專利名稱：一種非布索坦或其可藥用鹽固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體制劑及其制備方法，尤其涉及一種非布索坦或其可藥用鹽固 體制劑，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)的發(fā)生是由于體內(nèi)產(chǎn)生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致 尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)及各臟器沉積。因此，痛風(fēng)的治療通常采取的手段是促進(jìn)尿酸排泄和抑 制尿酸生成，并采用適當(dāng)措施改善相關(guān)癥狀。體內(nèi)尿酸的生成與嘌呤代謝有關(guān)，在嘌呤代謝的最后步驟中，次黃嘌呤在黃嘌呤 氧化還原酶(XOR)的作用下生成黃嘌呤，再進(jìn)一步生成尿酸，抑制該酶的活性可以有效的 減少尿酸的生成。非布索坦為目前世界上最新研制的XOR抑制劑，其通過高度選擇性地作 用于該氧化酶，減少體內(nèi)尿酸合成，降低尿酸濃度，從而有效治療通風(fēng)疾病。30年來，別嘌呤醇是臨床上唯一一個(gè)用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃 金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療中取得了不俗的成績。與別嘌呤相比，非布索坦具有明顯優(yōu)勢(1)別嘌呤醇只對(duì)還原型的XOR有抑制作用，而非布索坦對(duì)氧化型和還原型的XOR 均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強(qiáng)大、更持久；(2)由于別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活 性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平。由此也帶 來由于藥物蓄積所致的嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)。而非布索坦為非嘌呤類XOR抑制劑，因 此安全性較好。但是臨床應(yīng)用中，非布索坦仍有較多的不良反應(yīng)，包括肝功能異常、呼吸道感染、 腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀等。由于非布索坦具有臨床上相對(duì)的優(yōu) 勢，所以在臨床中廣泛應(yīng)用的同時(shí)，如何盡量減少甚至避免不良反應(yīng)的發(fā)生，成為研究開發(fā) 的新方向。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，該制劑 具有呈球形，單分散性好，規(guī)則，粒徑分布均勻、包封率高、顯著提升藥物順應(yīng)性等特點(diǎn)，能 夠減少甚至避免不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明另一需要解決的問題是提供該制劑的制備方法。本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，它包括非布索坦或其可藥用鹽納米微囊和 藥用輔料，所述納米微囊中非布索坦或其可藥用鹽與載體材料的重量比為7 13 1，所述 載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠 的用量重量比為1.5 4. 5 1 1 ；所述非布索坦或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1 0. 5。上述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量 比為 3. 4 1 1。上述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，所述藥用輔料為稀釋劑、黏合劑、崩解劑、 潤滑劑及助流劑，其用量的重量比為19 0.6 0.3 1.1 3.5。上述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，所述固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。一種制備上述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑的方法，它按如下步驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌 熔融并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入非布索坦或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴中； 加入時(shí)，微乳與非布索坦或其可藥用鹽的體積重量比按ml/g計(jì)為0. 24 0. 57 1 ；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反 應(yīng)液，用10%質(zhì)量濃度的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的PH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml 甲醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛 繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得 微囊；f.制備制劑將所得微囊通過干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑 及潤滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。上述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑的制備方法，所述步驟a中攪拌熔融并保溫 的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟c中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲醇 用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫 至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。本發(fā)明所提供的非布索坦或其可藥用鹽固體制劑以黃原膠-絲素蛋白微粉硅膠 組合物為包裹材料，通過選擇黃原膠-絲素蛋白_微粉硅膠的優(yōu)化比例、熔融溫度、保溫 措施以及各種因素對(duì)制劑的影響，確定了制備條件，尤其當(dāng)黃原膠與絲素蛋白的用量比為 3.4 1 1，熔融溫度57°C并保溫；復(fù)凝聚pH值為9.0;甲醇用量15ml ；復(fù)凝聚時(shí)間為1.5 小時(shí)；交聯(lián)劑的量為反應(yīng)液體積0. 1倍；交聯(lián)時(shí)間為30分鐘時(shí)，包封率更是達(dá)到95%以上。 避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，從而避免了肝功能異常、呼吸道 感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)征和癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀等不良反應(yīng)的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1非布索坦固體制劑的制備(1)將黃原膠15g，絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠10g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入非布索坦245g，置于40°C水浴中；(3)在微乳加入(1)所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10%的 NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0，加入IOml甲醇，恒溫反應(yīng)1小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 08倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例2非布索坦固體制劑的制備(1)將黃原膠45g，絲素蛋白IOg混合后，于60°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳 液中加入非布索坦845g，置于60°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入20ml甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例3非布索坦或其可藥用鹽的固體制劑的制備(1)將黃原膠25g，絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液 中加入非布索坦405g，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入18ml甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。實(shí)施例4非布索坦固體制劑的制備(1)將黃原膠35g，絲素蛋白IOg混合后，于56°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液 中加入非布索坦605g，置于60°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為10. 0，加入13ml甲醇，恒溫反應(yīng)2小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 125倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再 緩慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得。將上述1 4實(shí)施例中所得的非布索坦或其可藥用鹽納米微囊通過干法或濕法制 粒與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或 裝入膠囊。
