專(zhuān)利名稱(chēng)：法舒地爾經(jīng)霧化吸入用于制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及法舒地爾經(jīng)霧化吸入給藥制備用于治療肺 動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肺動(dòng)脈高壓是指靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓> 3.33kPa (25mmHg)或運(yùn)動(dòng)時(shí)> 4kPa(30mmHg)者。由于肺血管阻力為肺動(dòng)脈平均壓和肺靜脈平均壓之差與肺血流量之 比，即肺動(dòng)脈平均壓為肺靜脈平均壓加上肺血管阻力與肺血流量乘積之和，因此凡引起 肺靜脈壓、肺血流量和肺血管阻力增高的因素均可引起肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓是一種 極度惡性的疾病，是心血管疾病中的癌癥。肺動(dòng)脈高壓分為原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。肺動(dòng)脈高壓常見(jiàn)于青少年患者，是一種 極其惡劣的疾病，治療起來(lái)復(fù)雜而且效果不一定理想。肺動(dòng)脈高壓的治療除一般性治療如病因治療、減肥、瓣膜外科手術(shù)和治療伴發(fā) 疾病(心力衰竭和高血壓等)之外，還包括以下一些特異性的藥物治療措施。NO吸入途徑NO吸入能不同程度降低肺動(dòng)脈高壓，但NO是一種對(duì)機(jī)體有害 的氣體，吸入過(guò)高的濃度會(huì)直接引起肺組織的損害——肺水腫乃至急性肺損傷。且吸入 一定量的NO可形成亞硝基血紅蛋白，從而轉(zhuǎn)化或構(gòu)成高鐵血紅蛋白乃至高鐵血紅蛋白 病。鈣離子拮抗劑如氨氯地平，僅對(duì)10%的肺動(dòng)脈高壓病例治療有效。前列環(huán)素前列環(huán)素制劑依前列醇，已經(jīng)成為治療肺動(dòng)脈高壓的“金方法”， 尤其適用于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，效果顯著，對(duì)于其他原因引起效果一般，但該藥臨床應(yīng) 用存在問(wèn)題，除必須中心導(dǎo)管給藥和留置導(dǎo)管外，還有一些藥物不良反應(yīng)，如不可處理 的腹瀉、下頌疼痛、血小板減少、系統(tǒng)性高血壓、臉紅等。最主要該藥的價(jià)格非常昂貴。內(nèi)皮素受體阻滯劑如波生坦，其改善肺動(dòng)脈高壓的能力不如依前列醇，且亦 有一些不良反應(yīng)，例如30%的患者出現(xiàn)肝毒性、貧血等。聯(lián)合用藥當(dāng)前肺動(dòng)脈高壓的聯(lián)合治療模式主要是前列腺素衍生物、內(nèi)皮素 受體的抑制劑、NO途徑和抗凝治療。但聯(lián)合治療的藥物毒性大、高額的費(fèi)用以及藥物 之間的相互作用機(jī)制已受到關(guān)注。法舒地爾為異喹啉磺胺衍生物，化學(xué)名稱(chēng)為六氫-l-(5-異喹啉磺酰基)-1Η-1， 4- 二氮雜卓或1-(5_異喹啉磺?；?高哌嗪，英文名為Fasudil，分子式為C14H17N3O2S15 其常用鹽有鹽酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽，法舒地爾鹽酸鹽是最通常使用的一種鹽。2002 年，法舒地爾在中國(guó)上市，適應(yīng)癥為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血 管疾病癥狀的改善。腦內(nèi)的血管破裂出血后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，稱(chēng)為蛛網(wǎng)膜下腔出 血，其為出血性腦血管病的一個(gè)類(lèi)型，分原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)煞N。頭痛、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直是蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要癥狀。腦血管痙攣是指動(dòng)脈在一段時(shí)間內(nèi)的異常收縮狀態(tài)，常 見(jiàn)于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的蛛網(wǎng)膜下腔出血病人，腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血的致殘與死 亡的主要原因。