專利名稱：四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，涉及一種含有四乙?；鸶氐乃幬锝M合物及其制備方法，尤其涉及一種四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片及其制備方法。
背景技術(shù)：
葛根素(puerarin，pue)是從豆科植物野葛、甘葛根中提取的一種黃酮甙，屬黃酮類化合物，化學(xué)名為8-β -D-葡萄吡喃糖-4-7- 二羥基異黃酮，其結(jié)構(gòu)式是如圖1所示。葛根素臨床上主要用于冠心病、高血壓、高粘血癥、腦梗死、椎-基底動脈供血不足、糖尿病、青光眼、缺血性視神經(jīng)病變等眼科疾病、突發(fā)性耳聾等，其注射劑易引發(fā)急性血管內(nèi)溶血，過敏體質(zhì)禁用，老年人慎用。目前，作為改善心腦血管循環(huán)的新藥葛根素，廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病，具有重要的應(yīng)用前景。例如公開號為“CN101569614A”的發(fā)明專利申請公布說明書就公開了一種葛根素包衣緩釋滴丸。但是，葛根素水溶性較差，在水中溶解度為0. 011mol/L, 口服給藥吸收速度和程度均較差，在胃腸道中難以熔接吸收，生物利用度低。四乙酰基葛根素(8- β -D-四乙?；咸堰拎?4-7- 二羥基異黃酮)是葛根素的衍生物，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。四乙?；鸶氐谋碛^油/水分配系數(shù)明顯大于葛根素，具有更強(qiáng)的親脂性，實(shí)驗(yàn)表明四乙?；鸶卦趧游矬w內(nèi)，可顯著提高其生物利用度。自乳化藥物給藥系統(tǒng)是由藥物、油相、表面活性劑、助表面活性劑所組成的均一、澄清、各向同性的口服液體劑型。其乳化所需的自由能非常低，在體外37°C水浴溫和攪拌下或體內(nèi)胃、腸道的蠕動下自發(fā)形成微小的乳滴(粒徑<5μπι)。當(dāng)表面活性劑含量不低于40% (質(zhì)量分?jǐn)?shù))，親水疏水平衡值(HLB)大于12或表面活性劑加上助表面活性劑，就可以得到更精細(xì)的乳滴(粒徑< IOOnm)，稱為自微乳化給藥系統(tǒng)。對于脂溶性藥物，自微乳化給藥制劑比其他傳統(tǒng)的口服制劑有著更多的優(yōu)越性。它在胃腸道的水性環(huán)境可迅速乳化成油/水的含藥乳粒，使藥物在整個(gè)胃腸道廣泛分布，從而減小了大塊藥物與胃腸道壁長時(shí)間接觸后產(chǎn)生的刺激性。與普通油溶液相比，自微乳化給藥系統(tǒng)形成的乳劑顆粒細(xì)小，有較大的油水界面，對那些因溶出度小而影響吸收的藥物而言，可提高藥物吸收的速率和程度，提高藥物的生物利用度。此外，自微乳化給藥系統(tǒng)具有吸收迅速，服用方便，制備簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，具有較大的發(fā)展前景和應(yīng)用價(jià)值。但是，自微乳化是一種速釋技術(shù)，在提高藥物生物利用度的同時(shí)，也帶來了血藥濃度更大的波動，易產(chǎn)生副作用。超飽和自微乳化釋藥系統(tǒng)是在基本的自微乳處方中加入高分子材料，可在微乳制劑稀釋過程中抑制藥物的結(jié)晶析出，增加藥物的飽和溶解度，形成藥物的超飽和溶液。超飽和系統(tǒng)可降低處方中表面活性劑的用量，減少其對胃腸道的毒性。緩控釋制劑系指藥物能在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)緩慢的以恒定或接近恒定的速度釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)的制劑。緩控釋制劑釋藥緩慢，血濃度平穩(wěn)，在延長作用時(shí)間，減少毒副反應(yīng)方面較普通制劑有較大的優(yōu)越性。

發(fā)明內(nèi)容
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本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對葛根素的生物利用度差的缺陷，將自微乳化技術(shù)和緩控釋技術(shù)相結(jié)合，提供一種既能夠提高生物利用度，又能夠使血藥濃度更平穩(wěn)的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片。本發(fā)明同時(shí)還提供一種所述四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片的制備方法。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是一種四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片，包括位于外層的速釋層和位于內(nèi)層的緩釋層，所述速釋層主要由四乙?；鸶?、自微乳化系統(tǒng)、微硅膠粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、5% 20%淀粉漿組成，所述緩釋層主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系統(tǒng)、 微硅膠粉、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、部分預(yù)膠化淀粉、氧化鐵黃、約95%乙醇組成，所述自微乳化系統(tǒng)由丙二醇月桂酸酯、吐溫80、乙二醇單乙基醚組成，所述速釋層與緩釋層的重量比為1 3 5。作為優(yōu)選方案，所述自微乳化系統(tǒng)中各組分占該自微乳化系統(tǒng)的重量百分比為 丙二醇月桂酸酯占25 35%、吐溫80占25 35%、乙二醇單乙基醚占30 50%。作為上述優(yōu)選方案的改進(jìn)，所述自微乳化系統(tǒng)中各組分占該自微乳化系統(tǒng)的重量百分比為丙二醇月桂酸酯占30%、吐溫80占30%、乙二醇單乙基醚占40%。作為優(yōu)選方案，所述速釋層與緩釋層的重量比為1 4。作為優(yōu)選方案，所述速釋層中各組分的重量份為四乙酰基葛根素5 15份、自微乳化系統(tǒng)25 35份、微硅膠粉10 20份、微晶纖維素10 20份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20 30份、5% 20%淀粉漿適量。