專利名稱：含磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及含有難溶性藥物的藥物組合物，特別涉及含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體及其制備方法。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中常采用固體分散技術(shù)促進(jìn)難溶性藥物的溶出，該技術(shù)是將藥物采取適宜的方法高度分散在固體載體中，若采用水溶性聚合物如聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、羥丙甲纖維素類等為載體，則可以顯著提高難溶性藥物的溶出速率，進(jìn)而提高其口服生物利用度。有關(guān)固體分散技術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道有(Serajuddin，Journal of Pharmaceutical Sciences 1999, 88: 1058-1066. Vasconcelos, Sarmento, Costa. Drug Disco very Today, 2007，12: 1068-1075.)。盡管固體分散技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于促進(jìn)難溶性藥物的溶出，但在實(shí)際應(yīng)用過程中仍存在許多問題，如(1)放大生產(chǎn)問題。對(duì)于低熔點(diǎn)的載體材料如聚乙二醇類，可采用熔融法制備固體分散體，但由于熱融過程難控制，并且制備的固體分散體質(zhì)地較軟，不易進(jìn)一步進(jìn)行后處理制成適宜的固體制劑；而溶劑法則要消耗大量的有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境保護(hù)不利， 且除溶劑的方法較難控制和放大生產(chǎn)。(2)穩(wěn)定性問題。固體分散體中藥物以高能態(tài)分散， 具有聚集析出結(jié)晶的趨勢(shì)。采用水溶性載體制備的固體分散體，一般均可以顯著提高難溶性藥物的溶出，但多數(shù)在放置過程中，由于結(jié)晶析出而使溶出變慢。(3) 口服后再析出結(jié)晶問題。固體分散體制劑在口服以后，在胃腸道中熔出，如果胃腸液對(duì)藥物的溶解能力不夠， 藥物有可能出現(xiàn)再析出結(jié)晶的問題，從而影響藥物的最終溶出與吸收。針對(duì)固體分散體的物理穩(wěn)定性和口服后析出結(jié)晶的問題，有研究采取在固體分散體載體骨架中添加表面活性劑的方法十分有效，比如在固體分散體中加入吐溫類、泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉等表面活性劑可顯著提高難溶性藥物的溶出速率，提高放置過程 43 WiItlSIi^iii: (van den Mooter, et al. International Journal of Pharmaceutics 2006, 316:1-6； Chauhan et al. European Journal of Pharmaceutal Science 2005, 26: 219-230)。有關(guān)難溶性藥物口服吸收的研究表明，一般來(lái)說屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)II類的難溶性藥物，在口服后與磷脂和膽固醇結(jié)合，最終形成混合膠束，而通過腸上皮細(xì)胞表面 ^"-HM^tilii^l^lll^^^l^BKPorter, Trevaskis, CharmanNature Reviews Drug Discovery 2007, 6:231 -M8)。磷脂和膽鹽形成的混合膠束是難溶性藥物口服吸收的最主要中間過渡載體，它的形成的難易程度對(duì)最終難溶性藥物吸收的速率與程度均有影響。 生理分泌的磷脂和膽鹽的濃度受多種因素的影響，一般餐后的濃度與空腹?jié)舛扔袛?shù)量級(jí)的差別。許多難溶性藥物的固體分散體在口服后重新析出結(jié)晶，可能與體內(nèi)磷脂和膽鹽分泌量有限，無(wú)法快速將處于過飽和狀態(tài)的難溶性藥物通過混合膠束增溶。有關(guān)分析認(rèn)為，如果在固體分散體的處方中添加磷脂和膽鹽，一方面作為表面活性劑磷脂和膽鹽可以有效防止固體分散體老化，另一方面在口服后可以在胃腸道內(nèi)快速轉(zhuǎn)換成磷脂/膽鹽混合膠束，達(dá)到促進(jìn)口服吸收的目的。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200810070804公開了四氫姜黃素固體分散體及其制備方法， 其中將四氫姜黃素與表面活性劑泊洛沙姆188等用熔融法制備固體分散體，其中泊洛沙姆 188兼具載體與表面活性劑作用；中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)200810229078公開了尼莫地平的固體分散體及其制備方法，所述高分子載體主要為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，而所用表面活性劑主要為泊洛沙姆類、十二烷基硫酸鈉等。