專利名稱：一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定·，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。藿香半夏散源于《宋 太平惠民和劑局方》。方由丁香皮半兩，藿香葉一兩，半夏(湯浸洗七遍、微炒黃色)二兩組成。功能主治治胃虛中寒，停痰留飲，噦逆嘔吐，胸滿噎痞，短氣倦怠，不入飲食。丁香的藥理作用1.抗菌作用含有1%濃度的丁香的乙醚浸出液，水浸液或含8%濃度的丁香煎劑的沙伯氏培養(yǎng)基，對許蘭氏黃癬菌、白色念珠菌等多種致病性真菌均有抑制作用。較高濃度時對新型隱球菌也有抑制作用。醇浸出液與醚浸出液相似，但水浸液較差。丁香油及丁香油酚在1: 8000-1 16000時，對致病性真菌即有抑制作用。對金黃色葡萄球菌及肺炎、痢疾(志賀氏)、大腸、變形、結(jié)核等桿菌均有抑菌作用。丁香對流感病毒PR8株也有抑制作用(體外試驗)。對鼠疫桿菌、霍亂弧菌、炭疽桿菌、傷寒桿菌、白喉桿菌、變形桿菌、大腸桿菌、枯草桿菌及金黃色葡萄球菌等抑制作用；丁香油及丁香酚對布氏桿菌即有抑制作用，對鳥型結(jié)核桿菌也有抑制作用。2.抗真菌作用對星形奴卡菌、許蘭黃癬菌、石膏樣小孢子菌及腹股溝表皮癬菌等有抑制作用。3.驅(qū)蟲作用水或醇提取液在體外對豬蛔蟲有麻痹或殺死作用，感染蛔蟲的狗口服丁香油O. 5-1. Og/kg，有驅(qū)蟲作用，但一次服用并不能將蛔蟲全部驅(qū)除。丁香油較煎劑為優(yōu)。50%煎劑及乙醇浸劑在體外對豬蛔蟲有殺死作用；丁香油效力更大，其1%的混懸液即有殺死部分蛔蟲的作用，O. 1-0. 5g/kg灌胃對狗蛔蟲有驅(qū)除作用。4.健胃作用丁香為芳香健胃劑，可緩解腹部氣脹、增強消化能力、減輕惡心嘔吐O. 5%丁香油乳劑可使胃粘液分泌顯著增加，而酸度則不增強；丁香水浸液灌胃，可使巴甫洛夫小胃狗的胃酸排出量和胃蛋白酶活力顯著增加。丁香油之作用稍差，連續(xù)應用，可使粘液耗竭，而僅分泌非粘液性的滲出物；36小時后方能部分恢復反應(分泌粘液)，完全恢復需數(shù)月以后。5.止痛作用從小鼠熱板試驗和抗扭體反應試驗結(jié)果表明，牙痛丁香油(少量滴入)可消毒齲齒腔，破壞其神經(jīng)，從而減輕牙痛。6. 丁香水提物和石油醚提取物對小鼠耐缺氧和受寒等的影響丁香水提物不是通過減慢耗氧速度，而是通過提高小鼠在低氧條件下的氧利用能力，增強小鼠常壓密閉下抗缺氧的能力。藿香的藥理作用1.抗真菌抗菌作用廣藿香酮具有良好的抗真菌活性。廣藿香鮮汁濃度> 75%時，雖抗菌范圍不廣，但能抑制金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌及枯旱桿菌的生長。2.對實驗性急性外耳道炎的治療作用廣藿香鮮汁對含黃色葡萄球菌(S. Aureus)所致豚鼠急性外耳道炎(O.1ml菌混懸液，滴耳)的治療作用，廣藿香鮮汁，每次4滴，治療耳側(cè)平均4.1天恢復，不治療耳側(cè)平均7.1天痊愈，比較兩側(cè)恢復所需天數(shù)，差異顯著(P < O. 05)，表明廣藿香對金黃色葡萄糖球菌所致豚鼠急性耳道炎有治療效果。3.對鈣離子的拮抗作用廣藿香水提液中具有對鈣離子的拮抗活性成分，其水提液對K+攣縮具有抑制活性。廣藿 香用于治療消化不良、嘔吐、腹瀉和食欲不振，消化器官肌肉的過度收縮可能是嘔吐和腹瀉的部分原因，因此鈣拮抗劑通過降低經(jīng)細胞膜內(nèi)的Ca2+流量來控制平滑肌的過度興奮，從而達到減輕這些癥狀。半夏的藥理作用1.鎮(zhèn)吐和催吐作用動物實驗證明，制半夏有鎮(zhèn)吐作用，生半夏則有催吐作用，但是半夏粉在120°C焙2 3小時，即可除去催吐成分，而不影響其鎮(zhèn)吐作用。說明半夏催吐和鎮(zhèn)吐分別屬于兩種不同成分所致。半夏對去水嗎啡、硫酸銅引起的嘔吐均有抑制作用，因兩者致吐機制不同，由此推測半夏鎮(zhèn)吐可能與抑制嘔吐中樞有關。此外，眼結(jié)膜刺激試驗說明，半夏混懸液具有顯著的粘膜刺激作用，經(jīng)炮制后其刺激性明顯降低，故其催吐與粘膜刺激作用是有關的。2.鎮(zhèn)咳和祛痰作用生半夏、姜半夏、明礬半夏的煎劑灌胃，對電刺激貓喉上神經(jīng)或胸腔注入碘液所致的咳嗽都有明顯的抑制作用。O. 6g/kg已有作用，可維持5小時以上，其鎮(zhèn)咳作用與可待因lmg/kg相似，但較弱。并且其祛痰作用因不同的炮制法而強弱不同。3.抗癌作用半夏的稀醇或水漫出液對動物實驗性腫瘤小鼠肝癌(HCA)、小鼠肉瘤S180和人子宮頸癌(HeLa)細胞都具有明顯的抑制作用。同時，實驗表明半夏多糖組份具有多形核白細胞(PMN)活化作用和抗腫瘤作用。體外培養(yǎng)腫瘤細胞實驗也表明，半夏各炮制品總生物堿對慢性髓性白血病細胞(K562)的生長均有抑制作用。姜浸半夏、姜煮半夏、帆半夏、姜帆半夏的總生物堿的IC50皆小于100 μ g/ml,而以帆半夏抗Κ562腫瘤細胞生長作用最強。4.抗生育和抗早孕半夏蛋白30mg/kg皮下注射,對小鼠有明顯的抗旱孕作用，抗早孕率可達100%。半夏蛋白可抑制卵巢黃體孕酮的分泌，使血漿孕酮水平明顯下降，子宮內(nèi)膜變薄，使蛻膜反應逐漸消失，胚胎失去蛻膜支持而流產(chǎn)。酶標組化研究表明半夏蛋白結(jié)合在子富內(nèi)膜腺管的上皮細胞膜上。5.抗心律失常作用10%半夏水浸劑(2. O 3. 0ml/kg)給犬靜注，能使氯化鋇所致室性早搏迅速消失，有效率97. 5%，且未復發(fā)；尚能使腎上腺素所致心動過速轉(zhuǎn)為竇性心律，有效率為96%。6.抗實驗性胃潰瘍作用200%。半夏水煎醇沉液大鼠灌胃給藥組灌服5ml/kg或10ml/kg ;肌注組注射2. 5ml/kg或5ml/kg對消炎痛型、幽門結(jié)扎型、慢性醋酸型胃潰瘍有顯著的預防或治療作用，對水浸應激性潰瘍也有一定的抑制作用，并有顯著減少胃液量，降低游離酸和總酸酸度，抑制胃蛋白酶活性的作用，對急性損傷有保護和促進粘膜修復作用。7.其他作用姜半夏制劑腹腔或肌注，對大鼠實驗性矽肺的發(fā)展有抑制作用，肺干重或濕重較低，全肺膠原蛋白量減少，病理改變較輕。預防給藥效果最好，發(fā)病后給藥亦有一定療效，但肺組織中的Si02的含量無明顯變化。半夏蛋白也是一種植物凝集素，它與兔紅細胞有專一的血凝活力，濃度低至每毫升2 μ g仍有凝集作用。其凝集作用不僅具有動物種屬專一性并存在細胞類別專一性。半夏蛋白的促細胞分裂作用亦有動物種屬專一性，它促進免外周血淋巴細胞轉(zhuǎn)化，但不促使人外周血淋巴細胞分裂。有人從半夏中分離得到大分子胰蛋白酶抑制劑。5 %半夏水浸液有抗皮膚真菌的作用。8.毒性生半夏粉9g/kg灌胃，對妊娠母大鼠和胚胎均有非常顯著的毒性，而相同劑量的制半夏粉與對照組無明顯的差異，但是制半夏湯劑30g/kg(相當于臨床常用量的150倍)則能引起孕鼠陰道出血，胚胎早期死亡數(shù)增加，胎兒體重顯著降低。