已經(jīng)表明法舒地爾為一種新型、高效的血管擴(kuò)張藥(其中一種蛋白激酶 抑制劑，即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑)，能有效緩解腦血管痙攣，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后引起 的腦血管痙攣。近兒年也有相關(guān)法舒地爾注射液治療肺動(dòng)脈高壓的文獻(xiàn)報(bào)道，但因法舒地爾注 射液對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝功能、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及其他的過(guò)敏反應(yīng)等存在不 良反應(yīng)。本發(fā)明通過(guò)改變法舒地爾的給藥途徑，經(jīng)過(guò)肺部吸入給藥治療肺動(dòng)脈高壓，安 全，無(wú)副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期認(rèn)真的研究，出人意料的發(fā)現(xiàn)法舒地爾具有治療肺動(dòng)脈高壓 的功能，且本品實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)，安全、有效。又因目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)法舒 地爾制成的肺部吸入劑治療肺動(dòng)脈高壓的報(bào)道，因此從另一個(gè)方面提供法舒地爾治療肺 動(dòng)脈高壓的用途。本發(fā)明所述的法舒地爾，包括其鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸 鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等要學(xué)上可接受的鹽形式，其可形成任意形式，包括結(jié)晶形式 (包括帶有結(jié)晶水和不帶有結(jié)晶水的)、水合物形式等藥學(xué)上可接受的形式，優(yōu)選法舒地 爾鹽酸鹽。這些鹽及不同的形式可以按照本領(lǐng)域熟知的方法制備。本發(fā)明為法舒地爾治療肺動(dòng)脈高壓提供新的用途。即經(jīng)過(guò)肺部給藥制備治療肺 動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的藥物制劑組合物。本發(fā)明的藥物組合物在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是肺部吸入劑，本發(fā)明的肺部吸入劑可以是氣霧劑、粉霧 劑、噴霧劑等常用的肺部吸入劑，最優(yōu)選的是噴霧劑。其制備是根據(jù)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制 備的。本發(fā)明的組合物，其配方是經(jīng)過(guò)篩選得到的，本發(fā)明采用了不同的配方進(jìn)行比 較篩選，找出了最優(yōu)選的配方即本發(fā)明的配方。本發(fā)明還可以加入一些肺部吸入劑常用的合適的輔助成分如拋射劑等。本發(fā)明的也可以制成粉霧劑，優(yōu)選的劑型為微粉化的顆粒。吸入性顆粒可以使 藥物定向的分布在特定的部位。與普通給藥方式相比，肺部吸收藥物量顯著增加。 本發(fā)明的藥物組合物還可以制成噴霧劑或氣霧劑等制劑形式。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，可以按照以下步驟制備在室溫條件下，取鹽酸法舒地爾，用蒸餾水溶解，加入拋射劑或不加，然后裝 入噴霧裝置中。在室溫條件下，取法舒地爾，粉碎；取干燥后乳糖粉碎，與上述粉末混勻，然 后將該粉末填充到灌裝機(jī)中制成粉霧劑。本發(fā)明根據(jù)需要還可以制成噴霧劑，氣霧劑等制劑形式。本發(fā)明的肺部吸入劑可以每天使用1-10次，每次1-10噴，根據(jù)病人的情況，確定用法用量。本發(fā)明其他優(yōu)選的制備方法在實(shí)施例中。