上述公開內(nèi)容中，均以水溶性聚合物或/和表面活性劑為載體材料制備，可以有效地促進(jìn)溶出速率，但所公開的表面活性劑均為合成或半合成的化學(xué)物質(zhì)，用于生物體具有潛在的毒副作用。中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)02135726. 9公開了含磷脂的葛根素固體分散體及其制備方法，其中公開了磷脂為大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂，目的在于同時(shí)提高葛根素的透膜性與水溶性，促進(jìn)葛根素跨膜吸收。其中利用磷脂為表面活性劑促進(jìn)難溶性藥物的吸收，由于所述磷脂類似于生理磷脂，生物相容性好，具有應(yīng)用上的優(yōu)勢(shì)，但由于磷脂的加入會(huì)影響體系的初始溶出速率，并且由于生理體液中的磷脂/膽鹽基本以摩爾比1 1分泌，單獨(dú)含磷脂的固體分散體并不有利于難溶性藥物混合膠束的形成。中國(guó)專利ZL200410065983. 3公開了難溶性藥物的泊洛沙姆F68 —磷脂一膽鹽的三元組合物，旨在利用聚合物泊洛沙姆形成膠束增溶量大的特點(diǎn)，以促進(jìn)體系的載藥量，其中述及該三元組合物可通過冷凍干燥方法或真空干燥的方法制成固體制劑，但藥物在固體制劑中的百分比非常小，藥物與輔料的重量比均小于1:7，其次，泊洛沙姆與磷脂和膽酸鈉的重量比小于0. 8/1. 3，泊洛沙姆F68的用量很少，不利于含藥固體制劑的溶出。綜上，本領(lǐng)域尚需要發(fā)掘能夠同時(shí)提供快速溶出、物理穩(wěn)定性好、口服后能快速轉(zhuǎn)化為磷脂/膽鹽膠束的難溶性藥物固體分散體。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中難溶性藥物在制備成口服固體制劑時(shí)所存在的問題，提供含有難溶性藥物的藥物組合物，特別是含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體及其制備方法。本發(fā)明的固體分散體溶出快速、高度穩(wěn)定、生物利用度高、適于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明中，“難溶性藥物”指在水中或生理體液中溶解度較低，從而影響其口服生物利用度的藥物，屬于按目前已被普遍接受的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類II和IV的難溶性藥物。本發(fā)明中，難溶性藥物按《中華人民共和國(guó)藥典》2010年版關(guān)于藥物溶解度的測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，適用于脂溶性強(qiáng)而在生理體液中難溶的藥物。必須指出的是藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)并不是影響本發(fā)明的固體分散體性質(zhì)的決定因素。本發(fā)明在難溶性藥物的固體分散體親水性載體材料中加入磷脂和膽鹽，不僅能起到使藥物增溶的效果，還可以抑制難溶性藥物固體分散體放置后產(chǎn)生結(jié)晶析出的現(xiàn)象，使制劑穩(wěn)定性提高，尤其是本發(fā)明含有磷脂/膽鹽的固體分散體經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有顯著優(yōu)于不含磷脂/膽鹽的固體分散體和現(xiàn)有市售制劑的生物利用度。具體而言，本發(fā)明提供了一種含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，含有難溶性藥物、磷脂、膽鹽和親水性載體材料。
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本發(fā)明中，難溶性藥物選自在100毫升的25° C的水中溶解度小于1克的藥物，優(yōu)選自他汀和貝特類降血脂藥，或免疫抑制劑，最優(yōu)選自非諾貝特、辛伐他汀、環(huán)孢素A。本發(fā)明中，載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂選自卵磷脂、腦磷脂，優(yōu)選自卵磷脂，特別優(yōu)選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。膽鹽選自膽酸、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、或其混合物、或其各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物，優(yōu)選自膽酸、去氧膽酸、 或其混合物、或各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。