然可以起到一定的先增溶后緩釋效果，但制備方法過于繁瑣，生 產(chǎn)周期長(zhǎng)，出現(xiàn)質(zhì)量問題的幾率較大，極易出現(xiàn)釋放過慢或突釋現(xiàn)象。傳統(tǒng)的固體分散體技 術(shù)采用熔融法或溶劑法制備而成，但由于制備方法存在工藝復(fù)雜、重現(xiàn)性低、有機(jī)溶劑殘留 等問題，工業(yè)化推廣難度較大。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種新型的硝苯地平的組合物及其制備方法，該制劑制備工藝簡(jiǎn) 單，生產(chǎn)周期短，易于工業(yè)化大生產(chǎn)、重現(xiàn)性高、無有機(jī)溶劑殘留，制備的組合物能緩慢持續(xù) 釋放硝苯地平，控制體內(nèi)藥物濃度，減少副作用發(fā)生。
本發(fā)明的硝苯地平組合物，含有硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào)節(jié)劑。
所述形成固體分散體載體的輔料為聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、 聚氧乙烯共聚物其衍生物、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚羥基乙酸共聚物、乙烯-醋酸乙稀共聚 物、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、蠟類中一種或其兩種及兩 種以上混合物，優(yōu)選為纖維素及其衍生物。優(yōu)選的的纖維素及其衍生物為羥丙基甲基纖維 素、羥乙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素或乙基纖維素。最 優(yōu)選為羥丙基纖維素。
所述釋放速度調(diào)節(jié)劑羥丙基纖維素是由纖維素和環(huán)氧丙烷反應(yīng)而得到的一種非 離子型水溶性纖維素醚，由于其特有的性質(zhì)，被廣泛用于崩解劑。在國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥領(lǐng)域尚無人 采用羥丙基纖維素作為載體制備硝苯地平的固體分散體。本發(fā)明將其作為固體分散體載 體，同時(shí)起到緩控釋親水骨架基質(zhì)的作用，可改善藥物的釋放性質(zhì)，達(dá)到緩慢持續(xù)釋放的效 果；且由于其物理性質(zhì)特殊，堅(jiān)硬且延展性和熱塑性都很好，通過熱熔擠出方法制備的組合 物，結(jié)構(gòu)更加致密，釋放曲線更加穩(wěn)定；由于其為非離子化合物，所以對(duì)PH變化不敏感，釋 放曲線持續(xù)、穩(wěn)定，不受胃腸道環(huán)境的影響，有利于體內(nèi)血藥濃度的平穩(wěn)。
組合物優(yōu)選采用熱熔擠出技術(shù)制備得到。
優(yōu)選的擠出溫度為100 120°C。
所述釋放速度調(diào)節(jié)劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、蔗糖、淀粉、硅化微晶纖維素等 常見藥用輔料。優(yōu)選微晶纖維素。
硝苯地平和固體分散體載體的重量比為優(yōu)選為1 3 10。
硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào)節(jié)劑的重量比優(yōu)選為1 3 10 10 20，更優(yōu)選為1 6 12。
本發(fā)明提供的硝苯地平組合物，含有硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào)節(jié) 劑。本發(fā)明的目的在于提供一種硝苯地平的固體分散體，提高其溶出速度和生物利用度的 同時(shí)，還能能夠保持硝苯地平緩慢釋放，維持一定治療效果。本發(fā)明還提供了組合物的制備 方法，采用熱熔擠出技術(shù)制備而成。將固定比例的藥物和輔料混合均勻，然后將混合物進(jìn)料 到溫度設(shè)置適宜的熱熔擠出機(jī)中，以得到擠出物條棒，冷卻后研磨破碎到適宜的粒度，即成 組合物。加入或不加入常用的潤(rùn)滑劑、助流劑等混合均勻，制成適宜的人體可接受的劑型， 如片劑、膠囊、微丸等。
本發(fā)明有益效果
本發(fā)明提供了一種新型的硝苯地平的組合物及其制備方法，該制劑制備工藝簡(jiǎn) 單，沒有機(jī)溶劑殘留；制備的組合物能緩慢持續(xù)釋放硝苯地平，控制體內(nèi)藥物濃度，減少副 作用。


附圖1為不同處方組成和制備方法所得的組合物的累積釋放曲線。
附圖2為不同擠出溫度下所得的組合物的累積釋放曲線。
具體實(shí)施方式
通過如下實(shí)例更詳細(xì)闡釋本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚的是本發(fā)明并不僅限于實(shí)施例，或者 僅表現(xiàn)為實(shí)施例。
實(shí)施例1原料藥片劑的制備
處方硝苯地平10g，微晶纖維素180g，硬脂酸鎂1. 5g。制備方法將原輔料混合 均勻，直接壓片。
實(shí)施例2溶劑法制備固體分散體
權(quán)利要求
1.一種硝苯地平組合物，含有硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào)節(jié)劑，其特征在 于所述固體分散體載體為羥丙基纖維素，采用熱熔擠出技術(shù)制備得到。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述釋放速度調(diào)節(jié)劑為微晶纖維素。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于硝苯地平和固體分散體載體的重量比為 1 3 10。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào) 節(jié)劑的重量比為1 3 10 10 20。
5.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于硝苯地平、固體分散體載體和釋放速度調(diào) 節(jié)劑的重量比為1 6 12。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于組合物中各組分配比為硝苯地平IOgJi 丙基纖維素60g，微晶纖維素120g，硬脂酸鎂1. 5g。
7.權(quán)利要求1至6任一所述組合物的制備方法，其特征在于采用熱熔擠出技術(shù)。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于擠出溫度為100 120°C。
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于擠出機(jī)各區(qū)段至機(jī)頭的溫度為 IOO0C -120°c -120°c -120°C -120°C。
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于將處方量的硝苯地平、羥丙基 纖維素、微晶纖維素置于同向雙螺桿擠出機(jī)，分別設(shè)定機(jī)器各區(qū)段至機(jī)頭的溫度為 IOO0C -120°c -120°c _120°C _120°C，螺桿轉(zhuǎn)速40RPM，擠出物冷卻，粉碎至適宜的粒度，與硬 脂酸鎂混合既得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及硝苯地平組合物及其制備方法。本發(fā)明提供了一種新型的硝苯地平的組合物，含有硝苯地平、固體分散體載體羥丙基纖維素和釋放速度調(diào)節(jié)劑，采用熱熔擠出技術(shù)制備得到。該組合物制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)周期短，極易工業(yè)化大生產(chǎn)、重現(xiàn)性高、無有機(jī)溶劑殘留，制備的組合物能緩慢持續(xù)釋放硝苯地平，起到控制體內(nèi)藥物濃度，減少副作用發(fā)生的作用。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102028687SQ20101059449
公開日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2010年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月10日
發(fā)明者周軍, 張科園, 徐成苗, 楊國(guó)棟, 馬海嶺 申請(qǐng)人:浙江昂利康制藥有限公司