本發(fā)明本發(fā)明用藥劑量準(zhǔn)確，療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，綜合效果好，見(jiàn)效快，安全性 好，穩(wěn)定性好，質(zhì)量可控，使用方便，價(jià)格便宜，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式為了更好的理解本發(fā)明的本質(zhì)，通過(guò)以下藥效實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果來(lái)說(shuō)明法舒地爾在 治療肺動(dòng)脈高壓藥物的應(yīng)用。實(shí)施例1噴霧溶液劑處方(1000支)鹽酸法舒地爾 10.Og氯化鈉50.Og維生素E 0.5g檸檬酸適量純化水加至 5000ml制成1000 支制備工藝稱(chēng)取鹽酸法舒地爾于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、維生素 E、、檸檬酸溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，搖勻，純化水稀釋 至配制量，分裝，即得。實(shí)施例2，法舒地爾經(jīng)霧化吸入給藥制備用于治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用儀器和試劑采用德國(guó)百瑞公司生產(chǎn)的空氣壓縮泵作為霧化發(fā)生器，法舒地爾噴 霧劑。collagen I、III多克隆抗體、Sp試劑盒。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物健康雄性Wistar大鼠24只，體重415.9 士 55.8g，隨機(jī)分為對(duì)照組(η = 11)、分流組(η = 6)和吸入組(η = 7)。動(dòng)物模型分流組和吸入組大鼠分別用手術(shù)方法，在大鼠的腹主動(dòng)脈和下腔靜脈 之間造成瘺口，造成左向右的血液分流，引起肺循環(huán)血流量增加。對(duì)照組僅單純開(kāi)腹， 不作動(dòng)靜脈分流。手術(shù)完畢，3組大鼠相同條件下飼養(yǎng)12周，然后開(kāi)始霧化吸入。實(shí)驗(yàn)方法吸入組所用法舒地爾噴霧劑的稀釋液，將大鼠放置在自制塑料容器內(nèi) 進(jìn)行霧化吸入，每次lOmin，1次/天，其余兩組使用生理鹽水霧化吸入，共進(jìn)行3周。肺動(dòng)脈壓力和體循環(huán)壓力的測(cè)定霧化吸入療程結(jié)束后，用12%烏拉坦 (lmg/100g)體重劑量)大鼠腹腔麻醉后，采用右心導(dǎo)管法，將聚乙烯導(dǎo)管插入右頸外 靜脈，經(jīng)上腔靜脈、右心房和右心室插入肺動(dòng)脈，導(dǎo)管的另一端經(jīng)壓力傳感器與生理 監(jiān)護(hù)儀相連，記錄肺動(dòng)脈動(dòng)脈收縮壓(PASP)，肺動(dòng)脈舒張壓(PADP)和肺動(dòng)脈平均壓 (PAMP)。同時(shí)采用頸動(dòng)脈插管測(cè)體循環(huán)壓(SAP)。右心肥厚的檢測(cè)開(kāi)胸取出大鼠心臟，分離出右心室(RV)和左心室+室間隔 (LV+S),用濾紙吸干水分后分別稱(chēng)重。計(jì)算RV/BW和RV/CLV+S)比值。
肺血管形態(tài)學(xué)指標(biāo)觀測(cè)制備肺組織石蠟切片。以Weigert彈力纖維染色。應(yīng)用 圖像處理與分析系統(tǒng)，依照我們既往方法計(jì)算出不同切面角度及處于不同舒縮狀態(tài)的肺 小血管的相對(duì)中膜面積(RMA)及相對(duì)中膜厚度(RMT)。每只大鼠測(cè)量10 20個(gè)肺中 型肌型動(dòng)脈(50 μ m<外徑< 150 μ m)和肺小型肌型動(dòng)脈(15 μ m<外徑< 50 μ m) RMT和 RMA,并求其均值。膠原蛋白I (collagen I)及collagenIII免疫組織化學(xué)分析制備肺組織石蠟切片用于 免疫組織化學(xué)染色。按常規(guī)SP法進(jìn)行操作。在光學(xué)顯微下，棕黃色顆粒為陽(yáng)性信號(hào)， 每只大鼠選擇血管外徑為50 150 μ m的中型血管及血管外徑為15 50 μ m的小型血管 進(jìn)行肺動(dòng)脈collagen I、III的半定量積分分析，將肺動(dòng)脈中collagenl、III的含量用積分值 表示。每份標(biāo)本檢測(cè)10條動(dòng)脈。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(-X士S)表示。