本發(fā)明中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/廣1/5，優(yōu)選1/廣1/3，最優(yōu)選 1/1. 5 1/2。本發(fā)明中，磷脂與膽鹽的摩爾比為3/廣1/1，優(yōu)選2/廣1/1，最優(yōu)選1/1。本發(fā)明中，活性藥物與磷脂和膽鹽重量之和的比例為3/廣1/4，優(yōu)選2/廣1/2。本發(fā)明中，活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/6，優(yōu)選自 1/廣1/4，最優(yōu)選1/1 1/3。本發(fā)明的含磷脂和膽鹽的固體分散體中，藥物具有高度的分散性和穩(wěn)定性。優(yōu)選的，藥物以5mm以下，優(yōu)選< Imm的晶體存在，或藥物以固體溶液或無(wú)定形態(tài)的形式存在。 更優(yōu)選的，藥物以無(wú)定形的形式存在。并且，藥物的以上存在形態(tài)是穩(wěn)定的，優(yōu)選在室溫、 RH75%的條件下2年內(nèi)，無(wú)定形態(tài)的藥物仍以無(wú)定形態(tài)存在，不結(jié)晶析出；或者，以5mm以下，優(yōu)選< Imm晶體形態(tài)存在的藥物晶體的大小仍小于5mm，優(yōu)選< 1mm。本發(fā)明的固體分散體可進(jìn)一步用于活性藥物的固體制劑的制備，固體制劑包括但不限于散劑、干混懸劑、顆粒劑、微丸劑、膠囊劑或片劑。優(yōu)選的，本發(fā)明的固體分散體可進(jìn)一步制備成微丸劑或片劑；更優(yōu)選的，本發(fā)明的固體分散體制備成微丸劑。該微丸劑可裝入膠囊、泡罩或藥袋中以終產(chǎn)品的形式給予患者。膠囊殼為普通明膠甘油囊殼或腸溶膠囊殼， 囊體大小視內(nèi)容的量可選用普通0、1、2、3號(hào)膠囊，
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，活性藥物的固體制劑為微丸劑。其中，含有本發(fā)明的活性藥物固體分散體的微丸劑(或稱小丸)為由活性藥物、磷脂、膽鹽和親水性載體材料組成的球形固體，或由多層包衣結(jié)構(gòu)組成，由內(nèi)向外依次包括惰性空白丸芯、固體分散體層、保護(hù)層，保護(hù)層視情況亦可以去除。藥物層以水溶性聚合物為載體材料，磷脂和膽鹽為促溶劑，難溶性藥物以微晶或分子狀態(tài)分散于固體分散體骨架中。小丸的大小視空白丸芯及固體分散體層和腸溶層的厚度而定，一般介于0. 5 — 2. 0mm，優(yōu)選介于0. 7 — 1. 5mm。所述的含有活性藥物的固體分散體微丸，其中載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、 羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂選自卵磷脂、腦磷脂，優(yōu)選自卵磷脂，特別優(yōu)選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。膽鹽選自膽酸、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、或其混合物、或其各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物，優(yōu)選自膽酸、去氧膽酸、或其混合物、或各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。其中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/廣1/5，優(yōu)選1/廣1/3，最優(yōu)選 1/1. 5 1/2 ；磷脂與膽鹽的摩爾比為3/廣1/1，優(yōu)選2/廣1/1，最優(yōu)選1/1 ；活性藥物與磷脂和膽鹽重量之和的比例為3/廣1/4，優(yōu)選2/廣1/2 ；活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/6，優(yōu)選自1/廣1/4，最優(yōu)選1/1 1/3。為了保證活性成分能夠迅速溶出，藥物在微丸中必須具有高度的分散性和穩(wěn)定性。優(yōu)選的，藥物以5mm以下，尤其優(yōu)選< Imm的晶體存在，或藥物以固體溶液或無(wú)定形態(tài)的形式存在。更加優(yōu)選的，藥物以無(wú)定形的形式存在。并且，藥物的以上存在形態(tài)是穩(wěn)定的，優(yōu)選在室溫、RH75%的條件下2年內(nèi)，無(wú)定形態(tài)的藥物仍以無(wú)定形態(tài)存在，不結(jié)晶析出； 或者，以5mm以下，優(yōu)選< Imm晶體形態(tài)存在的藥物晶體的大小仍小于5mm，優(yōu)選< 1mm。本發(fā)明中，含活性成分的藥物微丸可采用多種方式制得。例如，可以空白丸芯為起始物，先包一層隔離衣后或直接將活性成分的固體分散體附著在丸芯表面而構(gòu)成藥物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、磷酸三鈣或其混合物組成，還可以含有粘合劑和其它輔料。一般可根據(jù)通用工業(yè)包衣機(jī)械設(shè)備的要求選用，并無(wú)特殊的要求，可以從專業(yè)丸芯提供商處獲得。例如，市售的微晶纖維素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料顆粒等。一般粒徑在0. 3-1. 2mm之間，優(yōu)選0. 5-1. Omm0又例如，含藥微丸還可以是直接將含藥固體分散體與藥用輔料混合制備含藥核芯。該藥核可采用流化床造粒機(jī)(優(yōu)選側(cè)噴式)、離心造粒機(jī)、擠出滾圓造粒機(jī)等制備。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
