專利名稱：一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種桂花湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。桂花湯來源于《宋 太平惠民和劑局方》。方由乾姜(炮)九兩，桂心、甘草(炒)， 各九斤；縮砂仁三斤十四兩組成。功能主治治一切冷氣，心腹刺痛，胸膈痞悶，脅肋脹滿， 嘔逆惡心，飲食無味。制法上炒鹽十四斤，同為末。用途用量每服一錢，沸湯點服，食前。干姜的藥理作用干姜味辛，性熱。歸脾、胃、心、肺經(jīng)。干姜具有溫中散寒，回陽通脈，燥濕消痰之功效。干姜含揮發(fā)油，主要成分為姜烯。干姜對應激性潰瘍、吲哚美辛加乙醇性、鹽酸性和結扎幽門性胃潰瘍均有明顯抑制作用。干姜含芳香性揮發(fā)油，對消化道有輕度刺激作用，可使腸張力、節(jié)律及蠕動增強，從而促進胃腸的消化機能。干姜還能增強唾液分泌，加強對淀粉的消化力。干姜浸膏能抑制硫酸銅的催吐作用，但對家鴿由洋地黃，犬由阿撲嗎啡誘發(fā)的嘔吐無抑制作用，提示干姜鎮(zhèn)吐作用是末梢性的。姜酮及姜烯酮的混合物是鎮(zhèn)吐的有效成分。 干姜可使離體豚鼠心房自主運動增強，其強心成分為姜酚和姜烯酮。含干姜大鼠血清對培養(yǎng)乳鼠心肌細胞缺氧缺糖性損傷有較好的保護作用。姜烯酚靜脈注射，可使大鼠血壓呈三相性變化。生姜揮發(fā)油、姜酚及姜烯酚能使血管擴張，促進血液循環(huán)。姜烯酚能抑制去甲腎上腺素(NA)對腸系膜靜脈的收縮作用。干姜的水、醚提取物都有明顯的抗炎作用，均能抑制二甲苯引起的耳腫脹以及角叉菜膠引起的醫(yī)I學教育網(wǎng)搜集整理大鼠足跖腫脹，姜稀酮能明顯抑制組胺和醋酸所致小鼠毛細血管通透性增加，抑制肉芽增生。干姜水提物、干姜揮CN 102526646 A發(fā)油或干姜酚酸性部位，抗炎的同時能顯著降低大鼠腎上腺中維生素C的含量，干姜的抗炎作用可能是通過促進腎上腺皮質(zhì)的功能產(chǎn)生的。干姜醚提物、水提物都有鎮(zhèn)痛作用，能減少乙酸致小鼠扭體反應次數(shù)，且呈量效關系。同時還能延長小鼠熱刺激反應潛伏期。干姜水提物對ADP、膠原酶誘導的血小板聚集有明顯的抑制作用，延遲實驗性血栓形成，姜烯酮還對家兔血小板環(huán)氧化酶活性和TXA2的生成有抑制作用。干姜揮發(fā)油亦具有抗血栓形成的作用，并能明顯延長白陶土凝血活酶時間。桂心的藥理作用桂心是肉桂中的一種，一般說，肉桂為桂樹的皮，干燥后為桶狀，稱“桂通”，而你說的“桂心”系去掉外層粗皮的“桂通”，也寫作“桂辛”，跟“肉桂”的療效近似！桂心性苦辛， 無毒(或作甘大燥)。入心脾經(jīng)。桂心補陽活血善治心腹冷痛，又能引血化汗化膿，外科常用作內(nèi)托癰疽痘瘡之用。桂心中含有的桂皮醛對小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜作用。應用小鼠壓尾刺激或腹腔注射醋酸觀察扭體運動的方法證明它有鎮(zhèn)痛作用。桂皮醛及肉桂酸鈉都有解熱作用。肉桂體外及體內(nèi)試驗，均有明顯抑制ADP誘導的大鼠血小板聚集的作用，體外試驗顯示肉桂水煎劑及溶甲醇部分有較強的抗凝作用。桂皮油刺激嗅覺，能反射地促進胃機能，也能直接對胃粘膜有緩和的刺激作用，使分泌增加，蠕動增強，呈芳香性健胃作用。桂皮油給家兔口服，能促進腸運動，使腸管興奮。對離體家兔腸管亦具有同樣作用，為古人暖脾胃，除冷積之說作了很好的解釋。大量桂皮油可引起子宮充血，顯示通經(jīng)作用，此為古本草說的墜胎作用提供了一個實驗依據(jù)。桂皮油有強大殺菌作用，對革蘭氏染色陽性菌的效果比陰性者好，因有刺激性，很少用作抗菌藥物，但外敷可治療胃痛、胃腸脹氣絞痛等。內(nèi)服可作健胃和驅(qū)風劑。也有明顯的殺真菌作用，曾應用含1. 5%桂皮油及0. 5%麝香草酚的混合物治療頭癬。桂皮醛及肉桂酸鈉可引起蛙足蹼膜血管擴張及家兔白細胞增加。桂皮油吸收后由肺排出，使粘液稀釋，呈現(xiàn)祛痰鎮(zhèn)咳作用。肉桂從腎排出而致局部刺激，顯示一定的利尿作用。桂皮酸鈉有抗放射作用。肉桂中的二萜類成份有抗補體作用。甘草的藥理作用甘草性平，味甘，歸十二經(jīng)。有解毒、祛痰、止痛、解痙以至抗癌等藥理作用。在中醫(yī)上，甘草補脾益氣，滋咳潤肺，緩急解毒，調(diào)和百藥。甘草的藥理作用除去甘草甜素的浸膏及甘草中黃酮甙類對大鼠實驗性潰瘍有明顯保護作用。甘草浸膏、甘草甜素及甘草次酸對健康人及動物都有促進鈉，水潴留的作用；小劑量甘草甜素(每只IOOUg)能使大鼠胸腺萎縮及腎上腺重量增加，產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素可的松樣作用.大劑量時則糖皮質(zhì)激素樣作用不明顯，只呈現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素樣作用。甘草浸膏及甘草甜素對某些藥物中毒、食物中毒、體內(nèi)代謝產(chǎn)物中毒都有一定的解毒能力.解毒作用的有效成分為甘草甜素，解毒機制為甘草甜素對毒物有吸附作用，甘草甜素水解產(chǎn)物葡萄糖醛酸能與毒物結合，以及甘草甜素有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，增強肝臟的解毒能力等方面因素綜合作用的結果。甘草次酸有明顯的中樞性鎮(zhèn)咳作用，大劑量的甘草次酸可使小鼠呼吸抑制.此外甘草甜素、甘草次酸鹽尚有抗炎癥及抗過敏、抗肝損傷、抗促癌、抗菌、抗艾滋病毒作用?？s砂仁的藥理作用綠殼砂仁2. 5 5mg(生藥)/ml可使豚鼠及大鼠腸管平滑肌興奮，加大劑量呈抑制狀態(tài)。0.5g兒g的口服劑量能使小鼠的腸道推進運動加快。種子提取物0. 5 4g/L對豚鼠離體回腸管節(jié)律性的收縮幅度和頻率有增強作用，隨著濃度的增大，作用增強。300 600mg/kg/小鼠灌胃，有明顯的抗?jié)冏饔谩?00mg，600mg，1200mg/kg小鼠灌胃，對醋酸所致的扭體反應均有明顯的鎮(zhèn)痛作用。