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出藿香半夏散現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“藿香半夏散整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文 獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——丁香I份、藿香2份、半夏4份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β_環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中 、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混
口 ο再進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的丁香、藿香微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
步驟三取60%的半夏微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體 、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其中其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出藿香半夏散中西醫(yī)理論相結(jié)合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“藿香半夏散整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施方式
一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——丁香I份、藿香2份、半夏4份。進一步來看，本發(fā)明的藿香半夏散整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強藿香半夏散療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強藿香半夏散的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強藿香半夏散中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60 %的丁香、藿香微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的半夏微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率:28ΚΗζ--120ΚΗζ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將上述所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附 錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——丁香I份、藿香2份、半夏4份。
其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——丁香I份、藿香2份、半夏4份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——

丁香I份、藿香2份、半夏4份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼12-72小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出藿香半夏散中藥復方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵?！捌嬲嗪?，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為藿香半夏散現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的創(chuàng)新和技術突·破。
權(quán)利要求
1.一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——丁香I份、藿香2份、半夏4份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法， 其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、 半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、 聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、 有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、 棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、 控釋片劑。
6.一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的丁香、藿香微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的半夏微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其特征在于其關鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藿香半夏散整合型新劑型制備技術及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為丁香1份、藿香2份、半夏4份。其生產(chǎn)過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61P1/14GK103028012SQ20101056744
公開日2013年4月10日 申請日期2010年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月1日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