中，含有難溶性活性成分的固體分散體微丸，由空白丸芯和包敷在外的含藥固體分散體層。其中的含藥固體分散體層包括活性藥物、磷脂、膽鹽和親水性載體材料的固體分散體?；钚运幬锱c親水性載體材料的重量比為 1/廣1/5，優(yōu)選1/廣1/3，最優(yōu)選1/1. 5 1/2。磷脂與膽鹽的摩爾比為3/1 1/1，優(yōu)選2/1 1/1， 最優(yōu)選1/1?；钚运幬锱c磷脂和膽鹽重量之和的比例為3/廣1/4，優(yōu)選2/廣1/2?；钚运幬锱c親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/6，優(yōu)選自1/廣1/4，最優(yōu)選1/廣1/3。其中載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂選自卵磷脂、腦磷脂，優(yōu)選自卵磷脂，特別優(yōu)選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。膽鹽選自膽酸、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、或其混合物、或其各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物，優(yōu)選自膽酸、去氧膽酸、或其混合物、或各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。另一方面，本發(fā)明還提供了一種含有磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體的制備方法，其中的方法為熔融法、溶劑法或溶劑熔融法。優(yōu)選的，制備方法為溶劑法，更優(yōu)選的， 制備方法為溶劑法中的流化床包衣法。所述方法中的含有磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體，包括含有活性藥物、磷脂、膽鹽和親水性載體材料。其中載體材料選自藥物制劑領(lǐng)域通用的固體分散體載體，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。磷脂選自卵磷脂、腦磷脂，優(yōu)選自卵磷脂，特別優(yōu)選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂。膽鹽選自膽酸、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、或其混合物、或其各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物，優(yōu)選自膽酸、去氧膽酸、或其混合物、或各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/廣1/5，優(yōu)選1/廣1/3，最優(yōu)選 1/1. 5 1/2。磷脂與膽鹽的摩爾比為3/廣1/1，優(yōu)選2/廣1/1，最優(yōu)選1/1?；钚运幬锱c磷脂和膽鹽重量之和的比例為3/廣1/4，優(yōu)選2/廣1/2?；钚运幬锱c親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/6，優(yōu)選自1/廣1/4，最優(yōu)選1/1 1/3。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供含有磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體的固體藥物制劑的制備方法，包括將所述的藥物固體分散體進(jìn)一步制備成固體藥物制劑的步驟。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，采用流化床包衣法制備含磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體的方法包括以下步驟