0.6g/kg及1.2g/kg家兔灌胃，對由ADP誘發(fā)的家兔血小板聚集有明顯的抑制作用，隨劑量增加，作用時間相對延長。本品對花生四烯酸或膠原與腎上腺素混合劑誘發(fā)的小鼠急性死亡有明顯的保護作用。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂花湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桂花湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、 泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的乾姜、桂心微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60 %的甘草、縮砂仁微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法， 根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂花湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“桂花湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、 藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊 、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自CN 102526646 A優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。進一步來看，本發(fā)明的桂花湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用 1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強桂花湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強桂花湯的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強桂花湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的乾姜、桂心微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的甘草、縮砂仁微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率 ^KHz--120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。 按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在 GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準， 不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。
其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出桂花湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、 水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型。可內(nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥， 本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為桂花湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新和技術突破。
權利要求
1.一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——乾姜0. 6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3. 9份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、 淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求1或2或3任意一項所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒齊 、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的乾姜、桂心微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的甘草、縮砂仁微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28ΚΗζ—120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、 更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種桂花湯整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為乾姜0.6份、桂心9份、甘草9份、縮砂仁3.9份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P1/14GK102526646SQ20101058988
公開日2012年7月4日 申請日期2010年12月15日 優(yōu)先權日2010年12月15日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司