實(shí)施例5非布索坦片劑的制備、體外溶出與臨床不良反應(yīng)情況一、非布索坦或其可藥用鹽片劑的制備(1)將黃原膠34g，絲素蛋白IOg混合后，于55°C條件下攪拌熔融并保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉硅膠I0g，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液 中加入非布索坦540g，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng)液，用10% 的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為9. 0，加入15ml甲醇，恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)；(4)將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0. 1倍的戊二醛繼續(xù)攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；(5)靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，備用。(6)取步驟(5)中所得沉降物非布索坦計(jì)300g與乳糖116. 3g、聚乙烯吡咯烷酮 3. 7g、十二烷基硫酸鈉1. Sg、羧甲基淀粉鈉6. 7g和氫化植物油21. 4g，壓片得非布索坦規(guī)格 為80mg/片的片劑。二、非布索坦或其可藥用鹽片劑的體外溶出溶出介質(zhì)為經(jīng)脫氣處理的pH6. 80磷酸鹽緩沖液900ml、轉(zhuǎn)速為lOOr/min、溫度為 37. 0°C 士0. 5°C，分別于 5、15、30、45、60、120、240、360 和 480min 后取樣 5ml，用微孔濾膜過 濾，并補(bǔ)人等量介質(zhì)，取濾液在波長321nm處測定其，由標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程查出c (ml)，計(jì)算 累積溶出百分率，并以市售的非布索坦片劑作為對(duì)照，見表1。表1本發(fā)明非布索坦片劑和市售片劑體外溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果
取樣時(shí)間(min)本發(fā)明片劑累計(jì)溶出(％)市售片劑累計(jì)溶出(％)57. 562. 31514. 370.83019.279.64523.491. 36034. 1100. 012041. 724050. 536069. 448076. 1結(jié)果表明，與非布索坦普通片相比，本發(fā)明非布索坦片劑具有明顯的緩釋作用，減 少了毒副作用，提高了患者的順應(yīng)性。三、本發(fā)明非布索坦片劑臨床研究不良反應(yīng)情況132例患者參與了本品的臨床試驗(yàn)，接受本品治療，隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照 組，其中試驗(yàn)組服用本發(fā)明非布索坦片劑，對(duì)照組服用市售非布索坦普通片劑，規(guī)格均為 SOmg/片，2次/日，每次1片，連續(xù)服用52周，見表2。表2臨床研究中本發(fā)明固體制劑與市售普通制劑的不良反應(yīng)
權(quán)利要求
一種非布索坦或其可藥用鹽固體制劑，其特征在于，它包括非布索坦或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊中非布索坦或其可藥用鹽與載體材料的重量比為7～13∶1構(gòu)成，所述載體材料為黃原膠 絲素蛋白 微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量比為1.5～4.5∶1∶1；所述非布索坦或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶0.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體制劑，其特征在于，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的 用量比為3. 4 1 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固體制劑，其特征在于，所述藥用輔料為稀釋劑、黏合劑、崩 解劑、潤滑劑及助流劑，其用量的重量比為19 0.6 0.3 1. 1 3.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的固體制劑，其特征在于，所述固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑。
5.一種制備如權(quán)利要求1、2、3或4所述非布索坦或其可藥用鹽固體制劑的方法，其特 征在于，它按如下步驟進(jìn)行a.制備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C條件下攪拌熔融 并保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉硅膠，使微粉硅膠分散均勻，得組合物備用；b.制備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例制得微乳，向乳液中加入非布索坦或其可藥用鹽，置于40 60°C水浴中； 加入時(shí)，微乳與非布索坦或其可藥用鹽的體積重量比按ml/g計(jì)為0. 24 0. 57 1 ；c.制備反應(yīng)液在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應(yīng) 液，用10%質(zhì)量濃度的NaOH溶液調(diào)節(jié)該反應(yīng)液的pH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲 醇，恒溫反應(yīng)1 2小時(shí)；d.制備懸濁液將反應(yīng)液降溫至0°C，加入反應(yīng)液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續(xù) 攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.制備微囊靜止后待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽干，即得微囊；f.制備制劑將所得微囊通過干法或濕法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑及潤 滑劑等藥用輔料混合均勻制成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述固體制劑的制備方法，其特征在于 所述步驟a中攪拌熔融并保溫的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟c中反應(yīng)液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恒溫反應(yīng)1. 5小時(shí)； 所述步驟d中戊二醛用量為反應(yīng)液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調(diào)pH值為3. 0。
全文摘要
一種非布索坦或其可藥用鹽固體制劑及其制備方法，它包括非布索坦或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊中伊伐布雷定或其可藥用鹽與載體材料的重量比為7～13∶1，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉硅膠制成的組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉硅膠的重量比為1.5～4.5∶1∶1。本發(fā)明通過選擇黃原膠、絲素蛋白、微粉硅膠的優(yōu)化比例、熔融溫度、保溫措施以及各種因素對(duì)制劑的影響，確定了優(yōu)化的制備條件，包封率可達(dá)95％以上；它還避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，避免了藥物突釋，減少了不良反應(yīng)，提高了患者的順應(yīng)性，從而避免了肝功能異常、呼吸道感染、腹瀉、頭痛、關(guān)節(jié)相關(guān)征和癥狀及肌骨骼/結(jié)締組織癥狀等不良反應(yīng)的發(fā)生。
文檔編號(hào)A61K31/426GK101940562SQ201010261489
公開日2011年1月12日 申請(qǐng)日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月25日
發(fā)明者周杰, 梁建軍, 齊新英 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司