(1)將磷脂和膽鹽溶解于異丙醇/水混合溶液中，在室溫或升溫情況下，加入親水性載體材料溶解或熔融，加入藥物超聲使溶解，用于流化床包衣操作。(2)上述溶液用于流化床包衣操作。一般地，流化床包衣可選擇商業(yè)提供的任何一種類型的流化床設(shè)備。比如，在試驗(yàn)室小批量生產(chǎn)時(shí)，可采用Mini Glatt試驗(yàn)型流化床進(jìn)行。其基本過程包括將空白丸芯置于流化床包衣機(jī)中，在熱空氣的作用下，呈沸騰(流化) 狀態(tài)；將(1)中待包衣溶液采用蠕動(dòng)泵等設(shè)備輸送到噴嘴處，在壓縮氣流的作用下，使料液物化成細(xì)小的液滴，并噴射至干燥腔中，遇懸浮的空白丸芯而附著，同時(shí)在干燥氣流的作用下，使溶劑揮發(fā)，固體分散體呈固體沉積于丸芯表面，此過程反復(fù)進(jìn)行，直至所有固體分散體沉積完畢。本發(fā)明的固體分散體，在室溫放置2年后，藥物不產(chǎn)生析晶，藥物粒徑仍小于5mm， 優(yōu)選< Imm的晶體或無(wú)定形態(tài)的形式存在，更優(yōu)選以無(wú)定形的形態(tài)存在。本發(fā)明的固體分散體微丸，在40° C和75%相對(duì)濕度加速試驗(yàn)條件下，能夠保持 M個(gè)月以上的良好穩(wěn)定性。按中國(guó)藥典規(guī)定的方法，測(cè)定其溶出度。在1%的SDS溶液中10分鐘溶出度大于 70%,優(yōu)選大于75%，更優(yōu)選地，大于80%，最優(yōu)選大于85%。本發(fā)明含難溶性藥物的固體制劑，能維持藥物在制劑制備、貯運(yùn)、應(yīng)用過程中的穩(wěn)定性，保證藥物在小腸環(huán)境中快速溶出，并轉(zhuǎn)換為磷脂/膽鹽混合膠束，促進(jìn)跨小腸粘膜吸收，以提高其生物利用度及臨床療效。與現(xiàn)有技術(shù)中的難溶性藥物固體制劑相比，本發(fā)明的難溶性藥物制劑具有更好的穩(wěn)定性、安全性與口服生物利用度。本發(fā)明較現(xiàn)有技術(shù)還具有下述明顯有益效果
克服了現(xiàn)有技術(shù)中將難溶性藥物加入聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等制備成固體分散體在短期放置后，藥物即會(huì)產(chǎn)生結(jié)晶，從固體分散體中析出，從而使其溶解度下降的缺陷，明顯提高難溶性藥物的溶出度；
克服了現(xiàn)有技術(shù)中通過在水溶性高分子聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中添加表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫類等具有潛在的毒副作用的缺陷；
克服了現(xiàn)有技術(shù)中將磷脂添加于水溶性高分子聚合物中，影響固體分散體的初始溶出速率，并且不能促進(jìn)磷脂/膽鹽混合膠束的缺陷。


圖1示出了實(shí)施例4微丸的表面和橫斷面形態(tài)。圖2示出了實(shí)施例4、比較實(shí)施例1和2以及市售制劑的溶出曲線。圖3示出了實(shí)施例4、比較實(shí)施例1和2中非諾貝特DSC特征。圖4示出了實(shí)施例4、比較實(shí)施例1和2中非諾貝特X-射線衍射圖譜。=圖5示出了高溫、高濕及強(qiáng)光照射對(duì)實(shí)施例4微丸溶出的影響。圖6示出了加速試驗(yàn)條件下實(shí)施例4微丸分別放置0、6、12、M月后X-射線衍射圖譜。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1-17含非諾貝特的固體分散體微丸制劑其中各組分按下表1所示重量添加。
權(quán)利要求
1.一種含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，由難溶性活性藥物、 磷脂、膽鹽和親水性載體材料組成；所述的難溶性活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/廣1/5，磷脂與膽鹽的摩爾比為3/廣1/1，活性藥物與磷脂和膽鹽重量之和的比例為 3/廣1/4，活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/6。
2.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的難溶性活性藥物選自在100毫升的25° C的水中溶解度小于1克的藥物；親水性載體材料選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物；磷脂選自卵磷脂或腦磷脂；膽鹽選自膽酸、去氧膽酸、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、 或其混合物、或其各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。
3.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的難溶性活性藥物是他汀和貝特類降血脂藥，或免疫抑制劑。
4.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的難溶性活性藥物是非諾貝特、辛伐他汀或環(huán)孢素A。
5.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的親水性載體材料是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其混合物。