應(yīng)用SPSS 8.0統(tǒng)計(jì)軟 件，采用單因素方差A(yù)VOVA統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)組間差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。兩兩之間差異的比 較采用LSD檢驗(yàn)。結(jié)果和分析三組大鼠肺動(dòng)脈壓力和主動(dòng)脈壓力的變化見(jiàn)表1。分流組PAMP明 顯高于對(duì)照組在三組大鼠之間差異有顯著性(F = 15112，P < 0.01)。分流組PASP明顯 高于對(duì)照組(P < 0.05)；吸入組PAMP顯著低于分流組(P <0.01)，但對(duì)照組比較，差 異無(wú)顯著性(P > 0.05)。mSBP在三組大鼠之間差異有顯著性(P > 0.05)。大鼠右心室肥厚和肌化程度變化見(jiàn)表1。分流組RV/BW、RV/CLV+S)和吸入 組RV/BW、RV/(LV+S)均明顯高于對(duì)照組(P <0.01)。而吸入組RV/BW、RV/ (LV+S) 與分流組RV/BW、RV/CLV+S)比較差異無(wú)顯著性(P >0.05)。大鼠中、小型肌型動(dòng)脈相對(duì)中膜厚度及面積的變化見(jiàn)表2.分流組大鼠中、小型 肌型RMT及RMA明顯高于對(duì)照組(P均< 0.01)，而吸入組大鼠中型肺肌型動(dòng)脈RMT及 RMA與對(duì)照組和分流組比較無(wú)顯著差異(P均> 0.05)；小型肺肌型動(dòng)脈RMT及RMA明 顯低于分流組(P均<0.01)。肺肌型動(dòng)脈collagen I、III蛋白表達(dá)積分值的變化見(jiàn)表2。分組流大鼠中、小型 肺動(dòng)脈collagenl、III蛋白表達(dá)積分值均顯著高于對(duì)照組(P均< 0.01)，吸入組大鼠中、 小型肺動(dòng)脈collagen I、III蛋白表達(dá)積分值均明顯低于分流組(P < 0.01和< 0.05)。表1各組大鼠主、肺動(dòng)脈壓力、右心室肥厚和肌化程度(_X士S)
權(quán)利要求
1.法舒地爾經(jīng)肺部給藥用于制備治療肺動(dòng)脈高壓的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述法舒地爾，包括法舒地爾的鹽酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽形式，法舒 地爾的結(jié)晶形式、水合物形式等藥學(xué)上可接受的形式。
3.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述法舒地爾是法舒地爾鹽酸鹽。
4.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的 藥物制劑組合物。
5.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述藥物是肺部吸入劑。
6.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述藥物是噴霧劑，氣霧劑等常用的肺部吸入劑。
7.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述藥物是溶液劑。
8.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述藥物處方為噴霧溶液劑，處方 鹽酸法舒地爾 lO.Og氯化鈉 50.0g 維生素E 0.5g 檸檬酸 適量 純化水加至 5000ml 制成 1000支 制備工藝稱(chēng)取鹽酸法舒地爾于適量的蒸餾水中，攪拌加熱使溶解；另取氯化鈉、維生素E、 檸檬酸溶解于適量煮沸的蒸餾水中，攪拌使溶解；將兩液合并，搖勻，純化水稀釋至配 制量，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及法舒地爾經(jīng)霧化吸入用于制備治療肺動(dòng)脈高壓藥物中的應(yīng)用，所述法舒地爾，包括法舒地爾的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽等藥學(xué)上可接受的鹽形式，法舒地爾的結(jié)晶形式、水合物形式等藥學(xué)上可接受的形式，所述藥物是以法舒地爾為藥物活性成分制備成的藥物制劑組合物。
文檔編號(hào)A61P11/00GK102008487SQ20101054776
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者姚小青, 孫長(zhǎng)海, 王瑞卿, 董凱 申請(qǐng)人:天津紅日藥業(yè)股份有限公司