作為上述優(yōu)選方案的改進(jìn)，所述速釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶?0 份、自微乳化系統(tǒng)30份、微硅膠粉15份、微晶纖維素15份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份、 5% 20%淀粉漿適量。作為優(yōu)選方案，所述緩釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶?0 50份、自微乳化系統(tǒng)70 90份、微硅膠粉50 60份、羥丙基甲基纖維素90 120份、聚氧乙烯 5 8份、部分預(yù)膠化淀粉10 20份、氧化鐵黃適量、約95%乙醇適量。作為上述優(yōu)選方案的改進(jìn)，所述緩釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶?0 份、自微乳化系統(tǒng)80份、微硅膠粉54. 9份、羥丙基甲基纖維素103. 5份、聚氧乙烯6. 6份、 部分預(yù)膠化淀粉15份、氧化鐵黃0. 0005 0. 001份、約95%乙醇適量。作為優(yōu)選方案，所述四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片的釋放度曲線為0. 累積釋放度15% 25%，Mi累積釋放度45% 55%，1 累積釋放度大于90%，釋放的第一小時(shí)內(nèi)主要由速釋層釋藥，第一小時(shí)后由緩釋層釋藥。本發(fā)明還提供一種四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片的制備方法，所述制備方法包括以下步驟將各組分中的固體組分過80目篩；制備速釋顆粒將設(shè)定重量份的四乙?；鸶?、丙二醇月桂酸酯、吐溫80和乙二醇單乙基醚于60°C水浴中磁力攪拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；將設(shè)定重量份的微粉硅膠加入得到的自微乳化液中混勻，再加入設(shè)定重量份的微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用適量5% 20%淀粉漿制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干，過40目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，得速釋顆粒；
制備緩釋顆粒將設(shè)定重量份的四乙?；鸶?、丙二醇月桂酸酯、吐溫80和乙二醇單乙基醚于60°C水浴中磁力攪拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；將設(shè)定重量份的微粉硅膠加入得到的自微乳化液中混勻，再加入設(shè)定重量份的羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯和部分預(yù)膠化淀粉混合均勻，然后以等量遞增法加入適量氧化鐵黃混合均勻，用適量95%乙醇制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干，過40目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，得速釋顆粒；壓片以40 60N壓力預(yù)壓速釋顆粒成松散片，再加入緩釋顆粒以60 90N壓力壓制成雙層片，得到四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片。本發(fā)明四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片是自微乳化技術(shù)和緩控釋技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)品，既能夠提高生物利用度，又能夠使血藥濃度更平穩(wěn)，并且毒副作用小，制備簡單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。


下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中圖1是四乙酰基葛根素的結(jié)構(gòu)式；圖2是不同粘度骨架材料對雙層片釋藥的影響示意圖；圖3是不同羥丙甲纖維素K100LV用量藥物處釋放的影響示意圖；圖4是不同填充劑對藥物釋放的影響示意圖；圖5是不同填充劑用量對藥物釋放的影響示意圖；圖6是不同PE0700用量對藥物釋放的影響示意圖；圖7是Xl和X2對Y影響的三維響應(yīng)面示意圖；圖8是Xl和X2對Y影響的等高線圖示意圖；圖9是三批優(yōu)化廚房體外釋放度示意圖；圖10是四乙?；鸶氐闹苽浞椒鞒虉D。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，通過詳述本發(fā)明的配方研究、篩選及試驗(yàn)過程來對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。一、四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片的配方研究、篩選及試驗(yàn)過程1. 0設(shè)計(jì)要求為兼顧速釋和緩釋作用，設(shè)計(jì)的雙層緩釋片的釋放度曲線為0. 累積釋放度15% 25%;6h累積釋放度45% 55%;12h累積釋放度大于90%。Ih前主要由速釋層釋藥，發(fā)揮速效作用；Ih后由緩釋層釋藥，發(fā)揮長效作用。雙層緩釋片規(guī)格為，每片速釋部分10mg，緩釋部分40mg。當(dāng)然，根據(jù)需要，雙層緩釋片規(guī)格也可以有所變化，如每片速釋部分為10mg，緩釋部分可選擇30 50mg。2. O固體吸附材料吸附能力考察考察吸附材料淀粉、甘露醇、微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮(即交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)等的吸附能力。分別稱取各吸附材料約lg，精密稱定，逐滴加入自乳化液，邊加邊研磨均勻，使藥液完全吸收成干燥的粉末。當(dāng)粉末稍有潮濕時(shí)，認(rèn)為各吸附材料已吸附飽和，測定最大吸附量。結(jié)果見表1。表1吸附材料的最大吸收量
權(quán)利要求