6.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的磷脂是大豆卵磷脂或蛋黃卵磷脂。
7.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的膽鹽是膽酸、去氧膽酸、或其混合物、或各自的鈉鹽、或其各自鈉鹽的混合物。
8.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/廣1/3。
9.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的磷脂與膽鹽的摩爾比為2/廣1/1。
10.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的活性藥物與磷脂和膽鹽重量之和的比例為2/廣1/2。
11.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/4。
12.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/1. 5 1/2。
13.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的磷脂與膽鹽的摩爾比為1/1。
14.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/廣1/3。
15.按權(quán)利要求1所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的固體分散體制劑其內(nèi)容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物固體分散體層和/或保護(hù)層組成，其中藥物層以水溶性聚合物為載體材料，磷脂和膽鹽為促溶劑，難溶性藥物以微晶或分子狀態(tài)分散于固體分散體骨架中。
16.按權(quán)利要求15所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的內(nèi)容物的球形微丸直徑為0. 5 — 2. 0mm。
17.按權(quán)利要求15所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的內(nèi)容物的球形微丸直徑為0. 7-1. 5mm。
18.按權(quán)利要求15所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的藥物層中藥物結(jié)晶粒子為5mm以下，以固體溶液或無(wú)定形態(tài)分散。
19.按權(quán)利要求18所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體，其特征在于，所述的藥物結(jié)晶粒子< 1mm，以固體溶液或無(wú)定形態(tài)分散。
20.一種活性藥物固體制劑，其特征在于，其含有如權(quán)利要求1-14所述的含磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體制劑。
21.按權(quán)利要求2所述的活性藥物固體制劑，其特征在于，包括但不限于散劑、干混懸劑、顆粒劑、微丸劑、膠囊劑或片劑。
22.—種含有磷脂和膽鹽的難溶性藥物固體分散體的制備方法，其特征在于，采用熔融法、溶劑法或溶劑熔融法；其步驟包括在一種有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的水溶液中溶解磷脂、 膽鹽，室溫或升溫情況下加入親水性聚合物載體溶解或熔融，加入藥物使溶解在載體溶液中，采用流化床噴霧包衣工藝噴載于空白丸芯表面。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及含磷脂和膽鹽的難溶性藥物的固體分散體及其制備方法。本發(fā)明以水溶性聚合物為載體材料，磷脂和膽鹽為促溶劑，難溶性藥物以微晶或分子狀態(tài)分散于該固體分散體骨架中，其中，活性藥物與親水性載體材料的重量比為1/1~1/5，磷脂與膽鹽的摩爾比為3/1~1/1，活性藥物與磷脂和膽鹽重量之和的比例為3/1~1/4；活性藥物與親水性載體、磷脂、膽鹽重量之和的比例為1/1~1/6。該固體分散體的特點(diǎn)在于藥物能夠快速溶出，并包含于磷脂和膽鹽組成的混合膠束中，從而促進(jìn)藥物的口服吸收與生物利用度。該固體分散體的形式可以是固體小丸、顆粒、片劑。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102415986SQ20101029352
公開日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2010年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者盧懿, 吳偉, 戚建平, 董福霞 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)