1.一種四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片，包括位于外層的速釋層和位于內(nèi)層的緩釋層，其特征在于所述速釋層主要由四乙?；鸶?、自微乳化系統(tǒng)、微硅膠粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、5 % 20 %淀粉漿組成，所述緩釋層主要由四乙酰基葛根素、自微乳化系統(tǒng)、微硅膠粉、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、部分預(yù)膠化淀粉、氧化鐵黃、約95%乙醇組成，所述自微乳化系統(tǒng)由丙二醇月桂酸酯、吐溫80、乙二醇單乙基醚組成，所述速釋層與緩釋層的重量比為1 3 5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述自微乳化系統(tǒng)中各組分占該自微乳化系統(tǒng)的重量百分比為丙二醇月桂酸酯占25 35%、吐溫80占25 ；35%、乙二醇單乙基醚占30 50%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述自微乳化系統(tǒng)中各組分占該自微乳化系統(tǒng)的重量百分比為丙二醇月桂酸酯占30%、吐溫80 占30%、乙二醇單乙基醚占40%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述速釋層與緩釋層的重量比為1 4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片，其特征在于，所述速釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶? 15份、自微乳化系統(tǒng)25 35 份、微硅膠粉10 20份、微晶纖維素10 20份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20 30份、5% 20%淀粉漿適量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片，其特征在于，所述速釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶?0份、自微乳化系統(tǒng)30份、微硅膠粉15份、微晶纖維素15份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份、5% 20%淀粉漿適量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述緩釋層中各組分的重量份為四乙酰基葛根素30 50份、自微乳化系統(tǒng)70 90 份、微硅膠粉50 60份、羥丙基甲基纖維素90 120份、聚氧乙烯5 8份、部分預(yù)膠化淀粉10 20份、氧化鐵黃0. 0005 0. 001份、約95%乙醇適量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述緩釋層中各組分的重量份為四乙?；鸶?0份、自微乳化系統(tǒng)80份、微硅膠粉54. 9份、 羥丙基甲基纖維素103. 5份、聚氧乙烯6. 6份、部分預(yù)膠化淀粉15份、氧化鐵黃0. 0005 0. 001份、約95%乙醇適量。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片，其特征在于，所述四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片的釋放度曲線為0.證累積釋放度15% 25%,6h累積釋放度45% 55%，1 累積釋放度大于90%，釋放的第一小時(shí)內(nèi)主要由速釋層釋藥，第一小時(shí)后由緩釋層釋藥。
10.一種權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的四乙酰基葛根素自微乳化緩釋雙層片的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟將各組分中的固體組分過80目篩；制備速釋顆粒將設(shè)定重量份的四乙?；鸶?、丙二醇月桂酸酯、吐溫80和乙二醇單乙基醚于60°C水浴中磁力攪拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；將設(shè)定重量份的微粉硅膠加入得到的自微乳化液中混勻，再加入設(shè)定重量份的微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，用適量5% 20%淀粉漿制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干，過40目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，得速釋顆粒；制備緩釋顆粒將設(shè)定重量份的四乙?；鸶?、丙二醇月桂酸酯、吐溫80和乙二醇單乙基醚于60°C水浴中磁力攪拌，充分溶解混勻后，在30°C水浴中平衡lh，得到自微乳化液；將設(shè)定重量份的微粉硅膠加入得到的自微乳化液中混勻，再加入設(shè)定重量份的羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯和部分預(yù)膠化淀粉混合均勻，然后以等量遞增法加入適量氧化鐵黃混合均勻，用適量95%乙醇制軟材，過20目篩制粒，45°C烘干，過40目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，得速釋顆粒；壓片以40 60N壓力預(yù)壓速釋顆粒成松散片，再加入緩釋顆粒以60 90N壓力壓制成雙層片，得到四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片及其制備方法。所述四乙?；鸶刈晕⑷榛忈岆p層片包括位于外層的速釋層和位于內(nèi)層的緩釋層，所述速釋層主要由四乙?；鸶?、自微乳化系統(tǒng)、微硅膠粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、5％～20％淀粉漿組成，所述緩釋層主要由四乙?；鸶?、自微乳化系統(tǒng)、微硅膠粉、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、部分預(yù)膠化淀粉、氧化鐵黃、約95％乙醇組成，所述自微乳化系統(tǒng)由丙二醇月桂酸酯、吐溫80、乙二醇單乙基醚組成，所述速釋層與緩釋層的重量比為1∶3～5。本發(fā)明是自微乳化技術(shù)和緩控釋技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)品，既能夠提高生物利用度，又能夠使血藥濃度更平穩(wěn)。
文檔編號A61P9/12GK102370628SQ20101026713
公開日2012年3月14日 申請日期2010年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月23日
發(fā)明者劉姹, 楊大堅(jiān), 謝歡 申請人:普爾藥物科技開發(fā)(深圳)有限公司